引用本文： 倪劍, 吳瑕, 潘明志, 黃蕤, 唐恭順. 診斷分化型甲狀腺癌復發和轉移的方法學比較. 華西醫學, 2014, 29(1): 34-38. doi: 10.7507/1002-0179.20140010 復制
分化型甲狀腺癌（DTC）占惡性腫瘤的1%～2%[1]。治療DTC的標準方法為甲狀腺全切術后用碘131（131I）去除殘留甲狀腺組織，然后用甲狀腺激素抑制治療。DTC患者需終身隨訪，隨訪的最簡便方法是測定血清甲狀腺球蛋白（Tg）。10%～25%的DTC患者血清中含有甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），使免疫分析法（IMA）的血清Tg測定值（TgIMA）假陰性[2]。診斷劑量的全身131I顯像（D-WBS）是隨訪DTC復發、轉移的常規手段，尤其在Tg陰性、TgAb陽性時；但D-WBS可假陰性[3-5]。本研究回顧性分析了甲狀腺全切術、131I去除治療后6個月或以上的DTC患者促甲狀腺素（TSH）刺激狀態下（T4-off）血清TgIMA、D-WBS、頸部超聲、TgIMA結合D-WBS平行實驗在評價DTC轉移、復發中的價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續收集2011年5月－6月四川大學華西醫院核醫學科的住院隨訪DTC患者。納入標準為甲狀腺全切術后，病理診斷為DTC，131I去除治療后6個月或以上。評估方法包括TgIMA、放射免疫法（RIA）血清Tg（TgRIA）、頸部超聲，部分患者接受了D-WBS。50例患者中28例無轉移無殘留；3例甲狀腺殘留；另19例中8例涉及頸淋巴結轉移、甲狀腺癌復發，10例涉及肺、骨轉移，1例為鼻咽部轉移。50例患者131I治療1次者29例，2次者11例，3～7次者10例。手術1次者46例，2次者3例，3次者1例。行甲狀腺全切術5例，甲狀腺全切加中央區淋巴結清掃術36例，再加頸淋巴結清掃術者9例。病程為術后6個月～8年不等。
1.2 方法
采集DTC住院患者空腹血2管，1管送臨床檢驗中心測定TgIMA、TgAb、TSH，另1管收集血清，-70℃凍存。未發現脂血、溶血標本。
連續收集標本數量達到預期的50份以上時，室溫解凍血清，由熟練技師手工操作測定TgRIA，雙管法取平均值。RIA法Tg試劑盒由我國BJBF生物試劑所提供，采用競爭分析原理。廠家提供的分析靈敏度是3.23 μg/L，正常人參考值下限是10 μg/L。
TgIMA采用瑞士羅氏公司（Roche）的Roche Modular E170全自動分析系統，分析原理是三明治夾心法。其分析靈敏度為0.1 μg/L，功能靈敏度＜1 μg/L。當Tg濃度為3.38、27.90、84.60 μg/L時，批內變異分別是3.8%、1.1%、0.6%。當Tg濃度為3.42、28.20、82.80 μg/L時，批間變異分別是3.6%、2.2%、2.2%。
血清TgAb測定采用Roche Modular E170全自動分析系統，非競爭法分析原理，其分析靈敏度為＜10×103 U/L，正常人參考值范圍是10×103～115×103 U/L。當TgAb濃度為5.44×103、8.28×103、17.30×103、183.00×103 U/L時，批間變異分別是8.7%、7.2%、5.9%、6.3%。當TgAb濃度為62.80×103、115.00×103、290.00×103、2 894.00×103 U/L時，批間變異分別是4.9%、5.1%、4.6%、5.6%。
D-WBS：停服甲狀腺激素3周、禁碘3周；口服131I 185 MBq，48 h后選用高能準直器行前、后位全身平面掃描。必要時加做單光子計算機斷層/計算機斷層融合顯像（SPECT/CT）。SPECT/CT由荷蘭Philips公司生產。
超聲結果收集：從臨床醫師角度閱讀超聲報告，記錄報告中描述的各種超聲征象、超聲診斷結論（良、惡性淋巴結，或不確定）。
