前列腺癌是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率均逐年上升。傳統影像學檢查在診斷前列腺癌方面具有一定的局限性，而分子影像探針與成像技術的問世，為前列腺癌的診療一體化提供了新的思路。近年來，前列腺特異性膜抗原（PSMA）作為前列腺癌成像和治療靶點備受關注，PSMA配體正電子發射計算機斷層顯像（PET）在前列腺癌原發灶的診斷、初始分期、生化復發與轉移的檢測、臨床決策指導及療效評估方面均具有重要參考價值。本文就近年來PSMA配體PET顯像在前列腺癌的臨床研究與應用進展作簡要綜述，以期提高其臨床應用效益。
引用本文： 李玉琴, 劉斌, 袁永鑫, 秦偉. 前列腺癌的前列腺特異性膜抗原配體正電子發射計算機斷層顯像研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(6): 1263-1268. doi: 10.7507/1001-5515.202112035 復制
引言
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范圍內男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤，發病率居男性惡性腫瘤第二位[1]。近年來，由于人口老齡化和生活方式的巨大改變，我國前列腺癌的發病率和死亡率均逐年上升，其發病率居我國男性惡性腫瘤第六位，嚴重威脅老年男性的生命與健康[2]。在疾病早期，患者可無任何臨床癥狀，一旦出現疼痛、尿路功能障礙、體重減輕和貧血等癥狀，通常已發生轉移，尤其是在局部淋巴結和骨骼，此時已進展成為中晚期前列腺癌，給臨床治療和康復帶來巨大挑戰[3]。早期、動態、全面地評估前列腺癌病灶和選擇合適的個體化治療方案，有助于提高前列腺癌患者的生活質量，進而改善預后。
前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）的篩查是檢測前列腺癌的重要指標，對前列腺癌的早期診斷和及時治療十分關鍵[4]，但其不具有特異性，一些良性病變如前列腺炎、前列腺增生亦可導致其表達水平升高，且無法對病灶進行定位和評估其腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis，TNM）分期[5]。傳統影像學檢查診斷前列腺癌的靈敏度和特異度均不高，尤其是在PSA水平較低的情況下，而新興的分子影像學能夠在分子水平上對正常和病變組織細胞進行結構與功能信息變化的定性及定量分析，且能進行無創精準的診斷和治療，順應了前列腺癌精準診療一體化的臨床需求[6]。作為分子影像學基本技術的正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）/計算機斷層掃描（computed tomography，CT）（PET/CT）、PET/磁共振掃描（magnetic resonance imaging，MRI）（PET/MRI）完美地實現了解剖形態學顯像和功能代謝顯像的同機融合 ，提高了前列腺癌診斷的靈敏度和特異度。近年來，前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）作為前列腺癌成像和治療的靶點受到了廣泛關注，PSMA在90%以上的前列腺癌中呈高表達，且其表達水平隨著腫瘤侵襲性、轉移程度和復發率的升高而上調[7-8]。多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶的診斷、初始分期、生化復發與轉移的檢測、臨床決策指導及療效評估方面均具有重要參考價值[7-9]。本文就近年來PSMA配體PET顯像在前列腺癌的臨床研究與應用進展作簡要綜述，以期提高其臨床應用效益。
1 PSMA及其配體
PSMA是一種具有葉酸水解酶活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白，由19個胞內氨基酸、24個跨膜氨基酸及707個胞外氨基酸組成[4, 7]。PSMA的胞外結構域是大多數PSMA配體的靶標，可連接各種不同功能的配體，而其胞內結構域含有啟動內吞反應的功能因子。PSMA胞外基團與用于顯像的PSMA配體或特異性抗體結合后，胞內基團會迅速啟動內吞反應，PSMA配體或其特異性抗體將會被內化至細胞質或滯留在溶酶體內，使得添加有放射性核素顯像劑的配體或抗體在細胞內濃聚；未被結合的配體或抗體由于體積小將會被機體迅速清除，從而形成較高的腫瘤與本底對比。
