引用本文： 郭少峰, 王小明, 趙金華, 顏浩, 吳雪梅, 文利君, 代武裝, 黃媛. 雌激素受體和孕激素受體表達與乳腺癌臨床病理相關性分析. 華西醫學, 2014, 29(1): 47-50. doi: 10.7507/1002-0179.20140013 復制
乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，目前我國女性乳腺癌的發病率逐漸增加，且呈年輕化趨勢。每年因乳腺癌死亡的婦女約1.3萬人，乳腺癌已躍居我國女性惡性腫瘤發病首位[1]。乳腺癌是激素依賴型腫瘤，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達情況是指導乳腺癌內分泌治療的主要因素，也是判斷乳腺癌預后的指標之一。本研究通過收集我院2011年9月－2012年9月105例乳腺癌患者，分析ER、PR表達與乳腺癌臨床病理因素之間的關系，探究其在乳腺癌發生、發展及預后中的意義。
1 資料與方法
1.1 一般資料
乳腺癌患者105例，均為女性，年齡30～71歲，平均51.6歲。所有患者術前均未進行放射、化學及內分泌治療。所有患者均經病理學檢查確診。
1.2 ER、PR表達檢測
試劑為購自福州邁新公司的即用型ER、PR、表皮生長因子受體2（C-erbB-2）單克隆抗體，采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法，3，3-二氨基聯苯胺顯色檢測。ER陽性結果判定參照半定量積分法：① 陽性細胞率：無細胞顯色或顯色細胞百分比＜5%為0分，5%～25%的細胞顯色為1分，25%～50%的細胞顯色為2分，≥50%的細胞顯色為3分。② 染色情況：顯色不清為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，深褐色為3分。綜合評分0～1分為陰性（－），2～3分為弱陽性（+），4～5分為中度陽性（++）， ＞5分為強陽性（+++）。PR陽性結果判定標準為腫瘤細胞核內均勻棕黃色顆粒，陽性細胞百分比≥5%。
C-erbB-2陽性判定根據腫瘤細胞膜著色強度和比例來確定，腫瘤細胞無著色為0分；任何比例的腫瘤細胞顯示弱的不完整的細胞膜著色或＜10%的腫瘤細胞顯示弱的完整的細胞膜著色為1分；≥10%的腫瘤細胞顯示弱的或中度完整細胞膜著色，或＜30%的腫瘤細胞顯示一致的強的完整的細胞膜著色為2分；≥30%的腫瘤細胞顯示一致的、強的完整的細胞膜著色為3分[2]。本研究中采用≥2分為陽性。
1.3 分析指標
包括年齡、月經初潮年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤病理類型、臨床分期、組織學分級及癌旁乳腺組織的病理改變[導管上皮非典型增生（ADH）、導管上皮普通型增生（UDH）、無ADH、UDH]。癌旁組織取自距腫瘤邊緣2 cm處乳腺組織。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，兩組屬性的關聯性分析采用列聯表的獨立性χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 ER、PR、C-erbB-2在乳腺癌中的陽性表達率及其相互關系
105例患者中ER、PR、C-erbB-2陽性表達率分別為58.1%（61/105）、49.5%（52/105）、59.0%（62/105）。ER與PR陽性表達率呈正相關（χ2=5.247，P=0.022），見表 1。ER與PR陽性表達一致率為60.1%（64/105），不一致率為39.9%（41/105），C-erbB-2與ER、PR陽性表達一致率呈負相關（χ2=5.630，P=0.018）。見表 2。
表1
ER、PR表達之間的關系[n=105，例（%）]
表2
ER、PR表達一致率與C-erbB-2之間的關系[例（%）]
2.2 ER、PR、C-erbB-2表達與乳腺癌各臨床病理指標之間的關系
