引用本文： 劉麗梅, 張學軍, 包明晶, 楊艷, 李蓬秋, 鮮楊, 吳冀川. 預混胰島素轉為基礎胰島素聯合口服降糖藥物治療2型糖尿病的臨床實踐分析. 華西醫學, 2014, 29(1): 11-14. doi: 10.7507/1002-0179.20140004 復制
2009年美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會關于2型糖尿病治療的共識及2010年中國糖尿病防治指南中均指出生活方式干預和口服降糖藥物（OAD）控制血糖不佳時，應選擇胰島素治療。在臨床治療中，預混胰島素2次/d注射聯合1～2種OAD治療方案占主導地位。但基礎胰島素加OAD的治療方案1次/d 注射，簡單方便，低血糖發生少[1-4]。本研究旨在探討使用預混胰島素的患者適用于基礎胰島素聯合OAD方案的臨床特征及治療的有效性和安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究為開放、單組研究。研究方案經四川省人民醫院倫理委員會審查通過，所有受試者簽署書面知情同意書。選取四川省人民醫院內分泌科2010年2月－2011年8月就診的36例使用預混胰島素2次/d （加或不加OAD），穩定劑量治療12周以上的2型糖尿病患者，其中男25例，女11例；年齡（57.5 ± 12.44），納入標準：① 年齡18～75歲；② 糖化血紅蛋白（HbA1c）≤10%；③ 使用預混胰島素血糖控制不佳，想要更靈活的生活方式，或發生低血糖者，或對之前預混胰島素治療不耐受者。排除標準：① 1型糖尿病；② 目前短暫使用胰島素者（妊娠或手術者）；③ 對甘精胰島素或其賦形劑過敏者；④ 禁忌使用OAD；⑤ 懷孕或哺乳期婦女。研究藥物為甘精胰島素（商品名：來得時，100 U/mL，300 U/支）。
1.2 方法
符合入選標準的受試者在入組第1天停用預混胰島素，改為1次/d的甘精胰島素。胰島素劑量調整方案根據篩選時的HbA1c選擇：HbA1c≤8%，甘精胰島素劑量=預混胰島素總量×0.8×0.7；HbA1c＞8%，甘精胰島素劑量=預混胰島素總量×0.8[5]。既往OAD種類不變，但可調整OAD劑量，或研究者根據受試者血糖實際情況聯合《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]加用OAD。指導患者每周在家測定并記錄空腹及餐后血糖各2次。每4周隨訪1次，共隨訪24周。每次隨訪根據受試者血糖日記和到院檢查的血糖結果調整胰島素劑量。保持口服藥物劑量及種類在研究期間不變。要求受試者記錄研究期間的任何不良事件和低血糖事件。低血糖定義：血糖≤4.0 mmol/L為低血糖，血糖≤2.8 mmol/L或伴意識改變為嚴重低血糖[5]。
1.3 實驗室檢查
指尖血糖檢查選用羅氏血糖儀（型號：ACCU-CHECK perform），HbA1c測定選用美國BIO-RAD公司的Variant高相液相色譜儀，由四川省人民醫院專人測定。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件分析。正態分布采用均數 ± 標準差表示，非正態分布采用變量以中位數表示。治療前后數據的比較采用配對t檢驗。低血糖事件發生率的比較采用χ2檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后療效比較
治療后體質量、胰島素劑量較治療前有減少，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。治療后HbA1c≤7%的受試者（27/36）比例高于治療前（22/36）（χ2=2.789，P=0.079）。治療后受試者按HbA1c是否達到7%分層分析，在治療后HbA1c≤7%的受試者治療后體質量、HbA1c、胰島素劑量較治療前有顯著下降，P＜0.05，治療后HbA1c＞7%組，治療后胰島素總量和胰島素劑量較治療前有下降，見表 2。