在幾乎所有的前列腺癌細胞膜上，PSMA的表達水平都顯著上調，是非病變前列腺組織的100～1 000倍，且其表達水平隨著前列腺癌的分期和分級的增加而升高，僅5%～10%的前列腺癌病灶其PSMA表達為陰性[7-8]。PSMA可在正常組織器官中表達，如唾液腺、淚腺、肝臟、脾臟、腎臟、結腸、附睪及卵巢等[4]。此外，PSMA亦可在其他非前列腺實體腫瘤中表達，但這些腫瘤PSMA表達水平顯著低于前列腺癌。PSMA配體主要包括三類，分別為磷基（包括磷酸鹽、磷酸酯及磷酰胺類）、硫醇基、脲基。這些物質滲透性強、清除率高、分子量小，其中脲基與PSMA的親和力最高，可以在短時間成像[10]。臨床上用來標記PSMA配體的放射性核素包括68鎵（68Ga）、11碳（11C）、18氟（18F）、177镥（177Lu）、99m锝（99mTc）、111銦（111In）等，其中，應用最為廣泛的是68Ga-PSMA及18F-PSMA。68Ga由68鍺（68Ge）／68Ga發生器生產，半衰期較短（68 min），產量低，臨床應用受到一定的限制。18F由回旋加速器批量生產，集中合成后分配至各地核醫學部門，半衰期適中（109 min），產量高，正電子能量較低，圖像分辨率更高[11]。
2 PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶診斷中的應用
目前，多參數MRI（multi-parameter MRI，mpMRI）已成為診斷前列腺癌的常規影像學檢查手段，但對于高度可疑的前列腺癌患者，mpMRI的靈敏度和特異度均較低，甚至可能遺漏侵襲性前列腺癌病灶[12]。國內外多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶的診斷方面具有較高的臨床應用價值[13-15]。與常規影像學檢查相比，68Ga-PSMA PET/CT顯像在前列腺癌原發灶診斷方面的靈敏度和特異度均更高[16]。劉大亮等[15]在一項24例患者（前列腺癌18例、良性前列腺病變6例）的研究中發現，68Ga-PSMA-617 PET/CT顯像診斷前列腺癌的靈敏度為75.00%（48/64），特異度為96.43%（54/56），準確性為85.00%（102/120）；mpMRI診斷前列腺癌的靈敏度為87.50%（56/64），特異度為73.21%（41/56），準確性為80.83%（97/120），提示68Ga-PSMA PET/CT顯像對前列腺癌的診斷效能顯著優于mpMRI。Rahbar等[17]對6例經組織病理學穿刺活檢證實的高危前列腺癌患者展開研究，在根治性前列腺切除術前均行68Ga-PSMA PET/CT顯像，在132個節段中共收集到112個有效節段，以組織病理學結果為金標準，68Ga-PSMA PET/CT診斷前列腺癌的靈敏度為92%，特異度為92%，陽性預測值為96%，陰性預測值為85%；此外，真陽性節段的最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）顯著高于真陰性節段。
武鵬等[18]研究發現，在常規mpMRI基礎上行68Ga-PSMA PET/CT檢查，可提高前列腺癌的檢出率，結合系統穿刺和靶向融合穿刺能夠早期發現腫瘤病灶，診斷效能顯著提高。李亞健等[19]研究發現，68Ga-PSMA PET/CT顯像診斷前列腺癌原發灶，具有較高的靈敏度及特異度；此外，術前可根據68Ga-PSMA PET/CT顯示的腫瘤位置和范圍，制定是否需要保留鄰近血管神經束的治療策略。由此可見，PSMA配體PET顯像在前列腺癌病灶位置和范圍的顯示方面具有較高的應用價值，有助于穿刺活檢前確定目標病灶，并可為后續選擇局灶性或根治性治療方案提供參考依據。
3 PSMA配體PET顯像在前列腺癌初始分期中的應用
對于高危前列腺癌患者，病灶大小與前列腺外擴散情況（包括淋巴結位置、數目、范圍及遠處轉移）的診斷對制定下一步治療方案具有重要意義。美國國立綜合癌癥網絡和歐洲泌尿外科學會指南建議，在中高危前列腺癌的初始分期中使用CT、MRI和全身骨顯像，然而這些方法在評估前列腺癌淋巴結轉移或骨轉移程度方面準確性有限[4]。彌散加權成像可以提高淋巴結轉移的檢出率，但良惡性病變之間有重疊，約80%的前列腺癌轉移性淋巴結直徑小于8 mm，因此不能用常規形態學成像進行評估[20]。多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌淋巴結轉移方面具有重要價值[21-23]。一項薈萃分析研究結果顯示，PSMA PET/CT顯像檢測初診中高危前列腺癌患者轉移性淋巴結的靈敏度為71%（95%置信區間59%～81%），特異度為95%（95%置信區間87%～99%）[21]。在另一項研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像在評估盆腔淋巴結轉移及遠處轉移方面的準確性、靈敏度、特異度均高于常規成像組（分別為92% vs. 65%、85% vs. 38%、98% vs. 91%），并改變了39例（27%）前列腺癌患者下一步治療方案[22]。
