作為天然膠原蛋白水解物，低分子量的膠原多肽因其獨特的理化性能與優異的生物活性優勢，已成為化妝品原料開發與護膚功效提升領域的研究熱點。本文結合護膚功能需求與化妝品行業發展趨勢，綜述了天然膠原多肽的結構特性和提取方法，重點闡述其在保濕抗皺、營養抗衰、填充與組織修復等護膚功效方面的研究及應用進展，并對其在化妝品領域中的研發和應用前景做出展望。
引用本文： 武亞琪, 琚海燕, 呂永鋼. 天然膠原多肽及其護膚功效的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(6): 1254-1262. doi: 10.7507/1001-5515.202207009 復制
引言
作為細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的主要成分，天然膠原具有獨特的生物活性、與生俱來的仿生學優勢以及在自然界中高豐度、可再生等特性。近年來，隨著全球化妝品市場規模的飛速發展及科技研發水平的大幅提高，天然膠原作為化妝品的功能性原料已倍受關注。天然膠原擁有良好的生物相容性、可降解性和低抗原性等眾多優點，然而其立體三股螺旋結構的大分子特點，使其難以直接穿透致密的皮膚表層而實現護膚的效果。為提高天然膠原在化妝品行業的生物利用度，水解高分子量的天然膠原，獲得低分子量的膠原多肽是開發膠原類美容護膚產品的重要途徑。膠原多肽不僅能為機體內膠原的合成提供相匹配的氨基酸來源，其分子結構上的親水性基團還使得皮膚的保濕性能增強。此外，膠原多肽具有良好的營養性、抗紫外線、促進細胞的生長與增殖等特性，在維持皮膚內環境、延緩皮膚衰老和促進皮膚創面修復等方面都起著關鍵性的作用。根據《2020年護膚行業趨勢報告》顯示，膠原多肽的年用量位于護膚原料的首位，在國產非特殊用途化妝品備案中，添加膠原多肽的化妝品已超過17萬款。本文結合化妝品功能需求與行業發展動態，總結了天然膠原多肽的結構特性和提取方法，重點闡述了其在保濕抗皺、營養抗衰、親和配伍與組織修復等護膚功效方面的研究進展，為新型膠原多肽護膚品的開發及化妝品行業的發展提供相關信息。
1 天然膠原多肽的結構特性與提取方法
1.1 結構與特性
膠原是動物體內含量最多的結構蛋白，占機體蛋白總量的25%～30%[1]。在生物合成過程中發現，膠原是由三條肽鏈盤旋成高度有序的三股螺旋結構，每條肽鏈約有1052個氨基酸殘基[2]。在酸、堿、酶或高溫等作用下，膠原肽鏈間的范德華力、氫鍵及共價鍵逐漸被破壞，三螺旋結構坍塌，降解成若干個不同分子量大小的肽段，即天然膠原多肽，其分子量多為0.5～20 kDa。從生物合成角度來看，膠原多肽由多個氨基酸分子在機體內聚合而成，其分子主鏈結構上同時含有親水性的氨基和羧基，具有天然的兩性離子結構特征，使其具有溫和的親膚保水性[3]。目前，護膚品中常用的膠原多肽的結構如圖1所示。在等電點條件下，膠原多肽與水分子間形成較為穩定的氫鍵，表現出良好的保濕鎖水性；當體系中加入其他組分時，溶液或乳液的酸堿性可能發生改變，膠原多肽的兩性離子結構與正電性的質子或負電性的氫氧根離子產生靜電作用，使得體系的凈電荷快速達到平衡，膠原多肽與皮膚親膚黏附性增強，從而避免酸堿性失衡給皮膚帶來直接的刺激或損傷[4]。與此同時，其分子側鏈上的親水基團（如羧基、羥基等）快速與水分子結合，形成新的氫鍵，以增強膠原多肽親水性，從而恢復皮膚的鎖水性能[5]。不僅如此，天然的兩性離子結構還賦予膠原多肽良好的水溶性、乳化作用、緩沖效應及與其他化妝品原料的親和配伍性等，在產品配方中發揮著乳化膠體、穩定泡沫和調節pH值的作用[6]。
圖1
護膚品中幾種常用膠原多肽的化學結構圖
Figure1.
Chemical structure diagram of several common collagen peptides in skincare products
1.2 提取方法
天然膠原經過一系列的物理、化學處理或生物酶作用后，其分子鏈發生解聚、斷裂，最終獲得低分子量膠原多肽。膠原多肽的分子量及其分布隨提取方法不同而各異，常用的提取方法主要有化學水解法、酶解法和亞臨界水水解法（subcritical water hydrolysis，SWH）（見圖2[7]）。
1.2.1 化學水解法
化學水解法是指利用酸、堿等化學試劑對膠原進行水解，使蛋白質分子肽鏈斷裂以獲得多肽。酸法提取多采用鹽酸、草酸和醋酸等低離子濃度酸性溶劑，浸漬溶脹處理大分子膠原，以破壞分子間的鹽鍵和希夫堿，從而引起纖維膨脹、降解，水解的多肽分子量隨反應時間的延長而減小，分子量分布較寬。鄭巧東等[8]采用酸法水解鴨掌膠原，獲得分子量為1.7～40 kDa的膠原多肽。堿法水解常采用石灰、氫氧化鈉、碳酸鈉等為處理劑，水解膠原得到低分子量的水解產物。有學者以脫鉻革屑為原料，利用氫氧化鈣水解成功獲得分子量約16.1 kDa的膠原多肽[9]。然而，堿法或酸法水解都有明顯的反應缺陷，堿水解過程中可能會產生有害的D型氨基酸，而酸水解反應劇烈，易腐蝕設備，甚至會產生二次污染等問題。