1.3 臨床診斷標準
甲狀腺組織殘留：DTC甲狀腺全切術后131I清除殘余甲狀腺組織后可能清除不徹底，同時滿足以下2項條件可確定診斷。① D-WBS顯示甲狀腺床區攝131I組織（必要時部分患者行SPECT/CT融合斷層）；② TgIMA陰性（＜2 μg/L）或邊緣陽性（2～10 μg/L）。DTC復發診斷標準：① D-WBS、頸部超聲、SPECT/CT 融合斷層顯示甲狀腺床攝131I組織；② TgIMA陽性（＞2 μg/L）。
DTC頸部淋巴結轉移診斷標準：① D-WBS、SPECT/CT融合斷層頸部淋巴結顯影；② TgIMA陽性（＞10 μg/L）；③ TgIMA邊緣陽性（2～10 μg/L）；④ 超聲診斷為：可見頸部淋巴結，性質不確定；⑤ 超聲明確診斷為淋巴結轉移（淋巴結融合）。滿足① 、⑤ 中一條，同時滿足② 、④ 診斷為淋巴結轉移。滿足③ 、④ 定為可疑轉移。本組患者無1例行氟[18F]脫氧葡萄糖/正電子發射計算機斷層攝影（18F-FDG PETCT）。
DTC肺轉移診斷標準：① TgIMA陽性（＞10 μg/L）；② D-WBS顯示肺攝取；③ 胸部CT顯示肺野多發結節，結節直徑＞5 mm。符合條件① 、② 或① 、③ 確定診斷。
DTC骨轉移診斷標準：D-WBS發現骨轉移。單個病灶需要SPECT/CT融合斷層。
1.4 統計學方法
依據以上DTC復發、轉移臨床診斷標準作金標準，① 判斷各種診斷方法的真陽性、假陽性、真陰性、假陰性。② 繪制受試者工作特征（ROC）曲線決定TgRIA、TgIMA的臨界值。③ 繪制四格表分別研究TgIMA、TgRIA、D-WBS、頸部超聲、TgIMA與D-WBS平行實驗的診斷效能，比較方法間的診斷效能。④ 繪制四格表計算各種超聲征象預測惡性淋巴結的相對危險度（RR）、歸因危險度（AR）、為避免1例不良事件發生需要治療的患者例數（NNT）。
用Excel軟件繪制圖表，用四格表資料計算診斷效能、手工計算RR。
2 結果
2.1 TgRIA診斷DTC頸部淋巴結轉移、復發的效能
繪制ROC曲線決定TgRIA的臨界值為13 μg/L （圖 1），TgRIA＞13 μg/L為陽性，反之陰性。50例DTC患者TgRIA假陰性12例，假陽性12例，真陰性15例，真陽性11例。診斷靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測分別是47.8%、55.6%、52.0%、47.8%、55.6%。
圖1
TgRIA的ROC曲線 圖中橫坐標對應的TgRIA截斷值分別是18、15、14、13、12、10、7、5、3 μg/L，選擇第4點TgRIA 13 μg/L作為陽性截斷值能兼顧診斷靈敏度和特異度
2.2 TgIMA的診斷效能
繪制ROC曲線決定TgIMA的臨界值為2 μg/L （圖 2），TgIMA＞2 μg/L為陽性，反之陰性。以TgIMA 2 μg/L作為臨界值，臨床診斷標準為金標準判斷50例DTC患者TgIMA的診斷效能，真陽性19例、真陰性26例，假陽性1例，假陰性4例。診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是82.6%、96.3%、90.0%、95.0%、86.7%。
圖2
TgIMA ROC曲線 圖中橫坐標對應的TgIMA截斷值分別是10、5、2、1、0.5、0.1 g/L，選擇第3點TgIMA 2 g/L作為陽性截斷值能兼顧診斷靈敏度和特異度
2.3 D-WBS的診斷效能
50例DTC隨訪患者中只有35例做了D-WBS；其余患者因血TgIMA＞10 μg/L不必做D-WBS，采用盲法治療。以臨床診斷標準為金標準判斷35例DTC隨訪患者D-WBS的診斷效能，真陽性5例、真陰性27例，假陽性0例，假陰性3例。診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是62.5%、100.0%、91.4%、100.0%、90.0%。