在診斷骨轉移方面，多項研究報道PSMA配體PET顯像優于全身骨顯像，可發現更多的骨轉移病灶[6, 23-24]。目前，鑒于多數骨轉移病灶不易獲得組織病理學“金標準”結果，在該研究基礎上已達成共識，即以現有的和隨訪的影像學檢查結果（包括CT、MRI、單光子發射CT和PET）以及臨床資料作為對比參照標準[25]。在一項納入112例前列腺癌患者的回顧性研究中，所有患者均行68Ga-PSMA-11 PET/CT與全身骨顯像，前者診斷骨轉移的靈敏度為100%，特異度為93%～96%；此外，基于全身骨顯像診斷結果，10%無骨轉移和36%可疑轉移的患者在68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像中顯示為有轉移，因此68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像對全身骨骼受累情況的診斷準確性明顯高于全身骨顯像[24]。一項薈萃分析研究結果顯示，68Ga-PSMA PET/CT顯像在評估前列腺癌骨轉移診斷效能方面均優于全身骨顯像，二者靈敏度分別為97%和86%，特異度分別為100%和87%[26]。其他PSMA PET/CT顯像探測前列腺癌骨轉移的診斷效能研究亦有類似結果[27-28]。
4 PSMA配體PET顯像在前列腺癌生化復發中的應用
前列腺癌生化復發（biochemical recurrence，BCR）的診斷是一個臨床難題，早期發現生化復發有助于患者獲得最佳治療。研究報道，約有30%～50%的前列腺癌患者在初始治療后可出現復發或轉移[11]。及時進行前列腺癌生化復發的準確再分期至關重要，因為不同疾病程度會對治療方案產生重要影響，準確判斷腫瘤累及部位和病變范圍有助于合理調整治療方案。CT檢測前列腺癌淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為42%和82%，MRI檢測根治性前列腺切除術后局部復發的靈敏度和特異度分別為82%和87%[29]。68Ga-PSMA PET/CT顯像診斷前列腺癌淋巴結轉移的靈敏度 > 50%，特異度 > 90%，對直徑 ≥ 4.5 mm的淋巴結病變的檢出率高達90%，明顯優于傳統影像學檢查[29]。Dadgar等[27]對415例前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像，結果顯示100例（24.1%）表現為前列腺局部攝取，244例（58.8%）至少有一處前列腺病變外攝取，在分組為：PSA < 0.2 ng/mL、0.2 ng/mL ≤ PSA < 0.5 ng/mL、0.5 ng/mL ≤ PSA < 1 ng/mL、1 ng/mL ≤ PSA < 2 ng/mL、PSA ≥ 2 ng/mL等亞組中，復發檢出率分別為48.3%、52.6%、74.4%、79.6%和93.9%（P < 0.05）；此外，研究結果還顯示，復發檢出率與格里森（Gleason）評分呈正相關。最近一項薈萃分析研究發現，18F-膽堿、抗1-氨基酸-3-18F-氟環丁烷-1-羧酸（18F-fluciclovine）和18F-PSMA PET/CT對生化復發患者的合并檢出率分別為66%、74%和83%。在PSA < 0.5 ng/mL時，三者的合并檢出率分別為35%、23%和58%，0.5 ng/mL～0.99 ng/mL時分別為41%、46%和75%，1.0 ng/mL～1.99 ng/mL時分別為62%、57%和86%， ≥ 2.0 ng/mL時分別為80%、92%和94%。因此，18F-PSMA對生化復發患者的診斷效能明顯優于18F-膽堿和18F-fluciclovine，尤其是在PSA水平較低的情況下，具有更高的臨床應用價值[30]。
Martinez等[31]研究證實，68Ga-PSMA PET/MRI評估前列腺癌生化復發比MRI具有更高的準確性、靈敏度和陽性預測值。當血清PSA < 0.2 ng/mL時，68Ga-PSMA PET/MRI對胸部、腹部和骨盆可疑病變的檢出率為32%，而MRI檢出率僅為9%，且檢出率隨著PSA水平的升高而增加。Joshi等[32]對30例前列腺癌生化復發患者進行了評估，結果顯示PSMA PET/MRI的總檢出率為70%（21/30），在準確識別淋巴結轉移、骨轉移、局部復發、盆腔轉移和遠處轉移方面均優于傳統影像學檢查方法，即使在PSA < 1.0 ng/mL的低水平下亦是如此。68Ga-PSMA PET/MRI檢測前列腺癌局部復發、淋巴結轉移和遠處轉移的準確性與PET/CT有良好的一致性，甚至前者準確性可能更高[32-33]。另有研究證實，在局部復發和淋巴結轉移方面，PSMA PET/MRI的平均標準攝取值（mean standard uptake value，SUVmean）和SUVmax均明顯高于PET/CT[34]。
上述研究結果表明，PSMA配體PET顯像對前列腺癌生化復發的診斷效能優于傳統影像學檢查，在PSA處于極低水平（< 0.2 ng/mL）亦是如此，且檢出率與PSA水平、Gleason評分呈正相關；此外，PSMA配體PET顯像可對復發病灶進行精準定位，有助于及時調整治療方案。