1.2.2 酶解法
酶解法是當前工業生產中提取膠原多肽較為理想的方法。酶解膠原的反應條件溫和、反應時間可控，且提取的膠原多肽理化性質相對穩定[10]。用于提取膠原多肽的蛋白酶種類較多，其中動物蛋白酶價格昂貴，植物蛋白酶來源少且水解效率相對低。研究發現來源廣泛的微生物膠原酶的提取效果較好，能在生理環境下降解膠原，不僅酶解作用可控，還能在最大程度上保留多肽的功效結構[11]。有學者采用多種蛋白酶成功提取了高純度海地瓜膠原多肽（MW<10 kDa），并驗證了它具有良好的保濕性、抗氧化性和抑制酪氨酸酶活性等護膚功效[12]。通過鹽法、酸法及酶解法分別提取鹿茸膠原多肽[13]，發現采用胃蛋白酶的提取率最高，可達到72.74%；進一步地，采用重量法和分光光度法分別測定鹿茸膠原多肽的保濕性、抗氧化性及其對酪氨酸酶活性的抑制作用，結果發現15%的鹿茸膠原多肽保濕性最強，50 mg/mL的膠原多肽溶液對二苯基苦味肼自由基（1,1-diphenyl-2-picryhydrazy，DPPH）的清除力為75.6%，對OH自由基的清除率達到80.3%，對酪氨酸酶活性的抑制率為42.7%，表明鹿茸膠原多肽具有較好的保濕性和抗氧化性，且對酪氨酸酶活性具有較好的抑制效果。此外，已有研究人員采用復合蛋白酶從羅非魚皮中提取不同分子量梯度的膠原多肽，各梯度的膠原多肽純度可達85%[14]。與單酶解相比，復合酶水解的低分子量膠原多肽的產率和純度都更高。以羅非魚皮為原料，采用酶解法提取膠原多肽，提取率可達到94.75%，平均分子量為614 Da，具有良好的保濕性、體外抗氧化活性和吸收紫外線的防曬性能[15]。盡管酶解法提取膠原多肽的工藝及方法已比較成熟，但經不同種類的酶水解后的膠原多肽分子量各不相同，其生理活性與功能差別較大。
1.2.3 亞臨界水水解法
SWH法是以亞臨界水為溶劑，在特定的溫度和壓力下，獲得具有特定功能的低分子量活性多肽[16]，其系統如圖2[7]所示。Ahn等[17]在壓力值為1.1 MPa、溫度為190 ℃的亞臨界水系統中，水解金槍魚皮膠原，成功獲得分子量范圍為500～3 000 Da的多肽。在類似的亞臨界水條件下，提取豬胎盤膠原多肽的最低分子量為434 Da[18]。比較亞臨界水（300 ℃，8 MPa）和超臨界水（400 ℃，280 MPa）條件下提取的豬皮膠原多肽的分子量，結果發現采用亞臨界水法降解豬皮膠原的效果顯著，可在短時間內獲得高純度的低分子量多肽（<1 kDa）[19]。Lee等[20]通過SWH法成功制備了魚皮膠原多肽，并通過肥胖動物模型證實其能顯著降低血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，具有抗脂肪生成活性。在魚皮熱水解過程中溫度與壓力對膠原水解能力和產物特性的影響較大，實驗證實在210 ℃和2100 kPa條件下低分子量膠原多肽的產率明顯提高[21]。進一步地，通過超濾膜分離不同分子量膠原多肽，并評估了其抗氧化性和抗老化性，結果發現分子量小于1 kDa的組分具有最高的抗氧化性，而分子量在5～10 kDa的組分具有良好的抗衰老性。Marcet等[22]采用SWH法與氧氣注射相結合，從豬血紅蛋白中提取了分子量為2.1 kDa的多肽，產率高達83%。不僅如此，與酶解法提取的血紅蛋白多肽相比，SWH法提取的多肽具有更優異的溶解性和乳化性能。盡管SWH法具有綠色、高效、簡單靈活等眾多的反應優勢，利用SWH法從動植物廢棄蛋白質中提取高附加值的多肽或氨基酸已成為實現生物質資源循環利用和綠色、高值轉化的重要途徑[23]，然而，因SWH法對設備要求高、高能耗造成的高成本及水解處理后可能產生氨基酸側鏈的化學反應等影響，至今仍未在工業上獲得大范圍的應用。
綜上可見，三種方法在膠原多肽的提取效率及工業化應用方面各有優缺點，如圖3所示。其中，酶解法在目前工業生產中應用最為廣泛，該法提取的膠原多肽的產率和純度更高；SWH是一種提取膠原多肽潛力巨大的方法，具有綠色、簡單、高效等工業化優勢，但設備、能源等方面成本較高，在較大程度上限制了其大規模應用。相信在能源及制造技術不斷革新的未來，SWH會切實成為膠原多肽的工業化制備方法。
圖3
天然膠原多肽的提取方法
Figure3.
Extraction methods of natural collagen peptides
2 天然膠原多肽的護膚功效
天然膠原多肽源于機體的皮膚、骨骼、韌帶及角膜等組織，大多具有生理活性，可通過外用、注射或口服發揮作用。近年來，隨著美容與化妝品行業的迅猛發展，天然活性膠原多肽已逐漸成為改善皮膚狀況的核心原料，在高端化妝品領域中發揮著重要的護膚功效作用，如圖4所示。
圖4
天然膠原多肽的護膚功效示意圖
Figure4.