表1
治療前后血糖及胰島素的比較（n=36，
表2
治療后按HbA1c分層分析（2.2 低血糖事件分析
換用甘精胰島素治療后共發生低血糖事件40例次，其中HbA1c≤7%組18例次，并有1例嚴重低血糖事件。HbA1c例＞7%組22例次。按HbA1c 7%水平分層分析，受試者低血糖事件發生率比較差異無統計學意義（HbA1c≤7%與HbA1c＞7%分別為33.33%、55.56%，χ2=1.403，P=0.267）。
2.3 聯合用藥數量及種類的分析
使用甘精胰島素多會聯合1～2種OAD，較使用預混胰島素OAD聯合用藥的比例增加（圖 1）。無論使用預混胰島素還是甘精胰島素，在聯合用藥中使用率最高的為二甲雙胍（商品名：格華止，17/36），其次為α糖苷酶抑制劑（商品名：拜糖平，14/36）。
圖1
治療前后OAD種類分析
3 討論
基礎胰島素加OAD的治療在臨床中多用于已使用OAD血糖控制不佳者。使用預混胰島素的患者多處于糖尿病病程相對較晚的階段，胰島分泌功能相對不足，本研究探討該類患者換用基礎胰島素聯合口服藥物治療的有效性和安全性。
甘精胰島素治療后無論HbA1c是否控制在7%，患者治療后的體質量和胰島素使用的總劑量均較前有明顯的減少。體質量的良好控制帶來的獲益有利于糖尿病慢性并發癥的控制，減少由此帶來的病死率和心血管事件的增加[7, 8]，有利于提高患者的生活質量和生存率。
預混胰島素換用甘精胰島素后，HbA1c≤7%的例數較之前有增加的趨勢。按HbA1c是否達到7%進行分層分析發現，血糖控制達標亞組（HbA1c≤7%）治療后的HbA1c、體質量和胰島素總量較之前有顯著下降，其治療前HbA1c較未達標組也更接近7%。這說明對于血糖接近或達到7%的使用預混胰島素患者可以積極換用甘精胰島素治療，以獲得更好的血糖及體質量控制。
所有患者在治療前預混胰島素總量為（23.56 ± 6.15）U/d，這與國內外的報道一致[5, 9]，均低于40 U/d。提示這部分患者B細胞功能尚存，還存在內源性胰島素分泌，過早地進入了預混治療。治療結束時甘精胰島素使用的總量為（10.28 ± 4.04）U/d，HbA1c達標亞組的劑量為（0.16 ± 0.06）U/（kg·d）。基礎胰島素聯合OAD的胰島素劑量調整一般為0.2 U/（kg·d），根據血糖水平再行調整。根據國外的文獻報道[10, 11]一般使血糖達標的胰島素劑量為0.45～0.50 U/（kg·d），國內卜石等[5]報道的劑量為（0.58 ± 0.29）U/（kg·d）。我們報道的劑量與初始劑量相當，低于之前的報道，可能與我們亞組中患者的起始HbA1c更接近7%，以及南方患者的體質量指數較北方及國外人群偏低有關。
低血糖事件是考量降糖治療安全性的一個重要指標。在HbA1c達標亞組發生了1例嚴重低血糖。該患者睡前注射甘精胰島素，在清晨出現了心慌、大汗，但未發生意識改變，血糖測值為2.8 mmol/L，在家人的協助下通過進食緩解了癥狀，血糖恢復正常，未發生住院及其他嚴重后果。低血糖事件的發生率在兩個亞組中差異無統計學意義。這提示了甘精胰島素具有良好的安全性。這與既往Hammer等[9]的研究報道一致。同時該例嚴重低血糖事件也提醒在臨床應用中要注意觀察晚間注射甘精胰島素的患者，盡可能避免空腹低血糖的發生。
甘精胰島素的使用主要是針對基礎胰島素的補充。為了更好地模擬生理胰島素分泌，使全天的血糖譜能得到良好的控制，與預混胰島素相比，往往會增加1～2種口服藥的聯合使用。根據《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]，本研究中聯合使用最多的為二甲雙胍，其次為α糖苷酶抑制劑。二甲雙胍與胰島素的聯合使用可以獲得較好的體質量控制，改善胰島素抵抗，針對糖尿病的雙重機制發揮作用，可以作為臨床中的首選方案。每天一針注射與口服藥的聯合使用，減少了注射次數，更靈活地適應患者日常生活和社交需要，有效地提高了患者的依從性。