2.4 TgIMA與D-WBS平行實驗的診斷效能
按照美國甲狀腺協會2009年指南，Tg＞10 μg/L 者或D-WBS陽性是131I治療的指征，因此兩種診斷方法適合平行實驗判斷有無腫瘤轉移、復發，并研究平行實驗的診斷效能。以TgIMA＞2 μg/L、D-WBS可見頸部攝取131I組織之一判斷為平行實驗陽性，以上述DTC轉移、復發標準為金標準，TgIMA與D-WBS平行實驗診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是100.0%、92.9%、96.0%、91.7%、100.0%。以上方法的診斷效能見表 1。
表1
各種方法評價DTC復發、轉移的診斷效能（%）
2.5 頸部超聲的診斷效能
50例DTC隨訪患者中，35例明確給出了診斷意見，包括未見頸部淋巴結、良性淋巴結、惡性淋巴結3類。以上述DTC轉移、復發診斷標準為金標準，假陰性5例，假陽性0例，真陰性27例，真陽性3例。其靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是37.5%、100.0%、85.7%、100.0%、84.4%。
2.6 超聲征象DTC復發、轉移的危險度
15例超聲的診斷報告詳細描述了頸部淋巴結形態學征象、血流，但診斷意見中沒有明確判斷出良、惡性，本研究中我們將其定義為可疑。15例超聲可疑者中，臨床最終診斷6例有頸部淋巴結轉移，包括5例單純頸部淋巴結轉移，1例頸部淋巴結轉移合并肺轉移1例；9例無頸部淋巴結轉移，包括淋巴結反應性增生6例，單純肺轉移1例，單純骨轉移1例，肺及骨轉移1例。采用病因學研究方法計算頸部淋巴結強回聲或點狀鈣化發生轉移的RR值達到3.25，其他征象都在1左右。見表 2。
表2
惡性頸淋巴結超聲征象因果關系研究表
3 討論
3.1 TgIMA與TgRIA
DTC隨訪的最簡便方法是測定TSH抑制狀態下（T4-on）血清Tg，如果Tg（T4-on）不高則需要測定TSH刺激狀態下（T4-off）Tg[6, 7]。目前大多數醫院使用IMA法測定Tg。TgAb可使TgIMA假陰性，但對TgRIA的干擾較小，因此一些機構嘗試恢復TgRIA。本研究采用ROC曲線判斷DTC患者TgIMA法截斷值，以Tg＞2 μg/L為陽性判斷標準診斷準確性最佳，可達90%。但50例DTC患者中仍然有4例假陰性，陰性預測值為86.7%，因此不能只靠TgIMA隨訪DTC患者復發與轉移。文獻報道Tg （T4-on）診斷DTC肺轉移、骨轉移的靈敏度達到86%～100%，但診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度＜62%；Tg陰性，TgAb持續升高者考慮復發[8]。本研究未探索頸部淋巴結轉移與肺轉移患者TgIMA診斷效能的不同。
de Meer等[9]研究了112例高危DTC患者131I去除治療后6～12個月隨訪資料，Tg測不出的陰性預測值為100%。本研究的陰性預測值（86.7%）低于de Meer等[9]的研究，這是由于本研究的Tg截斷值為2 μg/L，de Meer等[9]選擇的是Tg測不出。我們使用的Tg試劑盒分析靈敏度為0.1 μg/L，Tg在0.1～2.0 μg/L之間為可疑轉移或復發、需要隨訪的患者。另外，我們認為TgIMA的陰性預測值達到100%很難，因為TgAb干擾部分DTC患者的Tg值。
對于TgIMA陰性的DTC患者，部分學者建議測定TgRIA[2]。TgRIA不易受內源性TgAb干擾。TgIMA、TgRIA平行實驗可以減少DTC復發、轉移的漏診。本研究TgRIA試劑盒的分析靈敏度很差，血清的TgRIA測定值多出現在第一個標準品（10 μg/L）附近；因此未計算二者的平行實驗診斷效能。
對于TgIMA陰性的DTC患者，也可用術后、131I去除前TgIMA（T4-on）作為基礎值繪制TgIMA（T4-on）變化趨勢圖[10]。本研究未涉及這一領域。