Schematic diagram of skincare efficacy of natural collagen peptides
2.1 保濕與抗皺
理想的護膚品應具有良好的生物安全性、優異的親膚性和長效的保濕性。目前護膚產品中，常用的兩類天然保濕劑主要有海藻酸鈉、殼聚糖和甲殼素等多糖類天然保濕劑及蠶絲蛋白、水解膠原、植物蛋白等氨基酸類天然保濕劑[24]。研究發現，含膠原多肽的眼霜、面膜、精華等化妝品均可顯著提高皮膚角質層的含水量，較普通保濕劑的鎖水效果提升數倍[25]。
從鱈魚皮中提取的膠原蛋白多肽在不同相對濕度下具有良好的吸濕和保濕性能，可以減輕紫外線輻射引起的損傷，還具有抗衰及修復損傷皮膚等多重功效，在護膚品保濕中應用潛力巨大[26]。此外，類棕櫚酰肽通過對角質層和毛角質層角蛋白的吸附和相互作用以修復皮膚的衰老損傷，添加了該肽的創新藥妝藥膏安全無刺激[27]。對分子量范圍為302.17～2 936.43 Da的牡蠣蛋白水解物多肽的體內研究表明，在皮膚上局部應用可顯著減輕因慢性紫外線B照射引起的水分流失、表皮增生以及膠原蛋白和彈性蛋白纖維的降解，在保護皮膚免受光損傷的同時具有良好的保濕抗皺效果[28]。具有生物相容性和生物降解梯度的殼聚糖/膠原肽納米粒子穩定Pickering乳液已被評為有效的綠色可生物降解局部載體，通過改變油相和水相的比例可影響乳化液的保濕性，對不同膚質人群更具有針對性[29]。Li等[5]將海參膠原蛋白肽與羅非魚和豬的皮膚膠原蛋白肽進行了比較，海參工業副產品的商業價值更高，但這三種膠原蛋白肽均表現出比甘油更好的保濕和吸濕能力。總的來說，不同來源及分子量分布的膠原多肽保濕效果略有差別，與豬皮、牛皮、鱈魚皮、牛骨等膠原肽的吸濕保濕性及抗氧化活性相比，驢皮膠原多肽表現更優。
近年來，除了外用于保濕型化妝品，天然膠原多肽還常用于口服，從機體代謝和同源營養補給的角度提升肌膚的抗皺效果。口服膠原多肽營養品的研究發現[30]，在1～2 h人體血液中膠原三肽（Gly-Pro-Hyp）的濃度達到峰值，2～4 h后具有生物功能的Pro-Hyp從血管轉移至表皮系統，刺激真皮成纖維細胞合成膠原、彈性纖維及透明質酸，達到皮膚緊實、充盈的效果[25]。據報道，多肽類口服產品不僅能有效改善皮膚質地和彈性，減少皺紋的形成，還能減少成骨活性和膝關節骨關節的炎癥反應[31-32]。此外，一些合成的膠原多肽也被證實具有特定的護膚保濕和抗衰功效，如一種創新的神經多肽——乙酰基六肽-8（acetyl hexapeptide-8，AH-8）用于化妝品配方中，不僅能增強皮膚的保濕性，還可以減少面部肌肉收縮帶來的皺紋[33]。不僅如此，由天然膠原多肽與棕櫚酸復合得到的棕櫚酰五肽-3，在顯著提升肌膚親和性和保水性的同時，還能有效促進皮膠原、透明質酸和彈力纖維的再生[34]，從而減少肌膚細紋，大幅增強皮膚的緊致感和光澤度。
2.2 營養與抗衰
隨著人們生活水平的提高以及對美好健康生活的日益向往，高效抗氧化與抗衰老型護膚產品已深受廣大消費者的青睞，也是各國化妝品行業投入科研和生產費用最多、發展最快的品類之一。含有生長因子、細胞因子、基質因子或類似基質因子的多肽化妝品已被證實可激發膠原蛋白及其他ECM成分的產生，對促進皮膚再生和延緩肌膚衰老具有重要的作用。目前，化妝品生產線中PSP?、TNS?、ReGenica?和Citrix?CRS是含有促使膠原和彈性蛋白合成的生長因子和細胞因子的代表[35]。其中，小分子量的基質因子是ECM中膠原蛋白水解產生的短肽，較傳統的生長因子和細胞因子具有更高的皮膚滲透性。棕櫚酰三肽（glycyl histidine tripeptide，GHK）是含有甘氨酸、組氨酸和賴氨酸的一種基質因子，可與銅離子結合，并在皮膚中增強ECM合成，免疫組織化學測評發現使用含有藍銅勝肽（copper glycyl-histidine-tripeptide，GHK-Cu）復合物的面霜，在1個月內可增加皮膚中的膠原含量[36]。臨床試驗表明，四肽-21（tetrapeptide-21，GEKG）、五肽（pentapeptide，KTTKS）以及更穩定的棕櫚酰基五肽（palmitoyl KTTKS，pal-KTTKS）基質因子能促進ECM的產生及纖維連接的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達，有效改善肌膚紋理、老年斑和皮膚硬度[37-38]。除了單組分的基質因子，將基質因子與抗氧化性的正辛烷酰肌肽、GHK結合，制備微蛋白復合物（micro-protein complex，MPC），用于改善眼周、口周皺紋及皮膚粗糙度的功效也已被證實[39]。
具有抗氧化、抗衰老功能的生物活性多肽，按其來源可分為五類，即化學合成多肽、植物多肽、動物多肽、微生物多肽及海洋生物多肽[40]。近年來，抗衰老化妝品的發展越發注重其添加的活性成分的純天然安全性與綜合性能，其中，天然海洋生物多肽備受關注。臨床試驗表明，海洋生物多肽可以通過有效清除超氧陰離子、羥自由基并抑制脂質過氧化等作用，維持或改善皮膚健康狀況，已被公認為有效的化妝品抗衰成分[41]。從羅非魚皮膠原多肽對皮膚的護理效果來看，它不僅能有效提高小鼠皮膚含水量，還能改善皮膚組織的健康狀態[14]。然而，單一活性肽類對細胞的抗氧化及抗衰的作用有限。海洋生物多肽、谷類植物多肽與動物皮膚膠原多肽的多元協同作用，可促進機體膠原蛋白的合成，減少皮膚皺紋和延緩衰老的效果顯著[42]。有研究人員系統探究了海參多肽對促進成纖維細胞黏附、增殖與生長的影響，并將它與燕麥多肽、蝸牛原液和中藥復方溶液等常用的化妝品抗皺劑進行比較，結果發現海參膠原多肽對NIH/3T3成纖維細胞的生長具有明顯的促進作用[41]。此外，將膠原多肽與其他蛋白質、多糖及其衍生物等材料混合添加到化妝品中，也具有預防和修復皮膚損傷及老化的效果。其中，膠原多肽與具有抗氧化性能的維生素復合后，在改善皮膚老化狀況方面效果尤為突出[43]。盡管如此，海洋膠原多肽結構仍具有一定的生物不穩定性。研究發現，脂質體具有增強海洋膠原多肽生物穩定性的作用，其可通過肽鍵、二硫鍵、硫脂鍵、硫烷基鍵等方式與活性多肽結合，并能將活性多肽靶向釋放，從而促進皮膚對膠原多肽的吸收[44-45]。將特異性靶向表皮生長因子受體的活性多肽負載到脂質體表面，研究證實它可作為主動靶向載藥型脂質體[46]。創新型彈性納米脂質體負載海星多肽，已被證明是具有抗衰老功效的新型化妝品生物材料[47]。其次，來源于海洋細菌、原生生物、真菌、植物和動物的抗菌肽，除了被用于化妝品防腐劑外，其抗氧化、自我更新和促進膠原蛋白合成的生物活性功能也日益引起化妝品研發的關注[48]。
