冠狀動脈血流儲備分數（FFR）是揭示管腔狹窄引起的血流受損的重要生理學指標。采用壓力導絲測量跨狹窄病變的血流壓力階差是臨床測量FFR的金標準，但是該操作存在損傷血管的風險，且需要應用血管擴張藥物，增加了介入手術時間和整體費用。冠狀動脈成像是臨床診斷血管狹窄性病變、評估病變程度和制定診療計劃等的重要輔助手段。近年來，從常規采集的冠狀動脈影像中獲得血流的生理學信息，進而估算FFR逐漸成為該領域的研究熱點，同時也降低了對病變進行生理評估的成本，減少了壓力導絲的使用，有利于加強介入治療中的生理學指導。為了更好地理解這項新興技術，本文重點介紹了該技術的實現原理和診斷性能，分析其臨床應用中存在的問題和面臨的挑戰，并展望未來的發展方向。
引用本文： 孫正, 焦文彬. 基于圖像的冠狀動脈血流儲備分數計算方法研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(1): 171-179. doi: 10.7507/1001-5515.202206044 復制
0 引言
近年來，對冠狀動脈（簡稱：冠脈）狹窄性病變的診斷已進入功能性生理學評估的時代。冠脈血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）是目前國際公認的評價穩定性缺血性冠脈狹窄病變的生理學金標準，已成為臨床指導介入決策的新指標。FFR定義為血管存在狹窄性病變的情況下，該段冠脈支配心肌區域所能獲得的最大血流量與正常情況下同一區域預期能獲得的最大血流量之比[1]。FFR真實反映了因阻塞導致的冠脈管腔狹窄對其功能的影響，描述了冠脈狹窄時心肌最大血流量的受限程度。在冠脈內阻力最小且相對恒定的情況下，冠脈管腔內的血流量與壓力呈線性關系，因此對FFR的取值（以符號FFR表示）可以簡化為最大充血狀態下冠脈狹窄遠端的平均壓力（Pd）與主動脈根部或冠脈開口部平均壓力（Pa）的比值，如式(1)所示：
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跨狹窄病變的血流壓力下降反映了相應心肌血流供應的下降。臨床測量FFR的金標準是采用壓力導絲測量冠脈跨狹窄病變的壓力階差[2]，即在采用冠脈血管擴張藥物誘導最大充血反應的前提下，測定指引導管頂端的壓力得到Pa，采用末端帶有壓力傳感器的壓力導絲測定Pd，再根據式（1）計算出FFR。該方法存在如下局限性[3]：① 將帶有壓力傳感器的導絲推送至病變血管遠端的過程中有損傷血管的風險，特別是存在彎曲病變和分叉病變時，風險系數進一步上升；② 必須應用血管擴張藥物使冠脈血管達到最大充血狀態，并且橫跨數個心動周期，使冠脈內的壓力達到最低且相對穩定，因而整個過程耗時較長，對藥物劑量和給藥方式的要求較高。此外不同患者對藥物的反應和耐受性存在差異，也會影響測量精度；③ 相對于單純造影檢查，壓力導絲測量顯著增加了診斷費用和介入手術時長；④ FFR與冠脈阻力總和有關，當僅評估跨狹窄病變的壓降時，對與血流動力學相關的心外膜疾病的評估結果可能受到微循環障礙的影響。上述固有缺陷導致壓力導絲測量法并沒有在臨床中被廣泛使用。
近年來，基于冠脈影像的生理學計算方法逐漸成為心臟病學領域的研究熱點，它是一種解剖學、生理學和流體力學相結合的方法，可降低生理評估成本，加強冠脈介入治療中的生理學指導。如圖1所示，按照所采用的圖像數據源的不同，基于冠脈影像的FFR的主要解決方案分為有創和無創兩類：前者是計算機斷層掃描（computed tomography，CT）-FFR；后者包括定量冠脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）-FFR、血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）-FFR和光學相干層析成像（optical coherence tomography，OCT）-FFR [4]。
圖1
測量冠脈FFR的主要方法的原理和優缺點
Figure1.