因此，HbA1c≤7%的預混胰島素治療患者換用甘精胰島素聯合口服藥物治療，獲得了良好血糖控制，同時也證明了其良好的安全性和其他綜合療效。
2009年美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會關于2型糖尿病治療的共識及2010年中國糖尿病防治指南中均指出生活方式干預和口服降糖藥物（OAD）控制血糖不佳時，應選擇胰島素治療。在臨床治療中，預混胰島素2次/d注射聯合1～2種OAD治療方案占主導地位。但基礎胰島素加OAD的治療方案1次/d 注射，簡單方便，低血糖發生少[1-4]。本研究旨在探討使用預混胰島素的患者適用于基礎胰島素聯合OAD方案的臨床特征及治療的有效性和安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究為開放、單組研究。研究方案經四川省人民醫院倫理委員會審查通過，所有受試者簽署書面知情同意書。選取四川省人民醫院內分泌科2010年2月－2011年8月就診的36例使用預混胰島素2次/d （加或不加OAD），穩定劑量治療12周以上的2型糖尿病患者，其中男25例，女11例；年齡（57.5 ± 12.44），納入標準：① 年齡18～75歲；② 糖化血紅蛋白（HbA1c）≤10%；③ 使用預混胰島素血糖控制不佳，想要更靈活的生活方式，或發生低血糖者，或對之前預混胰島素治療不耐受者。排除標準：① 1型糖尿病；② 目前短暫使用胰島素者（妊娠或手術者）；③ 對甘精胰島素或其賦形劑過敏者；④ 禁忌使用OAD；⑤ 懷孕或哺乳期婦女。研究藥物為甘精胰島素（商品名：來得時，100 U/mL，300 U/支）。
1.2 方法
符合入選標準的受試者在入組第1天停用預混胰島素，改為1次/d的甘精胰島素。胰島素劑量調整方案根據篩選時的HbA1c選擇：HbA1c≤8%，甘精胰島素劑量=預混胰島素總量×0.8×0.7；HbA1c＞8%，甘精胰島素劑量=預混胰島素總量×0.8[5]。既往OAD種類不變，但可調整OAD劑量，或研究者根據受試者血糖實際情況聯合《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]加用OAD。指導患者每周在家測定并記錄空腹及餐后血糖各2次。每4周隨訪1次，共隨訪24周。每次隨訪根據受試者血糖日記和到院檢查的血糖結果調整胰島素劑量。保持口服藥物劑量及種類在研究期間不變。要求受試者記錄研究期間的任何不良事件和低血糖事件。低血糖定義：血糖≤4.0 mmol/L為低血糖，血糖≤2.8 mmol/L或伴意識改變為嚴重低血糖[5]。
1.3 實驗室檢查
指尖血糖檢查選用羅氏血糖儀（型號：ACCU-CHECK perform），HbA1c測定選用美國BIO-RAD公司的Variant高相液相色譜儀，由四川省人民醫院專人測定。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件分析。正態分布采用均數 ± 標準差表示，非正態分布采用變量以中位數表示。治療前后數據的比較采用配對t檢驗。低血糖事件發生率的比較采用χ2檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后療效比較
治療后體質量、胰島素劑量較治療前有減少，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。治療后HbA1c≤7%的受試者（27/36）比例高于治療前（22/36）（χ2=2.789，P=0.079）。治療后受試者按HbA1c是否達到7%分層分析，在治療后HbA1c≤7%的受試者治療后體質量、HbA1c、胰島素劑量較治療前有顯著下降，P＜0.05，治療后HbA1c＞7%組，治療后胰島素總量和胰島素劑量較治療前有下降，見表 2。
表1
治療前后血糖及胰島素的比較（n=36，
表2
治療后按HbA1c分層分析（2.2 低血糖事件分析