2.3 填充與組織修復
健康的皮膚取決于其內環境和新陳代謝功能，補充水分和營養物質是維持肌膚活力、減緩衰老的重要途徑。除了口服補充膠原多肽外，局部注射蛋白多肽（如肉毒素、芋螺毒素、膠原六肽等）也已成為快速填充和修復疤痕的美容方法[49]。通過胃蛋白酶切除膠原分子的碳末端和氮末端的氨基酸序列，選擇性降解膠原大分子，獲得可注射、補充養分且易生物降解的小分子膠原多肽，以注射的方式填充和消除皺紋，是一種較常見的醫用消除皺紋的美容技術。該方法膠原多肽制備過程簡單，可批量生產。盡管如此，局部注射的成本昂貴，且操作不慎易導致面癱等風險，在一定程度上限制了其在美容行業的廣泛應用。生物學研究發現線粒體作為細胞進行有氧呼吸的場所，皮膚在有氧呼吸過程中產生人體90%以上的活性氧（reactive oxygen species，ROS），再通過氧化磷酸化獲得三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以滿足細胞活動所需的主要能量。然而，美國科學家Denham Harman提出的自由基損傷理論認為高水平ROS是機體衰老的始發環節和關鍵誘因。因此，最新的線粒體靶向護膚技術已成為當前皮膚抗衰的研究熱點，以期從源頭解決抗衰修復的難題，但皮膚的線粒體代謝機制、體外模型的建立及產品的功效評測仍需進一步探究。
皮膚傷口愈合包括止血、炎癥、增殖和重塑等四個階段，如圖5所示[50]，各階段是以影響傷口愈合的關鍵分子、細胞和生理反應為主導，經造血、免疫和常駐皮膚細胞間的信號傳導來協調修復過程。可見，分子與細胞的基礎修復是皮膚組織愈合的關鍵。從細胞層面的美膚理念來看，由氨基酸構成的膠原多肽本質上是皮膚細胞的營養成分，它不僅與皮膚表面有良好的親和力，還能有效促進上皮細胞的再生和修復，加快表皮組織的代謝與更新速度，及時填充和修復受損或老化的皮膚。有研究通過對Fe3O4-NP進行表面改性，將具有良好內皮細胞親和性的CAG多肽引入到納米顆粒表面，獲得了功能化的Fe3O4-CAG顆粒，為皮膚血管修復的研究與應用提供了新的手段[51]。此外，海洋生物膠原多肽中含有人體極易吸收的氨基酸，將它添加到護膚產品中，不僅具有一定的抗氧化與美白功效[52]，還具有優異的組織修復能力[53]。目前，注射膠原多肽已被廣泛用于修復先天性軟組織缺陷，淡化淚溝、法令紋，消除術后疤痕，以及對人體局部組織輪廓微整形等美容領域[54]。臨床試驗表明，將乙酰基六肽-38（axetyl hexapeptide-38，AH-38）注射到局部皮膚組織中，其真皮層膠原含量增加，皮下脂肪增厚，具有促進局部組織修復的功效[55]。不僅如此，通過靶向組織工程技術，用膠原結合多肽治療發育缺陷、損傷和疾病中失調或受損的組織[56]，或將多種類型膠原多肽及氨基酸與生長因子、藥物等功能性分子偶聯，用于促進受損組織修復與再生的效果明顯優于其他手段[57]，值得在臨床應用中推廣。
圖5
皮膚組織修復的階段示意圖[50]
皮膚傷口愈合的四個階段：(a)止血、(b)炎癥、(c)增殖和(d)重塑。圖中描述了各階段主要因素的代表性子集：PDGF：血小板衍生生長因子；TGF：轉化生長因子；FGFs：成纖維細胞生長因子；IL-1：白細胞介素-1；TNF：腫瘤壞死因子；KGF：角質形成細胞生長因子；IGF：胰島素樣生長因子；IFN：干擾素；VEGF：血管內皮生長因子；HGF：肝細胞生長因子；MMP：基質金屬蛋白酶；TIMP：金屬蛋白酶組織抑制劑
Figure5. Schematic diagram of stage of skin tissue repair[50]four stages of skin wound healing: (a) hemostasis, (b) inflammation, (c) proliferation, and (d) remodeling. A representative subset of major factors of each stage are depicted in figure: PDGF: platelet-derived growth factor; TGF: transforming growth factor; FGFs: fibroblast growth factors; IL-1: interleukin-1; TNF: tumor necrosis factor; KGF: keratinocyte growth factor; IGF: insulin-like growth factor; IFN: interferon; VEGF: vascular endothelial growth factor; HGF: hepatocyte growth factor; MMP: matrix metalloproteinase; TIMP: tissue inhibitor of metalloproteinase Sun et al. 2014. Copyright 2014 Science Press
3 結語
天然膠原多肽是一類具有生物活性的可再生生物資源，其作為化妝品功能性原料具有獨特的優勢，在保濕抗皺、營養抗衰、填充與組織修復等方面效果顯著。近年來，在國家海洋經濟高質量發展的政策引領下，安全無毒、高吸收率和高生物利用度的海洋源膠原多肽在化妝品行業和生物醫藥領域中的研究越來越深入，應用也日趨廣泛。