ER總陽性表達率與患者年齡、腫瘤部位及大小、月經初潮年齡、病理學類型、臨床分期無相關性（P＞0.05），與組織學分級、淋巴結轉移有相關性（P＜0.05）。ER不同強度陽性表達、PR陽性表達與各臨床病理因素比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。C-erbB-2陽性表達與淋巴結轉移呈正相關（P＜0.05）。見表 3。
表3
ER表達與臨床病理各因素之間的關系比較
3 討論
ER、PR是存在于正常乳腺上皮細胞的性激素受體。ER是核受體蛋白超家族中的重要成員，屬于配體激活的轉錄因子，其最重要的作用是調節癌變基因與腫瘤抑制基因的表達，從而誘導或抑制腫瘤的發生。ER基因突變也可能導致乳腺癌，這可能與突變后ER對雌激素的敏感性大大增強，從而導致細胞增殖，誘發乳腺癌有關。PR與ER核受體一樣，可以配體或非配體方式通過與共活化分子和共抑制分子相互作用增強或抑制其轉錄活性，促進或抑制靶向基因轉錄，最終誘導或抑制癌的發生。當乳腺組織細胞發生癌變時，ER、PR可能丟失也可能保留，性激素受體保留者其腫瘤細胞的生長與增殖仍受內分泌調控，為激素依賴型乳腺癌；若ER、PR丟失，腫瘤生長增殖不受內分泌調控，其內分泌治療的有效率也不足10%[3]。乳腺癌患者中約有2/3可表達ER基因，ER陽性乳腺癌患者內分泌治療有效率為50%～60%，而ER、PR均陽性者的乳腺癌內分泌治療有效率為70%～80%[3]。已有研究結果提示浸潤性乳腺癌階段PR的陽性率約在50%～70%[4]，基本上與ER接近，PR的表達被認為是一個完整的ER信號傳導通路的標志。本研究中，ER、PR陽性表達率分別為58.1%、49.5%，二者表達率比較接近，統計結果顯示ER表達與PR表達呈正相關，這可能說明ER、PR的表達具有協同性特點，而不是獨立的乳腺癌療效和預后因素。但是也有觀點認為PR狀態是獨立于ER狀態的預測指標[5]，特別是對于絕經前的乳腺癌患者[6]。
有學者認為激素受體的表達情況決定了患者對內分泌治療的反應性，是治療方案選擇的一個決定因素[7]。但也有研究報道，ER表達陽性的乳腺癌中，仍有40%的患者對內分泌治療無效[8]。多數學者認為這與腫瘤基因關系密切，C-erbB-2是一種原癌基因，正常情況下處于非激活狀態，參與細胞生長、分化的調節，當因某些體內外因素被激活后，具有腫瘤轉化活性，產物過度表達，可增強細胞的運動能力，從而促進腫瘤侵襲和轉移，常提示腫瘤惡性度高，預后差[9]。本研究C-erbB-2與ER、PR表達一致率有相關性，且呈負相關，與Stead等[10]和Ariga等[11]研究結果一致。這可能與C-erbB-2的過表達關閉了激素調控系統有關，使癌變細胞內癌基因數量、性質發生改變，導致ER、PR結構功能出現某些缺陷，抑制了乳腺癌依賴激素生長的特征，顯示出癌細胞的分化降低和停滯，此類乳腺癌不能對內分泌治療產生反應。本研究中C-erbB-2陽性表達與淋巴結轉移呈正相關，與有關研究結果一致，提示C-erbB-2不僅可作為靶向治療的靶點，還與預后關系密切，可作為預后判斷的指標之一[12]。
本研究結果顯示，ER表達與患者年齡、月經初潮年齡、腫瘤部位、大小、病理學類型、臨床分期等無關，與淋巴結轉移及組織學分級有關。國內文獻關于此類的報道不盡相同，郭麗英等[13]研究中ER表達與組織學分級、腋窩淋巴結轉移差異有統計學意義，與本文研究結果一致。乳腺癌組織學分級代表其分化程度，組織學分化差其惡性程度高，淋巴結轉移與預后有關，由此說明乳腺癌雌激素表達與乳腺癌臨床預后有一定關系。但也有研究則認為ER表達在淋巴結轉移方面差異無統計學意義[14, 15]。究其原因可能與各項研究納入標準不一致如ER陽性的判讀標準等因素有關。本研究同時檢測ER不同陽性強度與各臨床因素關系，結果差異無統計學意義，可能與樣本例數較少有一定關系，需大宗病例進一步討論。癌旁組織在各項激素表達比較中差異均無統計學意義，但癌旁組織病理學形態表現為ADH、UDH者共占62.9%，表明乳腺癌患者不但腫瘤區發生克隆性增生，其變化也會累及腫瘤旁區域乳腺上皮細胞發生增生或不典型增生，闞秀等[16]研究中癌旁ADH檢出率達65.1%，認為ADH與癌的發生具有密切關系。同時有文獻報道抗雌激素治療可降低ADH的程度，這種治療策略可能會顯著降低高危女性發生浸潤性乳腺癌的風險[17]，也說明癌旁組織病理學改變與患者體內雌激素質和量的改變有關，在乳腺癌發生發展中具有一定的意義，關于其在乳腺癌診斷和治療中的應用有待進一步的研究證實。