5 PSMA配體PET顯像在指導前列腺癌臨床決策及療效評估方面的應用
PSMA配體PET顯像在評估前列腺癌根治術后生化復發方面具有較高的診斷效能，在指導前列腺癌治療決策方面可能取代CT、MRI與全身骨顯像。多項研究顯示PSMA PET/CT顯像能夠改善前列腺癌患者的臨床管理和治療決策[35-37]。對于低危前列腺癌，PSMA PET/CT顯像可避免不必要的擴大盆腔淋巴結清掃術（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），并有助于檢出中高危前列腺癌患者是否具有需要行ePLND的轉移性淋巴結[38]。與傳統的CT、MRI及全身骨顯像相比，PSMA PET/CT顯像診斷生化復發的準確性更高，并改變了21%中高危前列腺癌患者的臨床管理，更適用于前列腺癌患者外放射治療前的定位[39]。PSMA PET/CT顯像能夠準確勾畫前列腺癌適形放療靶區，能夠優化部分前列腺癌患者放療方案，特別是前列腺癌根治術后的輔助放療和挽救性放療。Bettermann等[40]以逐層病理切片結果為金標準，在68Ga-PSMA PET/CT及mpMRI圖像上勾畫腫瘤區域并進行比較分析，結果顯示在病理切片、68Ga-PSMA PET/CT和mpMRI上勾畫的腫瘤體積中位數分別為10.4、10.8、4.5 mL，前兩者具有更高的一致性，mpMRI則顯著低估了基于病理測算的腫瘤體積。
Ekmekcioglu等[35]研究報道，PSMA PET/CT顯像改變了32%～67%前列腺癌患者的TNM分期，優化了30%～76%患者的治療決策。近期一項多中心前瞻性隊列研究結果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像對生化復發患者的檢出率為65.1%，改變了50%以上患者的治療管理，證實了68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像在生化復發患者檢查中的可靠性以及在全球范圍內推廣應用的可行性[41]。Rousseau等[36]對52例前列腺癌隱匿生化復發患者進行了68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像，結果發現PSA < 0.25 ng/mL的復發檢出率為58%，0.25 ng/mL < PSA ≤ 0.69 ng/mL的復發檢出率為81%，PSA = 0.70 ng/mL的復發檢出率為82%，改變了38/52例（73.1%）患者的治療方案；此外，在68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像結果指導下，經挽救性治療后10/52例（19.2%）患者血清PSA水平恢復正常，18/52例（34.6%）PSA水平下降60%。Barbaud等[37]研究發現，18F-膽堿PET/CT顯像結果為可疑或陰性時，行68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像可對80%以上的前列腺癌患者進行復發定位，改變了70%以上患者的臨床治療決策，其中60%以上的患者治療后PSA水平顯著降低。另有研究指出，PSMA PET/CT顯像中SUVmax值的大小與血清PSA水平密切相關，通過對比治療前后SUVmax 值的高低，能夠準確地評估治療效果[42]。綜上，PSMA配體PET顯像能更準確地識別前列腺癌局部復發和遠處轉移，診斷效能優于傳統影像學檢查和膽堿PET顯像，并可優化治療決策和準確評估療效。
6 總結與展望
隨著PSMA配體PET顯像應用的不斷深入與成熟，越來越多的證據表明其可探測到常規影像學檢查不能發現的淋巴結轉移、骨轉移和隱匿復發灶，且能優化前列腺癌患者的治療決策以及監測晚期腫瘤治療效果。目前，歐洲泌尿外科學會推薦對前列腺癌根治術后PSA > 0.2 ng/mL和適合行挽救性治療的生化復發患者行PSMA PET/CT顯像，有助于檢測前列腺癌局部復發和遠處轉移[43]。相較于PSMA PET/CT顯像，PSMA PET/MRI顯像則整合了PET高靈敏度與mpMRI高特異度、高軟組織對比度的雙重優勢，可更清楚地顯示前列腺床區如分葉、包膜等精細解剖結構，準確評估病灶范圍及周圍受累情況，且輻射劑量更低，在前列腺癌TNM分期、引導靶向穿刺、生化復發與轉移的檢出、臨床決策指導及療效評估等方面具有顯著優勢，可為臨床提供更精準、便捷的一站式服務。18F標記的PSMA配體合成率高、半衰期適中、圖像信噪比高、配送方便，且通過肝膽排泄和利尿延遲顯像技術，提高腫瘤/膀胱顯像劑攝取比值，進一步提升了前列腺癌原發灶分期和局部復發監測方面診斷的準確性，在前列腺癌顯像與指導治療方面與68Ga具有相同的潛力，未來針對18F的研究將會成為PSMA配體PET顯像發展進程中的一個熱點。這些顯像新技術與新探針的相繼問世與不斷發展均順應了前列腺癌精準診療一體化的臨床需求。目前，PSMA配體PET顯像對提高前列腺癌患者生活質量、延長患者生存時間是否帶來實際獲益，需進一步開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，以獲取更多高質量的臨床證據來驗證PSMA配體PET顯像在前列腺癌診療中的應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：李玉琴為綜述主要撰寫人，負責相關文獻的收集、整理和分析；劉斌、袁永鑫參與文獻資料分析，并對論文提出撰寫和修改建議；秦偉負責論文選題、修改和審校。