未來天然膠原多肽在化妝品領域中要取得廣泛的應用及長足的發展，仍需要克服以下幾方面的問題：首先，在膠原多肽制備方面，應根據膠原多肽的結構、分子量大小及批量需求，探索多元化制備方法及其工業化推廣，如通過合理化設備改造與新能源技術結合，降低SWH生產成本，進一步研究和推廣綠色、高效的SWH工業化制備方法，在最大限度地保留膠原多肽的天然生物活性的同時，深入優化復合酶法提取的工藝條件，獲得更溫和又簡便有效的生物酶制備工藝；其次，在產品開發方面，針對不同的皮膚問題，進行個性化設計和定制，開發具有特定功效的高端膠原多肽護膚產品，如將膠原多肽與其他天然產物小分子、植物精油或藥物分子聯用，產生護膚的正協同效應，并進行多種方式、深層次護膚功效評價，針對性地解決護膚問題，建立完善的定制化產品開發及評價體系；最后，要以安全、謹慎的方式開展人類干預試驗，通過適宜的醫學試驗、藥理學試驗、臨床功效試驗及多肽修飾的動態跟蹤試驗等，研究天然膠原多肽的體內活性及其生理安全性。
相信在生物醫學、分子生物學、基因工程等學科深入融合與滲透下，安全可靠、功效明確、綠色可持續的天然膠原多肽及其功效性產品，將在護膚、醫美等領域中發揮越來越重要的作用，或將成為推動化妝品行業和人類大健康產業高質量發展的主力軍。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：武亞琪撰寫論文初稿，琚海燕修改論文，呂永鋼指導、修改和審校論文。
引言
作為細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的主要成分，天然膠原具有獨特的生物活性、與生俱來的仿生學優勢以及在自然界中高豐度、可再生等特性。近年來，隨著全球化妝品市場規模的飛速發展及科技研發水平的大幅提高，天然膠原作為化妝品的功能性原料已倍受關注。天然膠原擁有良好的生物相容性、可降解性和低抗原性等眾多優點，然而其立體三股螺旋結構的大分子特點，使其難以直接穿透致密的皮膚表層而實現護膚的效果。為提高天然膠原在化妝品行業的生物利用度，水解高分子量的天然膠原，獲得低分子量的膠原多肽是開發膠原類美容護膚產品的重要途徑。膠原多肽不僅能為機體內膠原的合成提供相匹配的氨基酸來源，其分子結構上的親水性基團還使得皮膚的保濕性能增強。此外，膠原多肽具有良好的營養性、抗紫外線、促進細胞的生長與增殖等特性，在維持皮膚內環境、延緩皮膚衰老和促進皮膚創面修復等方面都起著關鍵性的作用。根據《2020年護膚行業趨勢報告》顯示，膠原多肽的年用量位于護膚原料的首位，在國產非特殊用途化妝品備案中，添加膠原多肽的化妝品已超過17萬款。本文結合化妝品功能需求與行業發展動態，總結了天然膠原多肽的結構特性和提取方法，重點闡述了其在保濕抗皺、營養抗衰、親和配伍與組織修復等護膚功效方面的研究進展，為新型膠原多肽護膚品的開發及化妝品行業的發展提供相關信息。
1 天然膠原多肽的結構特性與提取方法
1.1 結構與特性
膠原是動物體內含量最多的結構蛋白，占機體蛋白總量的25%～30%[1]。在生物合成過程中發現，膠原是由三條肽鏈盤旋成高度有序的三股螺旋結構，每條肽鏈約有1052個氨基酸殘基[2]。在酸、堿、酶或高溫等作用下，膠原肽鏈間的范德華力、氫鍵及共價鍵逐漸被破壞，三螺旋結構坍塌，降解成若干個不同分子量大小的肽段，即天然膠原多肽，其分子量多為0.5～20 kDa。從生物合成角度來看，膠原多肽由多個氨基酸分子在機體內聚合而成，其分子主鏈結構上同時含有親水性的氨基和羧基，具有天然的兩性離子結構特征，使其具有溫和的親膚保水性[3]。目前，護膚品中常用的膠原多肽的結構如圖1所示。在等電點條件下，膠原多肽與水分子間形成較為穩定的氫鍵，表現出良好的保濕鎖水性；當體系中加入其他組分時，溶液或乳液的酸堿性可能發生改變，膠原多肽的兩性離子結構與正電性的質子或負電性的氫氧根離子產生靜電作用，使得體系的凈電荷快速達到平衡，膠原多肽與皮膚親膚黏附性增強，從而避免酸堿性失衡給皮膚帶來直接的刺激或損傷[4]。與此同時，其分子側鏈上的親水基團（如羧基、羥基等）快速與水分子結合，形成新的氫鍵，以增強膠原多肽親水性，從而恢復皮膚的鎖水性能[5]。不僅如此，天然的兩性離子結構還賦予膠原多肽良好的水溶性、乳化作用、緩沖效應及與其他化妝品原料的親和配伍性等，在產品配方中發揮著乳化膠體、穩定泡沫和調節pH值的作用[6]。
圖1
護膚品中幾種常用膠原多肽的化學結構圖
Figure1.
Chemical structure diagram of several common collagen peptides in skincare products
1.2 提取方法
天然膠原經過一系列的物理、化學處理或生物酶作用后，其分子鏈發生解聚、斷裂，最終獲得低分子量膠原多肽。膠原多肽的分子量及其分布隨提取方法不同而各異，常用的提取方法主要有化學水解法、酶解法和亞臨界水水解法（subcritical water hydrolysis，SWH）（見圖2[7]）。
1.2.1 化學水解法
化學水解法是指利用酸、堿等化學試劑對膠原進行水解，使蛋白質分子肽鏈斷裂以獲得多肽。酸法提取多采用鹽酸、草酸和醋酸等低離子濃度酸性溶劑，浸漬溶脹處理大分子膠原，以破壞分子間的鹽鍵和希夫堿，從而引起纖維膨脹、降解，水解的多肽分子量隨反應時間的延長而減小，分子量分布較寬。鄭巧東等[8]采用酸法水解鴨掌膠原，獲得分子量為1.7～40 kDa的膠原多肽。堿法水解常采用石灰、氫氧化鈉、碳酸鈉等為處理劑，水解膠原得到低分子量的水解產物。有學者以脫鉻革屑為原料，利用氫氧化鈣水解成功獲得分子量約16.1 kDa的膠原多肽[9]。然而，堿法或酸法水解都有明顯的反應缺陷，堿水解過程中可能會產生有害的D型氨基酸，而酸水解反應劇烈，易腐蝕設備，甚至會產生二次污染等問題。
1.2.2 酶解法