3.2 D-WBS的價值
當Tg（T4-off）陰性，尤其TgAb陽性時，D-WBS是隨訪DTC復發、轉移的必要手段。常規進行D-WBS的問題是131I可能引起擊暈效應，降低131I的療效。因此目前主張盲法治療TgIMA增高者，只有TgIMA陰性者才采用D-WBS。本研究D-WBS診斷靈敏度不如TgIMA，但特異度更高。平行實驗將二者結合起來，準確性達到96%，這與臨床醫師的一般經驗吻合，說明我們過去應用的標準很準確。
文獻報道D-WBS診斷DTC復發與轉移準確性并不好。Taylor等[11]研究DTC隨訪患者153例，D-WBS陽性及模糊陽性36例，32例行131I治療，治療劑量的131I全身顯像（T-WBS）陽性只有9例（真陽性）。Kü?ük等[12]研究了14例DTC隨訪患者，其TgAb強陽性（＞40×103 U/L）、Tg陰性（＜1.6 μg/L），D-WBS靈敏度為55.6%，與本研究的62.5%接近。Middendorp等[13]隨訪了17例DTC復發患者，最終12例患者（73個病灶）診斷為復發或轉移，D-WBS只發現了2例（26個病灶），而18F-FDG PETCT發現了12例（70個病灶）。因此當D-WBS陰性、TgAb陽性、Tg陰性時18F-FDG PETCT是較好的診斷方法。
Geerlings等[14]認為131I SPECT比D-WBS效果好。他們隨訪了87例DTC患者，D-WBS只有9例陽性；而SPECT斷層則發現了31例陽性，這31例中24例Tg水平都高，符合治療標準。SPECT/CT斷層融合顯像耗時，并未成為多數醫院的常規方法。
D-WBS診斷DTC肺轉移靈敏，其靈敏度達31/32，但Tg靈敏度只有20/32、CT為2/3；D-WBS明顯優于其他方法[12]。
3.3 頸部超聲的價值
頸部超聲無創、簡便，是評價DTC復發、轉移的常規手段。頸部B型超聲提供淋巴結位置（中央區、頸側區）、數量（單發、多發）、形態（縱橫比、淋巴門脂肪丟失）、大小、邊界、回聲強度（含有無鈣化）等形態學、聲學信息。多普勒超聲增加淋巴結血流信息。單一超聲征象不是惡性淋巴結的特異征象，超聲科醫師通常組合若干單一惡性征象后綜合判斷良惡性。作為內分泌外科、核醫學醫師希望知道什么超聲征象DTC頸部淋巴結轉移可能性大。過去研究術前甲狀腺結節聲像特點鑒別結節良惡性的文獻很多，但鑒別DTC術后頸部淋巴結聲像特點的文獻很少[15]。
我院頸部淋巴結超聲報告結論習慣為：① 未發現長大淋巴結；② 報告描述了頸部淋巴結，并有至少一種惡性征象，但報告結論為“異常”淋巴結，不做良惡性判斷；③ 多個腫大淋巴結融合，結論明確為轉移淋巴結。從診斷學研究的角度出發分別屬于超聲診斷，① 為陰性，② 為可疑惡性，③ 為惡性。因此只有報告① 和③ 可以納入診斷學研究計算靈敏度、特異度、準確性。本研究50例DTC患者只有3例明確診斷為惡性，超聲診斷都為真陽性。我們認為此標準比較嚴格，因此陽性預測值高（100%）。
采用病因學研究設計，四格表計算RR值，點狀強回聲的RR值為3.25，可傾向于惡性淋巴結。其他征象的RR值在1左右，不能鑒別良惡性。由于我們只研究了15例DTC患者的頸部淋巴結超聲征象，有必要擴大樣本量進一步研究。淋巴結長大（＞7.5 mm）、邊界不清、圓形（長徑/短徑＜1.5）、淋巴結門脂肪丟失，沙粒樣鈣化、強回聲（高于淋巴結周圍肌肉）、血流峰值＞12 cm/s等單個征象的惡性預測性差，但征象的組合可以提示惡性。
由于目前的B型超聲以及多普勒超聲鑒別術前甲狀腺良惡性結節、DTC術后及131I去除術后頸部淋巴結轉移準確性不夠，最近發展的彈性超聲、電阻抗掃描鑒別良、惡性病變明顯優于B型超聲及多普勒超聲。
總之，本研究認為TgIMA（T4-off）評價DTC復發、轉移的準確性最高，但仍有假陰性。臨床常規的評價方法是TgIMA結合D-WBS平行試驗，準確性達到96%。很大比例患者（15/50）頸部超聲不能判斷良惡性。單個超聲征象中，細小鈣化或點狀強回聲預測頸部淋巴結轉移很好，其RR值達3.25。