引言
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范圍內男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤，發病率居男性惡性腫瘤第二位[1]。近年來，由于人口老齡化和生活方式的巨大改變，我國前列腺癌的發病率和死亡率均逐年上升，其發病率居我國男性惡性腫瘤第六位，嚴重威脅老年男性的生命與健康[2]。在疾病早期，患者可無任何臨床癥狀，一旦出現疼痛、尿路功能障礙、體重減輕和貧血等癥狀，通常已發生轉移，尤其是在局部淋巴結和骨骼，此時已進展成為中晚期前列腺癌，給臨床治療和康復帶來巨大挑戰[3]。早期、動態、全面地評估前列腺癌病灶和選擇合適的個體化治療方案，有助于提高前列腺癌患者的生活質量，進而改善預后。
前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）的篩查是檢測前列腺癌的重要指標，對前列腺癌的早期診斷和及時治療十分關鍵[4]，但其不具有特異性，一些良性病變如前列腺炎、前列腺增生亦可導致其表達水平升高，且無法對病灶進行定位和評估其腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis，TNM）分期[5]。傳統影像學檢查診斷前列腺癌的靈敏度和特異度均不高，尤其是在PSA水平較低的情況下，而新興的分子影像學能夠在分子水平上對正常和病變組織細胞進行結構與功能信息變化的定性及定量分析，且能進行無創精準的診斷和治療，順應了前列腺癌精準診療一體化的臨床需求[6]。作為分子影像學基本技術的正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）/計算機斷層掃描（computed tomography，CT）（PET/CT）、PET/磁共振掃描（magnetic resonance imaging，MRI）（PET/MRI）完美地實現了解剖形態學顯像和功能代謝顯像的同機融合 ，提高了前列腺癌診斷的靈敏度和特異度。近年來，前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）作為前列腺癌成像和治療的靶點受到了廣泛關注，PSMA在90%以上的前列腺癌中呈高表達，且其表達水平隨著腫瘤侵襲性、轉移程度和復發率的升高而上調[7-8]。多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶的診斷、初始分期、生化復發與轉移的檢測、臨床決策指導及療效評估方面均具有重要參考價值[7-9]。本文就近年來PSMA配體PET顯像在前列腺癌的臨床研究與應用進展作簡要綜述，以期提高其臨床應用效益。
1 PSMA及其配體
PSMA是一種具有葉酸水解酶活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白，由19個胞內氨基酸、24個跨膜氨基酸及707個胞外氨基酸組成[4, 7]。PSMA的胞外結構域是大多數PSMA配體的靶標，可連接各種不同功能的配體，而其胞內結構域含有啟動內吞反應的功能因子。PSMA胞外基團與用于顯像的PSMA配體或特異性抗體結合后，胞內基團會迅速啟動內吞反應，PSMA配體或其特異性抗體將會被內化至細胞質或滯留在溶酶體內，使得添加有放射性核素顯像劑的配體或抗體在細胞內濃聚；未被結合的配體或抗體由于體積小將會被機體迅速清除，從而形成較高的腫瘤與本底對比。
在幾乎所有的前列腺癌細胞膜上，PSMA的表達水平都顯著上調，是非病變前列腺組織的100～1 000倍，且其表達水平隨著前列腺癌的分期和分級的增加而升高，僅5%～10%的前列腺癌病灶其PSMA表達為陰性[7-8]。PSMA可在正常組織器官中表達，如唾液腺、淚腺、肝臟、脾臟、腎臟、結腸、附睪及卵巢等[4]。此外，PSMA亦可在其他非前列腺實體腫瘤中表達，但這些腫瘤PSMA表達水平顯著低于前列腺癌。PSMA配體主要包括三類，分別為磷基（包括磷酸鹽、磷酸酯及磷酰胺類）、硫醇基、脲基。這些物質滲透性強、清除率高、分子量小，其中脲基與PSMA的親和力最高，可以在短時間成像[10]。臨床上用來標記PSMA配體的放射性核素包括68鎵（68Ga）、11碳（11C）、18氟（18F）、177镥（177Lu）、99m锝（99mTc）、111銦（111In）等，其中，應用最為廣泛的是68Ga-PSMA及18F-PSMA。68Ga由68鍺（68Ge）／68Ga發生器生產，半衰期較短（68 min），產量低，臨床應用受到一定的限制。18F由回旋加速器批量生產，集中合成后分配至各地核醫學部門，半衰期適中（109 min），產量高，正電子能量較低，圖像分辨率更高[11]。