Principles, advantages and limitations of main methods for measuring coronary FFR
1 基于無創影像的FFR計算方法
1.1 CT-FFR技術的原理
CT-FFR的實現包括以下四個步驟[5]：
步驟1：血管三維重建，從常規采集的CT血管造影（CT angiography，CTA）圖像中分割出冠脈管腔，重建其三維解剖結構，并測量血管的主要形態參數，如腔徑、截面積和病變長度等。
步驟2：構建生理模型，假設血液是粘性不可壓縮牛頓流體，采用納維-斯托克斯（Navier-Stokes）方程和不可壓縮流體連續性方程作為描述管腔內血液流動的控制方程，如式(2)、式(3)所示：
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其中，t是時間，u是血流速度矢量，ρ是血液密度，μ是血液粘度，p是壓力，f是單位體積血流受到的作用力，?u/?t代表u對t的偏導數，符號“?”和“?·”分別表示梯度和散度。
建立描述患者冠脈生理學特性的個性化數學模型，根據描述形狀和功能之間關系的異速生長律，由心肌質量推導出正常靜息狀態下的冠脈總血流量，按照描述血管半徑與冠脈血流關系的默里（Murray）定律將冠脈靜息總血流量分布在三維冠脈血管模型上。假設靜息狀態下冠脈壓力相對均勻，血管阻力與血管直徑成反比，確定各分支血流量、微循環阻力、最大充血狀態下微循環阻力的變化，以及代表心臟輸出量、主動脈壓和微循環阻力的血流仿真邊界條件。
步驟3：血流動力學仿真，采用計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）技術，利用有限元分析軟件［如ANSYS（ANSYS Inc.，美國）或ABAQUS（Dassault Systemes Simulia Corp.，美國）］進行冠脈血流動力學數值模擬，通過求解納維-斯托克斯方程對靜息和充血狀態下冠脈中的血流速度和壓力分布進行數值仿真，進而計算出狹窄血管段遠端壓力與主動脈壓力的比值（FFRCTA）。
步驟4：顯示計算結果，對三維冠脈解剖模型進行偽彩色編碼，顯示FFRCTA的計算結果。
1.2 CT-FFR技術的優勢和局限
與單純采用CTA、單光子發射CT和正電子發射CT進行診斷相比，CT-FFR對臨界病變的診斷準確性和特異度高、可重復性好、觀察者一致性好[6]。由于冠脈最大充血狀態由計算模擬獲得，因而無需使用血管擴張藥物。此外，由于是對根據CTA圖像重建的三維血管模型進行血流動力學仿真分析，因而與單獨使用CTA相比，可顯著提高心肌缺血的診斷準確性，對于臨界病變具有優良的判讀能力[7]。
目前，對多層螺旋CT心臟圖像的后處理都需要在獨立的圖像工作站上完成，CTA生產商所提供的圖像工作站通常擁有功能強大的影像處理軟件系統，可以直接進行圖像的冠狀位、矢狀位、曲面重建、三維重建和心臟的長短軸重建等。盡管如此，由于涉及血流動力學數值模擬，CT-FFR的整體計算仍然非常耗時，通常需要采用超級計算機作為設備支撐[8]。此外，由于需要將CTA數據傳輸到圖像采集現場外的超級計算機，因此經典CT-FFR方法的平均計算時長是1～4 h[5]。除上述不足之外，該方法對血管三維重建的精確度要求很高，而當存在復雜鈣化病變時，很難從CTA圖像中準確分割并重建病變血管。
1.3 CT-FFR技術的新進展
1.3.1 簡化CFD模型
通過使用簡化CFD模型，可將CT-FFR的平均計算時間縮短至10～40 min[5-6, 9]，大大提高了CT-FFR的臨床可行性，而且回顧性單中心研究證實簡化模型并未降低CT-FFR排除缺血性病變的準確性。例如：德國西門子醫療保健公司開發了一種現場快速計算FFR的軟件，采用混合降階建模方法對冠脈血流進行一維非穩態模擬，大大減少了計算量，10 min之內就可以完成冠脈血流的數值模擬[9]。但臨床試驗證實，該方法對血管分叉病變、彌散性病變以及小血管病變的診斷能力不及三維建模。上海聯影醫療公司采用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）自動提取CTA圖像中的腔室、心肌和主動脈輪廓，根據冠脈腔內衰減梯度（transluminal attenuation gradient，TAG）確定出口邊界條件，進而采用有限元軟件數值求解納維-斯托克斯方程，全過程共耗時約11 min[10]。該方法假設所有冠脈分支的出口血流量與相應的TAG成反比，但這種假設的生理學基礎已經受到了嚴重質疑[11]。此外，在遠端小血管出口處，由于不透明性差或CT分辨率有限導致的部分體積缺失會造成造影劑衰減幅度的減少。同樣，在主動脈根部或血管開口處，造影劑衰減幅度可能隨著掃描參數、造影劑量、輸注速率和心輸出量而發生變化，進而影響TAG和FFR的計算精度[12]。
1.3.2 基于ML的方法
隨著人工智能技術的發展，目前CT-FFR的最新版本是基于機器學習（machine learning，ML）的方法，其原理是：首先，采用由CTA圖像重建的血管三維解剖結構以及CFD仿真輸出的血流模擬結果訓練ML模型，建立血管解剖特征與使用CFD模型計算的FFR之間的映射關系；然后，采用訓練后的ML算法對冠脈樹上任意點處的FFR進行預測。該方法顯著降低了計算時間和對圖像工作站設備的要求[13]，但其精確度取決于訓練階段使用的CFD模型的精度，另外血液密度和粘度等參數的設置也會影響壓力損失，需要將這些參數納入ML模型的訓練中以獲得更精確的結果。