分化型甲狀腺癌（DTC）占惡性腫瘤的1%～2%[1]。治療DTC的標準方法為甲狀腺全切術后用碘131（131I）去除殘留甲狀腺組織，然后用甲狀腺激素抑制治療。DTC患者需終身隨訪，隨訪的最簡便方法是測定血清甲狀腺球蛋白（Tg）。10%～25%的DTC患者血清中含有甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），使免疫分析法（IMA）的血清Tg測定值（TgIMA）假陰性[2]。診斷劑量的全身131I顯像（D-WBS）是隨訪DTC復發、轉移的常規手段，尤其在Tg陰性、TgAb陽性時；但D-WBS可假陰性[3-5]。本研究回顧性分析了甲狀腺全切術、131I去除治療后6個月或以上的DTC患者促甲狀腺素（TSH）刺激狀態下（T4-off）血清TgIMA、D-WBS、頸部超聲、TgIMA結合D-WBS平行實驗在評價DTC轉移、復發中的價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續收集2011年5月－6月四川大學華西醫院核醫學科的住院隨訪DTC患者。納入標準為甲狀腺全切術后，病理診斷為DTC，131I去除治療后6個月或以上。評估方法包括TgIMA、放射免疫法（RIA）血清Tg（TgRIA）、頸部超聲，部分患者接受了D-WBS。50例患者中28例無轉移無殘留；3例甲狀腺殘留；另19例中8例涉及頸淋巴結轉移、甲狀腺癌復發，10例涉及肺、骨轉移，1例為鼻咽部轉移。50例患者131I治療1次者29例，2次者11例，3～7次者10例。手術1次者46例，2次者3例，3次者1例。行甲狀腺全切術5例，甲狀腺全切加中央區淋巴結清掃術36例，再加頸淋巴結清掃術者9例。病程為術后6個月～8年不等。
1.2 方法
采集DTC住院患者空腹血2管，1管送臨床檢驗中心測定TgIMA、TgAb、TSH，另1管收集血清，-70℃凍存。未發現脂血、溶血標本。
連續收集標本數量達到預期的50份以上時，室溫解凍血清，由熟練技師手工操作測定TgRIA，雙管法取平均值。RIA法Tg試劑盒由我國BJBF生物試劑所提供，采用競爭分析原理。廠家提供的分析靈敏度是3.23 μg/L，正常人參考值下限是10 μg/L。
TgIMA采用瑞士羅氏公司（Roche）的Roche Modular E170全自動分析系統，分析原理是三明治夾心法。其分析靈敏度為0.1 μg/L，功能靈敏度＜1 μg/L。當Tg濃度為3.38、27.90、84.60 μg/L時，批內變異分別是3.8%、1.1%、0.6%。當Tg濃度為3.42、28.20、82.80 μg/L時，批間變異分別是3.6%、2.2%、2.2%。
血清TgAb測定采用Roche Modular E170全自動分析系統，非競爭法分析原理，其分析靈敏度為＜10×103 U/L，正常人參考值范圍是10×103～115×103 U/L。當TgAb濃度為5.44×103、8.28×103、17.30×103、183.00×103 U/L時，批間變異分別是8.7%、7.2%、5.9%、6.3%。當TgAb濃度為62.80×103、115.00×103、290.00×103、2 894.00×103 U/L時，批間變異分別是4.9%、5.1%、4.6%、5.6%。
D-WBS：停服甲狀腺激素3周、禁碘3周；口服131I 185 MBq，48 h后選用高能準直器行前、后位全身平面掃描。必要時加做單光子計算機斷層/計算機斷層融合顯像（SPECT/CT）。SPECT/CT由荷蘭Philips公司生產。
超聲結果收集：從臨床醫師角度閱讀超聲報告，記錄報告中描述的各種超聲征象、超聲診斷結論（良、惡性淋巴結，或不確定）。
1.3 臨床診斷標準