2 PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶診斷中的應用
目前，多參數MRI（multi-parameter MRI，mpMRI）已成為診斷前列腺癌的常規影像學檢查手段，但對于高度可疑的前列腺癌患者，mpMRI的靈敏度和特異度均較低，甚至可能遺漏侵襲性前列腺癌病灶[12]。國內外多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌原發灶的診斷方面具有較高的臨床應用價值[13-15]。與常規影像學檢查相比，68Ga-PSMA PET/CT顯像在前列腺癌原發灶診斷方面的靈敏度和特異度均更高[16]。劉大亮等[15]在一項24例患者（前列腺癌18例、良性前列腺病變6例）的研究中發現，68Ga-PSMA-617 PET/CT顯像診斷前列腺癌的靈敏度為75.00%（48/64），特異度為96.43%（54/56），準確性為85.00%（102/120）；mpMRI診斷前列腺癌的靈敏度為87.50%（56/64），特異度為73.21%（41/56），準確性為80.83%（97/120），提示68Ga-PSMA PET/CT顯像對前列腺癌的診斷效能顯著優于mpMRI。Rahbar等[17]對6例經組織病理學穿刺活檢證實的高危前列腺癌患者展開研究，在根治性前列腺切除術前均行68Ga-PSMA PET/CT顯像，在132個節段中共收集到112個有效節段，以組織病理學結果為金標準，68Ga-PSMA PET/CT診斷前列腺癌的靈敏度為92%，特異度為92%，陽性預測值為96%，陰性預測值為85%；此外，真陽性節段的最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）顯著高于真陰性節段。
武鵬等[18]研究發現，在常規mpMRI基礎上行68Ga-PSMA PET/CT檢查，可提高前列腺癌的檢出率，結合系統穿刺和靶向融合穿刺能夠早期發現腫瘤病灶，診斷效能顯著提高。李亞健等[19]研究發現，68Ga-PSMA PET/CT顯像診斷前列腺癌原發灶，具有較高的靈敏度及特異度；此外，術前可根據68Ga-PSMA PET/CT顯示的腫瘤位置和范圍，制定是否需要保留鄰近血管神經束的治療策略。由此可見，PSMA配體PET顯像在前列腺癌病灶位置和范圍的顯示方面具有較高的應用價值，有助于穿刺活檢前確定目標病灶，并可為后續選擇局灶性或根治性治療方案提供參考依據。
3 PSMA配體PET顯像在前列腺癌初始分期中的應用
對于高危前列腺癌患者，病灶大小與前列腺外擴散情況（包括淋巴結位置、數目、范圍及遠處轉移）的診斷對制定下一步治療方案具有重要意義。美國國立綜合癌癥網絡和歐洲泌尿外科學會指南建議，在中高危前列腺癌的初始分期中使用CT、MRI和全身骨顯像，然而這些方法在評估前列腺癌淋巴結轉移或骨轉移程度方面準確性有限[4]。彌散加權成像可以提高淋巴結轉移的檢出率，但良惡性病變之間有重疊，約80%的前列腺癌轉移性淋巴結直徑小于8 mm，因此不能用常規形態學成像進行評估[20]。多項研究表明，PSMA配體PET顯像在前列腺癌淋巴結轉移方面具有重要價值[21-23]。一項薈萃分析研究結果顯示，PSMA PET/CT顯像檢測初診中高危前列腺癌患者轉移性淋巴結的靈敏度為71%（95%置信區間59%～81%），特異度為95%（95%置信區間87%～99%）[21]。在另一項研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像在評估盆腔淋巴結轉移及遠處轉移方面的準確性、靈敏度、特異度均高于常規成像組（分別為92% vs. 65%、85% vs. 38%、98% vs. 91%），并改變了39例（27%）前列腺癌患者下一步治療方案[22]。
在診斷骨轉移方面，多項研究報道PSMA配體PET顯像優于全身骨顯像，可發現更多的骨轉移病灶[6, 23-24]。目前，鑒于多數骨轉移病灶不易獲得組織病理學“金標準”結果，在該研究基礎上已達成共識，即以現有的和隨訪的影像學檢查結果（包括CT、MRI、單光子發射CT和PET）以及臨床資料作為對比參照標準[25]。在一項納入112例前列腺癌患者的回顧性研究中，所有患者均行68Ga-PSMA-11 PET/CT與全身骨顯像，前者診斷骨轉移的靈敏度為100%，特異度為93%～96%；此外，基于全身骨顯像診斷結果，10%無骨轉移和36%可疑轉移的患者在68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像中顯示為有轉移，因此68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像對全身骨骼受累情況的診斷準確性明顯高于全身骨顯像[24]。一項薈萃分析研究結果顯示，68Ga-PSMA PET/CT顯像在評估前列腺癌骨轉移診斷效能方面均優于全身骨顯像，二者靈敏度分別為97%和86%，特異度分別為100%和87%[26]。其他PSMA PET/CT顯像探測前列腺癌骨轉移的診斷效能研究亦有類似結果[27-28]。