酶解法是當前工業生產中提取膠原多肽較為理想的方法。酶解膠原的反應條件溫和、反應時間可控，且提取的膠原多肽理化性質相對穩定[10]。用于提取膠原多肽的蛋白酶種類較多，其中動物蛋白酶價格昂貴，植物蛋白酶來源少且水解效率相對低。研究發現來源廣泛的微生物膠原酶的提取效果較好，能在生理環境下降解膠原，不僅酶解作用可控，還能在最大程度上保留多肽的功效結構[11]。有學者采用多種蛋白酶成功提取了高純度海地瓜膠原多肽（MW<10 kDa），并驗證了它具有良好的保濕性、抗氧化性和抑制酪氨酸酶活性等護膚功效[12]。通過鹽法、酸法及酶解法分別提取鹿茸膠原多肽[13]，發現采用胃蛋白酶的提取率最高，可達到72.74%；進一步地，采用重量法和分光光度法分別測定鹿茸膠原多肽的保濕性、抗氧化性及其對酪氨酸酶活性的抑制作用，結果發現15%的鹿茸膠原多肽保濕性最強，50 mg/mL的膠原多肽溶液對二苯基苦味肼自由基（1,1-diphenyl-2-picryhydrazy，DPPH）的清除力為75.6%，對OH自由基的清除率達到80.3%，對酪氨酸酶活性的抑制率為42.7%，表明鹿茸膠原多肽具有較好的保濕性和抗氧化性，且對酪氨酸酶活性具有較好的抑制效果。此外，已有研究人員采用復合蛋白酶從羅非魚皮中提取不同分子量梯度的膠原多肽，各梯度的膠原多肽純度可達85%[14]。與單酶解相比，復合酶水解的低分子量膠原多肽的產率和純度都更高。以羅非魚皮為原料，采用酶解法提取膠原多肽，提取率可達到94.75%，平均分子量為614 Da，具有良好的保濕性、體外抗氧化活性和吸收紫外線的防曬性能[15]。盡管酶解法提取膠原多肽的工藝及方法已比較成熟，但經不同種類的酶水解后的膠原多肽分子量各不相同，其生理活性與功能差別較大。
1.2.3 亞臨界水水解法
SWH法是以亞臨界水為溶劑，在特定的溫度和壓力下，獲得具有特定功能的低分子量活性多肽[16]，其系統如圖2[7]所示。Ahn等[17]在壓力值為1.1 MPa、溫度為190 ℃的亞臨界水系統中，水解金槍魚皮膠原，成功獲得分子量范圍為500～3 000 Da的多肽。在類似的亞臨界水條件下，提取豬胎盤膠原多肽的最低分子量為434 Da[18]。比較亞臨界水（300 ℃，8 MPa）和超臨界水（400 ℃，280 MPa）條件下提取的豬皮膠原多肽的分子量，結果發現采用亞臨界水法降解豬皮膠原的效果顯著，可在短時間內獲得高純度的低分子量多肽（<1 kDa）[19]。Lee等[20]通過SWH法成功制備了魚皮膠原多肽，并通過肥胖動物模型證實其能顯著降低血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，具有抗脂肪生成活性。在魚皮熱水解過程中溫度與壓力對膠原水解能力和產物特性的影響較大，實驗證實在210 ℃和2100 kPa條件下低分子量膠原多肽的產率明顯提高[21]。進一步地，通過超濾膜分離不同分子量膠原多肽，并評估了其抗氧化性和抗老化性，結果發現分子量小于1 kDa的組分具有最高的抗氧化性，而分子量在5～10 kDa的組分具有良好的抗衰老性。Marcet等[22]采用SWH法與氧氣注射相結合，從豬血紅蛋白中提取了分子量為2.1 kDa的多肽，產率高達83%。不僅如此，與酶解法提取的血紅蛋白多肽相比，SWH法提取的多肽具有更優異的溶解性和乳化性能。盡管SWH法具有綠色、高效、簡單靈活等眾多的反應優勢，利用SWH法從動植物廢棄蛋白質中提取高附加值的多肽或氨基酸已成為實現生物質資源循環利用和綠色、高值轉化的重要途徑[23]，然而，因SWH法對設備要求高、高能耗造成的高成本及水解處理后可能產生氨基酸側鏈的化學反應等影響，至今仍未在工業上獲得大范圍的應用。
綜上可見，三種方法在膠原多肽的提取效率及工業化應用方面各有優缺點，如圖3所示。其中，酶解法在目前工業生產中應用最為廣泛，該法提取的膠原多肽的產率和純度更高；SWH是一種提取膠原多肽潛力巨大的方法，具有綠色、簡單、高效等工業化優勢，但設備、能源等方面成本較高，在較大程度上限制了其大規模應用。相信在能源及制造技術不斷革新的未來，SWH會切實成為膠原多肽的工業化制備方法。
圖3
天然膠原多肽的提取方法
Figure3.
Extraction methods of natural collagen peptides
2 天然膠原多肽的護膚功效
天然膠原多肽源于機體的皮膚、骨骼、韌帶及角膜等組織，大多具有生理活性，可通過外用、注射或口服發揮作用。近年來，隨著美容與化妝品行業的迅猛發展，天然活性膠原多肽已逐漸成為改善皮膚狀況的核心原料，在高端化妝品領域中發揮著重要的護膚功效作用，如圖4所示。
圖4
天然膠原多肽的護膚功效示意圖
Figure4.
Schematic diagram of skincare efficacy of natural collagen peptides
2.1 保濕與抗皺
理想的護膚品應具有良好的生物安全性、優異的親膚性和長效的保濕性。目前護膚產品中，常用的兩類天然保濕劑主要有海藻酸鈉、殼聚糖和甲殼素等多糖類天然保濕劑及蠶絲蛋白、水解膠原、植物蛋白等氨基酸類天然保濕劑[24]。研究發現，含膠原多肽的眼霜、面膜、精華等化妝品均可顯著提高皮膚角質層的含水量，較普通保濕劑的鎖水效果提升數倍[25]。
從鱈魚皮中提取的膠原蛋白多肽在不同相對濕度下具有良好的吸濕和保濕性能，可以減輕紫外線輻射引起的損傷，還具有抗衰及修復損傷皮膚等多重功效，在護膚品保濕中應用潛力巨大[26]。此外，類棕櫚酰肽通過對角質層和毛角質層角蛋白的吸附和相互作用以修復皮膚的衰老損傷，添加了該肽的創新藥妝藥膏安全無刺激[27]。對分子量范圍為302.17～2 936.43 Da的牡蠣蛋白水解物多肽的體內研究表明，在皮膚上局部應用可顯著減輕因慢性紫外線B照射引起的水分流失、表皮增生以及膠原蛋白和彈性蛋白纖維的降解，在保護皮膚免受光損傷的同時具有良好的保濕抗皺效果[28]。具有生物相容性和生物降解梯度的殼聚糖/膠原肽納米粒子穩定Pickering乳液已被評為有效的綠色可生物降解局部載體，通過改變油相和水相的比例可影響乳化液的保濕性，對不同膚質人群更具有針對性[29]。Li等[5]將海參膠原蛋白肽與羅非魚和豬的皮膚膠原蛋白肽進行了比較，海參工業副產品的商業價值更高，但這三種膠原蛋白肽均表現出比甘油更好的保濕和吸濕能力。總的來說，不同來源及分子量分布的膠原多肽保濕效果略有差別，與豬皮、牛皮、鱈魚皮、牛骨等膠原肽的吸濕保濕性及抗氧化活性相比，驢皮膠原多肽表現更優。