甲狀腺組織殘留：DTC甲狀腺全切術后131I清除殘余甲狀腺組織后可能清除不徹底，同時滿足以下2項條件可確定診斷。① D-WBS顯示甲狀腺床區攝131I組織（必要時部分患者行SPECT/CT融合斷層）；② TgIMA陰性（＜2 μg/L）或邊緣陽性（2～10 μg/L）。DTC復發診斷標準：① D-WBS、頸部超聲、SPECT/CT 融合斷層顯示甲狀腺床攝131I組織；② TgIMA陽性（＞2 μg/L）。
DTC頸部淋巴結轉移診斷標準：① D-WBS、SPECT/CT融合斷層頸部淋巴結顯影；② TgIMA陽性（＞10 μg/L）；③ TgIMA邊緣陽性（2～10 μg/L）；④ 超聲診斷為：可見頸部淋巴結，性質不確定；⑤ 超聲明確診斷為淋巴結轉移（淋巴結融合）。滿足① 、⑤ 中一條，同時滿足② 、④ 診斷為淋巴結轉移。滿足③ 、④ 定為可疑轉移。本組患者無1例行氟[18F]脫氧葡萄糖/正電子發射計算機斷層攝影（18F-FDG PETCT）。
DTC肺轉移診斷標準：① TgIMA陽性（＞10 μg/L）；② D-WBS顯示肺攝取；③ 胸部CT顯示肺野多發結節，結節直徑＞5 mm。符合條件① 、② 或① 、③ 確定診斷。
DTC骨轉移診斷標準：D-WBS發現骨轉移。單個病灶需要SPECT/CT融合斷層。
1.4 統計學方法
依據以上DTC復發、轉移臨床診斷標準作金標準，① 判斷各種診斷方法的真陽性、假陽性、真陰性、假陰性。② 繪制受試者工作特征（ROC）曲線決定TgRIA、TgIMA的臨界值。③ 繪制四格表分別研究TgIMA、TgRIA、D-WBS、頸部超聲、TgIMA與D-WBS平行實驗的診斷效能，比較方法間的診斷效能。④ 繪制四格表計算各種超聲征象預測惡性淋巴結的相對危險度（RR）、歸因危險度（AR）、為避免1例不良事件發生需要治療的患者例數（NNT）。
用Excel軟件繪制圖表，用四格表資料計算診斷效能、手工計算RR。
2 結果
2.1 TgRIA診斷DTC頸部淋巴結轉移、復發的效能
繪制ROC曲線決定TgRIA的臨界值為13 μg/L （圖 1），TgRIA＞13 μg/L為陽性，反之陰性。50例DTC患者TgRIA假陰性12例，假陽性12例，真陰性15例，真陽性11例。診斷靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測分別是47.8%、55.6%、52.0%、47.8%、55.6%。
圖1
TgRIA的ROC曲線 圖中橫坐標對應的TgRIA截斷值分別是18、15、14、13、12、10、7、5、3 μg/L，選擇第4點TgRIA 13 μg/L作為陽性截斷值能兼顧診斷靈敏度和特異度
2.2 TgIMA的診斷效能
繪制ROC曲線決定TgIMA的臨界值為2 μg/L （圖 2），TgIMA＞2 μg/L為陽性，反之陰性。以TgIMA 2 μg/L作為臨界值，臨床診斷標準為金標準判斷50例DTC患者TgIMA的診斷效能，真陽性19例、真陰性26例，假陽性1例，假陰性4例。診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是82.6%、96.3%、90.0%、95.0%、86.7%。
圖2
TgIMA ROC曲線 圖中橫坐標對應的TgIMA截斷值分別是10、5、2、1、0.5、0.1 g/L，選擇第3點TgIMA 2 g/L作為陽性截斷值能兼顧診斷靈敏度和特異度
2.3 D-WBS的診斷效能
50例DTC隨訪患者中只有35例做了D-WBS；其余患者因血TgIMA＞10 μg/L不必做D-WBS，采用盲法治療。以臨床診斷標準為金標準判斷35例DTC隨訪患者D-WBS的診斷效能，真陽性5例、真陰性27例，假陽性0例，假陰性3例。診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是62.5%、100.0%、91.4%、100.0%、90.0%。
2.4 TgIMA與D-WBS平行實驗的診斷效能