4 PSMA配體PET顯像在前列腺癌生化復發中的應用
前列腺癌生化復發（biochemical recurrence，BCR）的診斷是一個臨床難題，早期發現生化復發有助于患者獲得最佳治療。研究報道，約有30%～50%的前列腺癌患者在初始治療后可出現復發或轉移[11]。及時進行前列腺癌生化復發的準確再分期至關重要，因為不同疾病程度會對治療方案產生重要影響，準確判斷腫瘤累及部位和病變范圍有助于合理調整治療方案。CT檢測前列腺癌淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為42%和82%，MRI檢測根治性前列腺切除術后局部復發的靈敏度和特異度分別為82%和87%[29]。68Ga-PSMA PET/CT顯像診斷前列腺癌淋巴結轉移的靈敏度 > 50%，特異度 > 90%，對直徑 ≥ 4.5 mm的淋巴結病變的檢出率高達90%，明顯優于傳統影像學檢查[29]。Dadgar等[27]對415例前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像，結果顯示100例（24.1%）表現為前列腺局部攝取，244例（58.8%）至少有一處前列腺病變外攝取，在分組為：PSA < 0.2 ng/mL、0.2 ng/mL ≤ PSA < 0.5 ng/mL、0.5 ng/mL ≤ PSA < 1 ng/mL、1 ng/mL ≤ PSA < 2 ng/mL、PSA ≥ 2 ng/mL等亞組中，復發檢出率分別為48.3%、52.6%、74.4%、79.6%和93.9%（P < 0.05）；此外，研究結果還顯示，復發檢出率與格里森（Gleason）評分呈正相關。最近一項薈萃分析研究發現，18F-膽堿、抗1-氨基酸-3-18F-氟環丁烷-1-羧酸（18F-fluciclovine）和18F-PSMA PET/CT對生化復發患者的合并檢出率分別為66%、74%和83%。在PSA < 0.5 ng/mL時，三者的合并檢出率分別為35%、23%和58%，0.5 ng/mL～0.99 ng/mL時分別為41%、46%和75%，1.0 ng/mL～1.99 ng/mL時分別為62%、57%和86%， ≥ 2.0 ng/mL時分別為80%、92%和94%。因此，18F-PSMA對生化復發患者的診斷效能明顯優于18F-膽堿和18F-fluciclovine，尤其是在PSA水平較低的情況下，具有更高的臨床應用價值[30]。
Martinez等[31]研究證實，68Ga-PSMA PET/MRI評估前列腺癌生化復發比MRI具有更高的準確性、靈敏度和陽性預測值。當血清PSA < 0.2 ng/mL時，68Ga-PSMA PET/MRI對胸部、腹部和骨盆可疑病變的檢出率為32%，而MRI檢出率僅為9%，且檢出率隨著PSA水平的升高而增加。Joshi等[32]對30例前列腺癌生化復發患者進行了評估，結果顯示PSMA PET/MRI的總檢出率為70%（21/30），在準確識別淋巴結轉移、骨轉移、局部復發、盆腔轉移和遠處轉移方面均優于傳統影像學檢查方法，即使在PSA < 1.0 ng/mL的低水平下亦是如此。68Ga-PSMA PET/MRI檢測前列腺癌局部復發、淋巴結轉移和遠處轉移的準確性與PET/CT有良好的一致性，甚至前者準確性可能更高[32-33]。另有研究證實，在局部復發和淋巴結轉移方面，PSMA PET/MRI的平均標準攝取值（mean standard uptake value，SUVmean）和SUVmax均明顯高于PET/CT[34]。
上述研究結果表明，PSMA配體PET顯像對前列腺癌生化復發的診斷效能優于傳統影像學檢查，在PSA處于極低水平（< 0.2 ng/mL）亦是如此，且檢出率與PSA水平、Gleason評分呈正相關；此外，PSMA配體PET顯像可對復發病灶進行精準定位，有助于及時調整治療方案。
5 PSMA配體PET顯像在指導前列腺癌臨床決策及療效評估方面的應用