近年來，除了外用于保濕型化妝品，天然膠原多肽還常用于口服，從機體代謝和同源營養補給的角度提升肌膚的抗皺效果。口服膠原多肽營養品的研究發現[30]，在1～2 h人體血液中膠原三肽（Gly-Pro-Hyp）的濃度達到峰值，2～4 h后具有生物功能的Pro-Hyp從血管轉移至表皮系統，刺激真皮成纖維細胞合成膠原、彈性纖維及透明質酸，達到皮膚緊實、充盈的效果[25]。據報道，多肽類口服產品不僅能有效改善皮膚質地和彈性，減少皺紋的形成，還能減少成骨活性和膝關節骨關節的炎癥反應[31-32]。此外，一些合成的膠原多肽也被證實具有特定的護膚保濕和抗衰功效，如一種創新的神經多肽——乙酰基六肽-8（acetyl hexapeptide-8，AH-8）用于化妝品配方中，不僅能增強皮膚的保濕性，還可以減少面部肌肉收縮帶來的皺紋[33]。不僅如此，由天然膠原多肽與棕櫚酸復合得到的棕櫚酰五肽-3，在顯著提升肌膚親和性和保水性的同時，還能有效促進皮膠原、透明質酸和彈力纖維的再生[34]，從而減少肌膚細紋，大幅增強皮膚的緊致感和光澤度。
2.2 營養與抗衰
隨著人們生活水平的提高以及對美好健康生活的日益向往，高效抗氧化與抗衰老型護膚產品已深受廣大消費者的青睞，也是各國化妝品行業投入科研和生產費用最多、發展最快的品類之一。含有生長因子、細胞因子、基質因子或類似基質因子的多肽化妝品已被證實可激發膠原蛋白及其他ECM成分的產生，對促進皮膚再生和延緩肌膚衰老具有重要的作用。目前，化妝品生產線中PSP?、TNS?、ReGenica?和Citrix?CRS是含有促使膠原和彈性蛋白合成的生長因子和細胞因子的代表[35]。其中，小分子量的基質因子是ECM中膠原蛋白水解產生的短肽，較傳統的生長因子和細胞因子具有更高的皮膚滲透性。棕櫚酰三肽（glycyl histidine tripeptide，GHK）是含有甘氨酸、組氨酸和賴氨酸的一種基質因子，可與銅離子結合，并在皮膚中增強ECM合成，免疫組織化學測評發現使用含有藍銅勝肽（copper glycyl-histidine-tripeptide，GHK-Cu）復合物的面霜，在1個月內可增加皮膚中的膠原含量[36]。臨床試驗表明，四肽-21（tetrapeptide-21，GEKG）、五肽（pentapeptide，KTTKS）以及更穩定的棕櫚酰基五肽（palmitoyl KTTKS，pal-KTTKS）基質因子能促進ECM的產生及纖維連接的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達，有效改善肌膚紋理、老年斑和皮膚硬度[37-38]。除了單組分的基質因子，將基質因子與抗氧化性的正辛烷酰肌肽、GHK結合，制備微蛋白復合物（micro-protein complex，MPC），用于改善眼周、口周皺紋及皮膚粗糙度的功效也已被證實[39]。
具有抗氧化、抗衰老功能的生物活性多肽，按其來源可分為五類，即化學合成多肽、植物多肽、動物多肽、微生物多肽及海洋生物多肽[40]。近年來，抗衰老化妝品的發展越發注重其添加的活性成分的純天然安全性與綜合性能，其中，天然海洋生物多肽備受關注。臨床試驗表明，海洋生物多肽可以通過有效清除超氧陰離子、羥自由基并抑制脂質過氧化等作用，維持或改善皮膚健康狀況，已被公認為有效的化妝品抗衰成分[41]。從羅非魚皮膠原多肽對皮膚的護理效果來看，它不僅能有效提高小鼠皮膚含水量，還能改善皮膚組織的健康狀態[14]。然而，單一活性肽類對細胞的抗氧化及抗衰的作用有限。海洋生物多肽、谷類植物多肽與動物皮膚膠原多肽的多元協同作用，可促進機體膠原蛋白的合成，減少皮膚皺紋和延緩衰老的效果顯著[42]。有研究人員系統探究了海參多肽對促進成纖維細胞黏附、增殖與生長的影響，并將它與燕麥多肽、蝸牛原液和中藥復方溶液等常用的化妝品抗皺劑進行比較，結果發現海參膠原多肽對NIH/3T3成纖維細胞的生長具有明顯的促進作用[41]。此外，將膠原多肽與其他蛋白質、多糖及其衍生物等材料混合添加到化妝品中，也具有預防和修復皮膚損傷及老化的效果。其中，膠原多肽與具有抗氧化性能的維生素復合后，在改善皮膚老化狀況方面效果尤為突出[43]。盡管如此，海洋膠原多肽結構仍具有一定的生物不穩定性。研究發現，脂質體具有增強海洋膠原多肽生物穩定性的作用，其可通過肽鍵、二硫鍵、硫脂鍵、硫烷基鍵等方式與活性多肽結合，并能將活性多肽靶向釋放，從而促進皮膚對膠原多肽的吸收[44-45]。將特異性靶向表皮生長因子受體的活性多肽負載到脂質體表面，研究證實它可作為主動靶向載藥型脂質體[46]。創新型彈性納米脂質體負載海星多肽，已被證明是具有抗衰老功效的新型化妝品生物材料[47]。其次，來源于海洋細菌、原生生物、真菌、植物和動物的抗菌肽，除了被用于化妝品防腐劑外，其抗氧化、自我更新和促進膠原蛋白合成的生物活性功能也日益引起化妝品研發的關注[48]。
2.3 填充與組織修復
健康的皮膚取決于其內環境和新陳代謝功能，補充水分和營養物質是維持肌膚活力、減緩衰老的重要途徑。除了口服補充膠原多肽外，局部注射蛋白多肽（如肉毒素、芋螺毒素、膠原六肽等）也已成為快速填充和修復疤痕的美容方法[49]。通過胃蛋白酶切除膠原分子的碳末端和氮末端的氨基酸序列，選擇性降解膠原大分子，獲得可注射、補充養分且易生物降解的小分子膠原多肽，以注射的方式填充和消除皺紋，是一種較常見的醫用消除皺紋的美容技術。該方法膠原多肽制備過程簡單，可批量生產。盡管如此，局部注射的成本昂貴，且操作不慎易導致面癱等風險，在一定程度上限制了其在美容行業的廣泛應用。生物學研究發現線粒體作為細胞進行有氧呼吸的場所，皮膚在有氧呼吸過程中產生人體90%以上的活性氧（reactive oxygen species，ROS），再通過氧化磷酸化獲得三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以滿足細胞活動所需的主要能量。然而，美國科學家Denham Harman提出的自由基損傷理論認為高水平ROS是機體衰老的始發環節和關鍵誘因。因此，最新的線粒體靶向護膚技術已成為當前皮膚抗衰的研究熱點，以期從源頭解決抗衰修復的難題，但皮膚的線粒體代謝機制、體外模型的建立及產品的功效評測仍需進一步探究。