換用甘精胰島素治療后共發生低血糖事件40例次，其中HbA1c≤7%組18例次，并有1例嚴重低血糖事件。HbA1c例＞7%組22例次。按HbA1c 7%水平分層分析，受試者低血糖事件發生率比較差異無統計學意義（HbA1c≤7%與HbA1c＞7%分別為33.33%、55.56%，χ2=1.403，P=0.267）。
2.3 聯合用藥數量及種類的分析
使用甘精胰島素多會聯合1～2種OAD，較使用預混胰島素OAD聯合用藥的比例增加（圖 1）。無論使用預混胰島素還是甘精胰島素，在聯合用藥中使用率最高的為二甲雙胍（商品名：格華止，17/36），其次為α糖苷酶抑制劑（商品名：拜糖平，14/36）。
圖1
治療前后OAD種類分析
3 討論
基礎胰島素加OAD的治療在臨床中多用于已使用OAD血糖控制不佳者。使用預混胰島素的患者多處于糖尿病病程相對較晚的階段，胰島分泌功能相對不足，本研究探討該類患者換用基礎胰島素聯合口服藥物治療的有效性和安全性。
甘精胰島素治療后無論HbA1c是否控制在7%，患者治療后的體質量和胰島素使用的總劑量均較前有明顯的減少。體質量的良好控制帶來的獲益有利于糖尿病慢性并發癥的控制，減少由此帶來的病死率和心血管事件的增加[7, 8]，有利于提高患者的生活質量和生存率。
預混胰島素換用甘精胰島素后，HbA1c≤7%的例數較之前有增加的趨勢。按HbA1c是否達到7%進行分層分析發現，血糖控制達標亞組（HbA1c≤7%）治療后的HbA1c、體質量和胰島素總量較之前有顯著下降，其治療前HbA1c較未達標組也更接近7%。這說明對于血糖接近或達到7%的使用預混胰島素患者可以積極換用甘精胰島素治療，以獲得更好的血糖及體質量控制。
所有患者在治療前預混胰島素總量為（23.56 ± 6.15）U/d，這與國內外的報道一致[5, 9]，均低于40 U/d。提示這部分患者B細胞功能尚存，還存在內源性胰島素分泌，過早地進入了預混治療。治療結束時甘精胰島素使用的總量為（10.28 ± 4.04）U/d，HbA1c達標亞組的劑量為（0.16 ± 0.06）U/（kg·d）。基礎胰島素聯合OAD的胰島素劑量調整一般為0.2 U/（kg·d），根據血糖水平再行調整。根據國外的文獻報道[10, 11]一般使血糖達標的胰島素劑量為0.45～0.50 U/（kg·d），國內卜石等[5]報道的劑量為（0.58 ± 0.29）U/（kg·d）。我們報道的劑量與初始劑量相當，低于之前的報道，可能與我們亞組中患者的起始HbA1c更接近7%，以及南方患者的體質量指數較北方及國外人群偏低有關。
低血糖事件是考量降糖治療安全性的一個重要指標。在HbA1c達標亞組發生了1例嚴重低血糖。該患者睡前注射甘精胰島素，在清晨出現了心慌、大汗，但未發生意識改變，血糖測值為2.8 mmol/L，在家人的協助下通過進食緩解了癥狀，血糖恢復正常，未發生住院及其他嚴重后果。低血糖事件的發生率在兩個亞組中差異無統計學意義。這提示了甘精胰島素具有良好的安全性。這與既往Hammer等[9]的研究報道一致。同時該例嚴重低血糖事件也提醒在臨床應用中要注意觀察晚間注射甘精胰島素的患者，盡可能避免空腹低血糖的發生。
甘精胰島素的使用主要是針對基礎胰島素的補充。為了更好地模擬生理胰島素分泌，使全天的血糖譜能得到良好的控制，與預混胰島素相比，往往會增加1～2種口服藥的聯合使用。根據《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]，本研究中聯合使用最多的為二甲雙胍，其次為α糖苷酶抑制劑。二甲雙胍與胰島素的聯合使用可以獲得較好的體質量控制，改善胰島素抵抗，針對糖尿病的雙重機制發揮作用，可以作為臨床中的首選方案。每天一針注射與口服藥的聯合使用，減少了注射次數，更靈活地適應患者日常生活和社交需要，有效地提高了患者的依從性。
因此，HbA1c≤7%的預混胰島素治療患者換用甘精胰島素聯合口服藥物治療，獲得了良好血糖控制，同時也證明了其良好的安全性和其他綜合療效。