PSMA配體PET顯像在評估前列腺癌根治術后生化復發方面具有較高的診斷效能，在指導前列腺癌治療決策方面可能取代CT、MRI與全身骨顯像。多項研究顯示PSMA PET/CT顯像能夠改善前列腺癌患者的臨床管理和治療決策[35-37]。對于低危前列腺癌，PSMA PET/CT顯像可避免不必要的擴大盆腔淋巴結清掃術（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），并有助于檢出中高危前列腺癌患者是否具有需要行ePLND的轉移性淋巴結[38]。與傳統的CT、MRI及全身骨顯像相比，PSMA PET/CT顯像診斷生化復發的準確性更高，并改變了21%中高危前列腺癌患者的臨床管理，更適用于前列腺癌患者外放射治療前的定位[39]。PSMA PET/CT顯像能夠準確勾畫前列腺癌適形放療靶區，能夠優化部分前列腺癌患者放療方案，特別是前列腺癌根治術后的輔助放療和挽救性放療。Bettermann等[40]以逐層病理切片結果為金標準，在68Ga-PSMA PET/CT及mpMRI圖像上勾畫腫瘤區域并進行比較分析，結果顯示在病理切片、68Ga-PSMA PET/CT和mpMRI上勾畫的腫瘤體積中位數分別為10.4、10.8、4.5 mL，前兩者具有更高的一致性，mpMRI則顯著低估了基于病理測算的腫瘤體積。
Ekmekcioglu等[35]研究報道，PSMA PET/CT顯像改變了32%～67%前列腺癌患者的TNM分期，優化了30%～76%患者的治療決策。近期一項多中心前瞻性隊列研究結果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像對生化復發患者的檢出率為65.1%，改變了50%以上患者的治療管理，證實了68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像在生化復發患者檢查中的可靠性以及在全球范圍內推廣應用的可行性[41]。Rousseau等[36]對52例前列腺癌隱匿生化復發患者進行了68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像，結果發現PSA < 0.25 ng/mL的復發檢出率為58%，0.25 ng/mL < PSA ≤ 0.69 ng/mL的復發檢出率為81%，PSA = 0.70 ng/mL的復發檢出率為82%，改變了38/52例（73.1%）患者的治療方案；此外，在68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像結果指導下，經挽救性治療后10/52例（19.2%）患者血清PSA水平恢復正常，18/52例（34.6%）PSA水平下降60%。Barbaud等[37]研究發現，18F-膽堿PET/CT顯像結果為可疑或陰性時，行68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像可對80%以上的前列腺癌患者進行復發定位，改變了70%以上患者的臨床治療決策，其中60%以上的患者治療后PSA水平顯著降低。另有研究指出，PSMA PET/CT顯像中SUVmax值的大小與血清PSA水平密切相關，通過對比治療前后SUVmax 值的高低，能夠準確地評估治療效果[42]。綜上，PSMA配體PET顯像能更準確地識別前列腺癌局部復發和遠處轉移，診斷效能優于傳統影像學檢查和膽堿PET顯像，并可優化治療決策和準確評估療效。
6 總結與展望
隨著PSMA配體PET顯像應用的不斷深入與成熟，越來越多的證據表明其可探測到常規影像學檢查不能發現的淋巴結轉移、骨轉移和隱匿復發灶，且能優化前列腺癌患者的治療決策以及監測晚期腫瘤治療效果。目前，歐洲泌尿外科學會推薦對前列腺癌根治術后PSA > 0.2 ng/mL和適合行挽救性治療的生化復發患者行PSMA PET/CT顯像，有助于檢測前列腺癌局部復發和遠處轉移[43]。相較于PSMA PET/CT顯像，PSMA PET/MRI顯像則整合了PET高靈敏度與mpMRI高特異度、高軟組織對比度的雙重優勢，可更清楚地顯示前列腺床區如分葉、包膜等精細解剖結構，準確評估病灶范圍及周圍受累情況，且輻射劑量更低，在前列腺癌TNM分期、引導靶向穿刺、生化復發與轉移的檢出、臨床決策指導及療效評估等方面具有顯著優勢，可為臨床提供更精準、便捷的一站式服務。18F標記的PSMA配體合成率高、半衰期適中、圖像信噪比高、配送方便，且通過肝膽排泄和利尿延遲顯像技術，提高腫瘤/膀胱顯像劑攝取比值，進一步提升了前列腺癌原發灶分期和局部復發監測方面診斷的準確性，在前列腺癌顯像與指導治療方面與68Ga具有相同的潛力，未來針對18F的研究將會成為PSMA配體PET顯像發展進程中的一個熱點。這些顯像新技術與新探針的相繼問世與不斷發展均順應了前列腺癌精準診療一體化的臨床需求。目前，PSMA配體PET顯像對提高前列腺癌患者生活質量、延長患者生存時間是否帶來實際獲益，需進一步開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，以獲取更多高質量的臨床證據來驗證PSMA配體PET顯像在前列腺癌診療中的應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：李玉琴為綜述主要撰寫人，負責相關文獻的收集、整理和分析；劉斌、袁永鑫參與文獻資料分析，并對論文提出撰寫和修改建議；秦偉負責論文選題、修改和審校。