總之，性激素在乳腺癌的發生發展中起著重要作用，聯合檢測ER、PR對乳腺癌內分泌治療及療效預后評估更有意義。
乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，目前我國女性乳腺癌的發病率逐漸增加，且呈年輕化趨勢。每年因乳腺癌死亡的婦女約1.3萬人，乳腺癌已躍居我國女性惡性腫瘤發病首位[1]。乳腺癌是激素依賴型腫瘤，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達情況是指導乳腺癌內分泌治療的主要因素，也是判斷乳腺癌預后的指標之一。本研究通過收集我院2011年9月－2012年9月105例乳腺癌患者，分析ER、PR表達與乳腺癌臨床病理因素之間的關系，探究其在乳腺癌發生、發展及預后中的意義。
1 資料與方法
1.1 一般資料
乳腺癌患者105例，均為女性，年齡30～71歲，平均51.6歲。所有患者術前均未進行放射、化學及內分泌治療。所有患者均經病理學檢查確診。
1.2 ER、PR表達檢測
試劑為購自福州邁新公司的即用型ER、PR、表皮生長因子受體2（C-erbB-2）單克隆抗體，采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法，3，3-二氨基聯苯胺顯色檢測。ER陽性結果判定參照半定量積分法：① 陽性細胞率：無細胞顯色或顯色細胞百分比＜5%為0分，5%～25%的細胞顯色為1分，25%～50%的細胞顯色為2分，≥50%的細胞顯色為3分。② 染色情況：顯色不清為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，深褐色為3分。綜合評分0～1分為陰性（－），2～3分為弱陽性（+），4～5分為中度陽性（++）， ＞5分為強陽性（+++）。PR陽性結果判定標準為腫瘤細胞核內均勻棕黃色顆粒，陽性細胞百分比≥5%。
C-erbB-2陽性判定根據腫瘤細胞膜著色強度和比例來確定，腫瘤細胞無著色為0分；任何比例的腫瘤細胞顯示弱的不完整的細胞膜著色或＜10%的腫瘤細胞顯示弱的完整的細胞膜著色為1分；≥10%的腫瘤細胞顯示弱的或中度完整細胞膜著色，或＜30%的腫瘤細胞顯示一致的強的完整的細胞膜著色為2分；≥30%的腫瘤細胞顯示一致的、強的完整的細胞膜著色為3分[2]。本研究中采用≥2分為陽性。
1.3 分析指標
包括年齡、月經初潮年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤病理類型、臨床分期、組織學分級及癌旁乳腺組織的病理改變[導管上皮非典型增生（ADH）、導管上皮普通型增生（UDH）、無ADH、UDH]。癌旁組織取自距腫瘤邊緣2 cm處乳腺組織。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，兩組屬性的關聯性分析采用列聯表的獨立性χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 ER、PR、C-erbB-2在乳腺癌中的陽性表達率及其相互關系
105例患者中ER、PR、C-erbB-2陽性表達率分別為58.1%（61/105）、49.5%（52/105）、59.0%（62/105）。ER與PR陽性表達率呈正相關（χ2=5.247，P=0.022），見表 1。ER與PR陽性表達一致率為60.1%（64/105），不一致率為39.9%（41/105），C-erbB-2與ER、PR陽性表達一致率呈負相關（χ2=5.630，P=0.018）。見表 2。
表1
ER、PR表達之間的關系[n=105，例（%）]
表2
ER、PR表達一致率與C-erbB-2之間的關系[例（%）]
2.2 ER、PR、C-erbB-2表達與乳腺癌各臨床病理指標之間的關系
ER總陽性表達率與患者年齡、腫瘤部位及大小、月經初潮年齡、病理學類型、臨床分期無相關性（P＞0.05），與組織學分級、淋巴結轉移有相關性（P＜0.05）。ER不同強度陽性表達、PR陽性表達與各臨床病理因素比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。C-erbB-2陽性表達與淋巴結轉移呈正相關（P＜0.05）。見表 3。