皮膚傷口愈合包括止血、炎癥、增殖和重塑等四個階段，如圖5所示[50]，各階段是以影響傷口愈合的關鍵分子、細胞和生理反應為主導，經造血、免疫和常駐皮膚細胞間的信號傳導來協調修復過程。可見，分子與細胞的基礎修復是皮膚組織愈合的關鍵。從細胞層面的美膚理念來看，由氨基酸構成的膠原多肽本質上是皮膚細胞的營養成分，它不僅與皮膚表面有良好的親和力，還能有效促進上皮細胞的再生和修復，加快表皮組織的代謝與更新速度，及時填充和修復受損或老化的皮膚。有研究通過對Fe3O4-NP進行表面改性，將具有良好內皮細胞親和性的CAG多肽引入到納米顆粒表面，獲得了功能化的Fe3O4-CAG顆粒，為皮膚血管修復的研究與應用提供了新的手段[51]。此外，海洋生物膠原多肽中含有人體極易吸收的氨基酸，將它添加到護膚產品中，不僅具有一定的抗氧化與美白功效[52]，還具有優異的組織修復能力[53]。目前，注射膠原多肽已被廣泛用于修復先天性軟組織缺陷，淡化淚溝、法令紋，消除術后疤痕，以及對人體局部組織輪廓微整形等美容領域[54]。臨床試驗表明，將乙酰基六肽-38（axetyl hexapeptide-38，AH-38）注射到局部皮膚組織中，其真皮層膠原含量增加，皮下脂肪增厚，具有促進局部組織修復的功效[55]。不僅如此，通過靶向組織工程技術，用膠原結合多肽治療發育缺陷、損傷和疾病中失調或受損的組織[56]，或將多種類型膠原多肽及氨基酸與生長因子、藥物等功能性分子偶聯，用于促進受損組織修復與再生的效果明顯優于其他手段[57]，值得在臨床應用中推廣。
圖5
皮膚組織修復的階段示意圖[50]
皮膚傷口愈合的四個階段：(a)止血、(b)炎癥、(c)增殖和(d)重塑。圖中描述了各階段主要因素的代表性子集：PDGF：血小板衍生生長因子；TGF：轉化生長因子；FGFs：成纖維細胞生長因子；IL-1：白細胞介素-1；TNF：腫瘤壞死因子；KGF：角質形成細胞生長因子；IGF：胰島素樣生長因子；IFN：干擾素；VEGF：血管內皮生長因子；HGF：肝細胞生長因子；MMP：基質金屬蛋白酶；TIMP：金屬蛋白酶組織抑制劑
Figure5. Schematic diagram of stage of skin tissue repair[50]four stages of skin wound healing: (a) hemostasis, (b) inflammation, (c) proliferation, and (d) remodeling. A representative subset of major factors of each stage are depicted in figure: PDGF: platelet-derived growth factor; TGF: transforming growth factor; FGFs: fibroblast growth factors; IL-1: interleukin-1; TNF: tumor necrosis factor; KGF: keratinocyte growth factor; IGF: insulin-like growth factor; IFN: interferon; VEGF: vascular endothelial growth factor; HGF: hepatocyte growth factor; MMP: matrix metalloproteinase; TIMP: tissue inhibitor of metalloproteinase Sun et al. 2014. Copyright 2014 Science Press
3 結語
天然膠原多肽是一類具有生物活性的可再生生物資源，其作為化妝品功能性原料具有獨特的優勢，在保濕抗皺、營養抗衰、填充與組織修復等方面效果顯著。近年來，在國家海洋經濟高質量發展的政策引領下，安全無毒、高吸收率和高生物利用度的海洋源膠原多肽在化妝品行業和生物醫藥領域中的研究越來越深入，應用也日趨廣泛。
未來天然膠原多肽在化妝品領域中要取得廣泛的應用及長足的發展，仍需要克服以下幾方面的問題：首先，在膠原多肽制備方面，應根據膠原多肽的結構、分子量大小及批量需求，探索多元化制備方法及其工業化推廣，如通過合理化設備改造與新能源技術結合，降低SWH生產成本，進一步研究和推廣綠色、高效的SWH工業化制備方法，在最大限度地保留膠原多肽的天然生物活性的同時，深入優化復合酶法提取的工藝條件，獲得更溫和又簡便有效的生物酶制備工藝；其次，在產品開發方面，針對不同的皮膚問題，進行個性化設計和定制，開發具有特定功效的高端膠原多肽護膚產品，如將膠原多肽與其他天然產物小分子、植物精油或藥物分子聯用，產生護膚的正協同效應，并進行多種方式、深層次護膚功效評價，針對性地解決護膚問題，建立完善的定制化產品開發及評價體系；最后，要以安全、謹慎的方式開展人類干預試驗，通過適宜的醫學試驗、藥理學試驗、臨床功效試驗及多肽修飾的動態跟蹤試驗等，研究天然膠原多肽的體內活性及其生理安全性。
相信在生物醫學、分子生物學、基因工程等學科深入融合與滲透下，安全可靠、功效明確、綠色可持續的天然膠原多肽及其功效性產品，將在護膚、醫美等領域中發揮越來越重要的作用，或將成為推動化妝品行業和人類大健康產業高質量發展的主力軍。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：武亞琪撰寫論文初稿，琚海燕修改論文，呂永鋼指導、修改和審校論文。