按照美國甲狀腺協會2009年指南，Tg＞10 μg/L 者或D-WBS陽性是131I治療的指征，因此兩種診斷方法適合平行實驗判斷有無腫瘤轉移、復發，并研究平行實驗的診斷效能。以TgIMA＞2 μg/L、D-WBS可見頸部攝取131I組織之一判斷為平行實驗陽性，以上述DTC轉移、復發標準為金標準，TgIMA與D-WBS平行實驗診斷DTC轉移、復發的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是100.0%、92.9%、96.0%、91.7%、100.0%。以上方法的診斷效能見表 1。
表1
各種方法評價DTC復發、轉移的診斷效能（%）
2.5 頸部超聲的診斷效能
50例DTC隨訪患者中，35例明確給出了診斷意見，包括未見頸部淋巴結、良性淋巴結、惡性淋巴結3類。以上述DTC轉移、復發診斷標準為金標準，假陰性5例，假陽性0例，真陰性27例，真陽性3例。其靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別是37.5%、100.0%、85.7%、100.0%、84.4%。
2.6 超聲征象DTC復發、轉移的危險度
15例超聲的診斷報告詳細描述了頸部淋巴結形態學征象、血流，但診斷意見中沒有明確判斷出良、惡性，本研究中我們將其定義為可疑。15例超聲可疑者中，臨床最終診斷6例有頸部淋巴結轉移，包括5例單純頸部淋巴結轉移，1例頸部淋巴結轉移合并肺轉移1例；9例無頸部淋巴結轉移，包括淋巴結反應性增生6例，單純肺轉移1例，單純骨轉移1例，肺及骨轉移1例。采用病因學研究方法計算頸部淋巴結強回聲或點狀鈣化發生轉移的RR值達到3.25，其他征象都在1左右。見表 2。
表2
惡性頸淋巴結超聲征象因果關系研究表
3 討論
3.1 TgIMA與TgRIA
DTC隨訪的最簡便方法是測定TSH抑制狀態下（T4-on）血清Tg，如果Tg（T4-on）不高則需要測定TSH刺激狀態下（T4-off）Tg[6, 7]。目前大多數醫院使用IMA法測定Tg。TgAb可使TgIMA假陰性，但對TgRIA的干擾較小，因此一些機構嘗試恢復TgRIA。本研究采用ROC曲線判斷DTC患者TgIMA法截斷值，以Tg＞2 μg/L為陽性判斷標準診斷準確性最佳，可達90%。但50例DTC患者中仍然有4例假陰性，陰性預測值為86.7%，因此不能只靠TgIMA隨訪DTC患者復發與轉移。文獻報道Tg （T4-on）診斷DTC肺轉移、骨轉移的靈敏度達到86%～100%，但診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度＜62%；Tg陰性，TgAb持續升高者考慮復發[8]。本研究未探索頸部淋巴結轉移與肺轉移患者TgIMA診斷效能的不同。
de Meer等[9]研究了112例高危DTC患者131I去除治療后6～12個月隨訪資料，Tg測不出的陰性預測值為100%。本研究的陰性預測值（86.7%）低于de Meer等[9]的研究，這是由于本研究的Tg截斷值為2 μg/L，de Meer等[9]選擇的是Tg測不出。我們使用的Tg試劑盒分析靈敏度為0.1 μg/L，Tg在0.1～2.0 μg/L之間為可疑轉移或復發、需要隨訪的患者。另外，我們認為TgIMA的陰性預測值達到100%很難，因為TgAb干擾部分DTC患者的Tg值。
對于TgIMA陰性的DTC患者，部分學者建議測定TgRIA[2]。TgRIA不易受內源性TgAb干擾。TgIMA、TgRIA平行實驗可以減少DTC復發、轉移的漏診。本研究TgRIA試劑盒的分析靈敏度很差，血清的TgRIA測定值多出現在第一個標準品（10 μg/L）附近；因此未計算二者的平行實驗診斷效能。
對于TgIMA陰性的DTC患者，也可用術后、131I去除前TgIMA（T4-on）作為基礎值繪制TgIMA（T4-on）變化趨勢圖[10]。本研究未涉及這一領域。
3.2 D-WBS的價值