表3
ER表達與臨床病理各因素之間的關系比較
3 討論
ER、PR是存在于正常乳腺上皮細胞的性激素受體。ER是核受體蛋白超家族中的重要成員，屬于配體激活的轉錄因子，其最重要的作用是調節癌變基因與腫瘤抑制基因的表達，從而誘導或抑制腫瘤的發生。ER基因突變也可能導致乳腺癌，這可能與突變后ER對雌激素的敏感性大大增強，從而導致細胞增殖，誘發乳腺癌有關。PR與ER核受體一樣，可以配體或非配體方式通過與共活化分子和共抑制分子相互作用增強或抑制其轉錄活性，促進或抑制靶向基因轉錄，最終誘導或抑制癌的發生。當乳腺組織細胞發生癌變時，ER、PR可能丟失也可能保留，性激素受體保留者其腫瘤細胞的生長與增殖仍受內分泌調控，為激素依賴型乳腺癌；若ER、PR丟失，腫瘤生長增殖不受內分泌調控，其內分泌治療的有效率也不足10%[3]。乳腺癌患者中約有2/3可表達ER基因，ER陽性乳腺癌患者內分泌治療有效率為50%～60%，而ER、PR均陽性者的乳腺癌內分泌治療有效率為70%～80%[3]。已有研究結果提示浸潤性乳腺癌階段PR的陽性率約在50%～70%[4]，基本上與ER接近，PR的表達被認為是一個完整的ER信號傳導通路的標志。本研究中，ER、PR陽性表達率分別為58.1%、49.5%，二者表達率比較接近，統計結果顯示ER表達與PR表達呈正相關，這可能說明ER、PR的表達具有協同性特點，而不是獨立的乳腺癌療效和預后因素。但是也有觀點認為PR狀態是獨立于ER狀態的預測指標[5]，特別是對于絕經前的乳腺癌患者[6]。
有學者認為激素受體的表達情況決定了患者對內分泌治療的反應性，是治療方案選擇的一個決定因素[7]。但也有研究報道，ER表達陽性的乳腺癌中，仍有40%的患者對內分泌治療無效[8]。多數學者認為這與腫瘤基因關系密切，C-erbB-2是一種原癌基因，正常情況下處于非激活狀態，參與細胞生長、分化的調節，當因某些體內外因素被激活后，具有腫瘤轉化活性，產物過度表達，可增強細胞的運動能力，從而促進腫瘤侵襲和轉移，常提示腫瘤惡性度高，預后差[9]。本研究C-erbB-2與ER、PR表達一致率有相關性，且呈負相關，與Stead等[10]和Ariga等[11]研究結果一致。這可能與C-erbB-2的過表達關閉了激素調控系統有關，使癌變細胞內癌基因數量、性質發生改變，導致ER、PR結構功能出現某些缺陷，抑制了乳腺癌依賴激素生長的特征，顯示出癌細胞的分化降低和停滯，此類乳腺癌不能對內分泌治療產生反應。本研究中C-erbB-2陽性表達與淋巴結轉移呈正相關，與有關研究結果一致，提示C-erbB-2不僅可作為靶向治療的靶點，還與預后關系密切，可作為預后判斷的指標之一[12]。
本研究結果顯示，ER表達與患者年齡、月經初潮年齡、腫瘤部位、大小、病理學類型、臨床分期等無關，與淋巴結轉移及組織學分級有關。國內文獻關于此類的報道不盡相同，郭麗英等[13]研究中ER表達與組織學分級、腋窩淋巴結轉移差異有統計學意義，與本文研究結果一致。乳腺癌組織學分級代表其分化程度，組織學分化差其惡性程度高，淋巴結轉移與預后有關，由此說明乳腺癌雌激素表達與乳腺癌臨床預后有一定關系。但也有研究則認為ER表達在淋巴結轉移方面差異無統計學意義[14, 15]。究其原因可能與各項研究納入標準不一致如ER陽性的判讀標準等因素有關。本研究同時檢測ER不同陽性強度與各臨床因素關系，結果差異無統計學意義，可能與樣本例數較少有一定關系，需大宗病例進一步討論。癌旁組織在各項激素表達比較中差異均無統計學意義，但癌旁組織病理學形態表現為ADH、UDH者共占62.9%，表明乳腺癌患者不但腫瘤區發生克隆性增生，其變化也會累及腫瘤旁區域乳腺上皮細胞發生增生或不典型增生，闞秀等[16]研究中癌旁ADH檢出率達65.1%，認為ADH與癌的發生具有密切關系。同時有文獻報道抗雌激素治療可降低ADH的程度，這種治療策略可能會顯著降低高危女性發生浸潤性乳腺癌的風險[17]，也說明癌旁組織病理學改變與患者體內雌激素質和量的改變有關，在乳腺癌發生發展中具有一定的意義，關于其在乳腺癌診斷和治療中的應用有待進一步的研究證實。
總之，性激素在乳腺癌的發生發展中起著重要作用，聯合檢測ER、PR對乳腺癌內分泌治療及療效預后評估更有意義。