當Tg（T4-off）陰性，尤其TgAb陽性時，D-WBS是隨訪DTC復發、轉移的必要手段。常規進行D-WBS的問題是131I可能引起擊暈效應，降低131I的療效。因此目前主張盲法治療TgIMA增高者，只有TgIMA陰性者才采用D-WBS。本研究D-WBS診斷靈敏度不如TgIMA，但特異度更高。平行實驗將二者結合起來，準確性達到96%，這與臨床醫師的一般經驗吻合，說明我們過去應用的標準很準確。
文獻報道D-WBS診斷DTC復發與轉移準確性并不好。Taylor等[11]研究DTC隨訪患者153例，D-WBS陽性及模糊陽性36例，32例行131I治療，治療劑量的131I全身顯像（T-WBS）陽性只有9例（真陽性）。Kü?ük等[12]研究了14例DTC隨訪患者，其TgAb強陽性（＞40×103 U/L）、Tg陰性（＜1.6 μg/L），D-WBS靈敏度為55.6%，與本研究的62.5%接近。Middendorp等[13]隨訪了17例DTC復發患者，最終12例患者（73個病灶）診斷為復發或轉移，D-WBS只發現了2例（26個病灶），而18F-FDG PETCT發現了12例（70個病灶）。因此當D-WBS陰性、TgAb陽性、Tg陰性時18F-FDG PETCT是較好的診斷方法。
Geerlings等[14]認為131I SPECT比D-WBS效果好。他們隨訪了87例DTC患者，D-WBS只有9例陽性；而SPECT斷層則發現了31例陽性，這31例中24例Tg水平都高，符合治療標準。SPECT/CT斷層融合顯像耗時，并未成為多數醫院的常規方法。
D-WBS診斷DTC肺轉移靈敏，其靈敏度達31/32，但Tg靈敏度只有20/32、CT為2/3；D-WBS明顯優于其他方法[12]。
3.3 頸部超聲的價值
頸部超聲無創、簡便，是評價DTC復發、轉移的常規手段。頸部B型超聲提供淋巴結位置（中央區、頸側區）、數量（單發、多發）、形態（縱橫比、淋巴門脂肪丟失）、大小、邊界、回聲強度（含有無鈣化）等形態學、聲學信息。多普勒超聲增加淋巴結血流信息。單一超聲征象不是惡性淋巴結的特異征象，超聲科醫師通常組合若干單一惡性征象后綜合判斷良惡性。作為內分泌外科、核醫學醫師希望知道什么超聲征象DTC頸部淋巴結轉移可能性大。過去研究術前甲狀腺結節聲像特點鑒別結節良惡性的文獻很多，但鑒別DTC術后頸部淋巴結聲像特點的文獻很少[15]。
我院頸部淋巴結超聲報告結論習慣為：① 未發現長大淋巴結；② 報告描述了頸部淋巴結，并有至少一種惡性征象，但報告結論為“異常”淋巴結，不做良惡性判斷；③ 多個腫大淋巴結融合，結論明確為轉移淋巴結。從診斷學研究的角度出發分別屬于超聲診斷，① 為陰性，② 為可疑惡性，③ 為惡性。因此只有報告① 和③ 可以納入診斷學研究計算靈敏度、特異度、準確性。本研究50例DTC患者只有3例明確診斷為惡性，超聲診斷都為真陽性。我們認為此標準比較嚴格，因此陽性預測值高（100%）。
采用病因學研究設計，四格表計算RR值，點狀強回聲的RR值為3.25，可傾向于惡性淋巴結。其他征象的RR值在1左右，不能鑒別良惡性。由于我們只研究了15例DTC患者的頸部淋巴結超聲征象，有必要擴大樣本量進一步研究。淋巴結長大（＞7.5 mm）、邊界不清、圓形（長徑/短徑＜1.5）、淋巴結門脂肪丟失，沙粒樣鈣化、強回聲（高于淋巴結周圍肌肉）、血流峰值＞12 cm/s等單個征象的惡性預測性差，但征象的組合可以提示惡性。
由于目前的B型超聲以及多普勒超聲鑒別術前甲狀腺良惡性結節、DTC術后及131I去除術后頸部淋巴結轉移準確性不夠，最近發展的彈性超聲、電阻抗掃描鑒別良、惡性病變明顯優于B型超聲及多普勒超聲。
總之，本研究認為TgIMA（T4-off）評價DTC復發、轉移的準確性最高，但仍有假陰性。臨床常規的評價方法是TgIMA結合D-WBS平行試驗，準確性達到96%。很大比例患者（15/50）頸部超聲不能判斷良惡性。單個超聲征象中，細小鈣化或點狀強回聲預測頸部淋巴結轉移很好，其RR值達3.25。