Gao等[14]提出一種深度神經網絡解決方案，即血管樹網絡（vessel tree network，TreeVes-Net），將根據CTA圖像計算FFR的任務看作是一個從復雜視覺場景（即血管形態）中感知物理屬性（如血壓信息）的智能機器，構建一個基于長短期記憶單元的遞歸神經網絡，網絡的輸入是沿血管中心線的、與流體相關的局部和全局幾何特征，輸出是血管中心線上各點處的FFR。該網絡利用血管中心線上各點處的特征之間的空間長期依賴關系，加強了冠脈樹上、下游信息之間的相互作用。
由于獲得真實FFR測量值需要進行介入導管手術，因此基于ML的CT-FFR技術面臨的主要困難在于如何解決由于缺乏標注了真實FFR數值的訓練數據而導致的過擬合問題。目前的解決方案一般是采用計算機仿真的方法生成大量冠脈血管樹，并應用計算血流動力學技術根據仿真的冠脈形態生成相應的數據標簽[12]。雖然采用計算機仿真的數據集構建方法可以快速地獲得大量數據，但是采用仿真數據訓練的ML算法或神經網絡在臨床應用中的有效性尚有待驗證。
2 基于有創影像的FFR計算技術
2.1 基于QCA的FFR計算方法
2.1.1 QCA-FFR的主要方法
QCA-FFR的原理是：首先，根據兩個近似正交角度的QCA圖像重建冠脈三維解剖模型[15]；然后，測量三維血管模型的幾何參數；其次，對冠脈血流進行數值模擬，估計血流速度并計算跨病變的壓力梯度；最后，計算狹窄段遠端壓力與主動脈壓力的比值得到FFR[16]。現有方法包括：①基于CFD的方法，如虛擬FFR（virtual FFR，vFFR）[17]、虛擬功能評價指標（virtual functional assessment index，vFAI）[18]、基于冠脈造影的FFR[19]；②簡化血流計算方法，如定量流量比（quantitative flow ratio，QFR）[20] 及其改進方法[21]、簡化的FFR計算模型（simplified model of FFR calculation，FFRsim）[22]、血管造影衍生的FFR（angiography-derived FFR，FFRangio）[23]和測量FFR的心血管造影分析系統（cardiovascular angiography analysis system vessel FFR，CAAS-vFFR）[24]；③人工智能方法，如基于自動人工智能血管造影的FFR（automated artificial intelligence angiography-based FFR，AutocathFFR）[25]。具體詳見附表1。
表A1
不同QCA-FFR計算方法的對比
TableA1.
Comparison of different QCA-FFR computation methods
（1）基于CFD的方法
基于CFD的方法是采用有限元分析軟件通過求解納維-斯托克斯方程對冠脈血流進行數值模擬（如1.1節所述）。該方法臨床應用中面臨的主要困難是復雜的CFD建模需要較長時間，同時這些計算所必需的專用軟件包也是限制其廣泛應用的原因之一。例如：vFFR采用旋轉血管造影對冠脈成像，選擇出在相同心臟時相采集的、夾角至少90°的兩幅圖像進行血管三維重建，然后對血管模型表面進行四面體網格劃分，定義動脈入口和出口以及近端邊界條件，最后采用商售的CFD軟件求解納維-斯托克斯方程和連續性方程，對血管模型進行血流動力學分析，輸出結果用于計算FFR。vFFR的主要缺點是計算時間非常長（超過24 h）。vFAI是用CFD軟件計算兩個壓降系數，然后根據簡化流體動力學方程計算壓降，避免測量患者的特異性冠脈血流量，從重建三維血管到完成CFD模擬全過程需要約15 min。vFAI的主要局限在于忽略了側支血管，并假設血流量在整個血管段長度上保持不變。基于冠脈造影的FFR采用夾角至少是30°的兩幅圖像重建血管，然后根據患者的心率、收縮壓和舒張壓確定特異性邊界條件，采用CFD軟件對三維血管模型進行血流動力學分析，所需時間約為40 s（不包括三維重建）。但是該方法在三維重建血管時每個主血管僅包括一個側支，而且需要手動校正血管輪廓。
（2）簡化血流計算方法
簡化血流計算方法不需要進行有限元分析，可以大大縮短計算時間，推動了QCA-FFR技術的臨床應用進程。例如，Xu等[20]提出了QFR方法，其原理是：首先，根據兩個近似正交角度的QCA圖像對感興趣的血管段進行三維重建；然后，計算由管腔形態變化導致的連續節段的壓降，累積壓降減去近端壓力得到血管段上各位置處的壓力；最后，遠端壓力除以近端壓力得到FFR。他們設計了三種用于確定冠脈血流速度的模型：一是固定流量QFR，即使用0.35 m/s的固定充血流速；二是造影劑流量QFR，即采用幀計數法對沒有藥物誘導充血的QCA圖像計算非充血條件下的流速，估計下游灌注流量；三是腺苷流QFR，即測量在腺苷誘導的充血期間獲得的冠脈造影的充血流速。此外，他們還設計了根據靶血管中心線長度變化自動計算血液流速的方法，即在與造影劑注射周期相對應的血管中心線長度增加周期內，對中心線長度和相應的圖像幀數進行配對，然后對配對點進行最小二乘擬合，最后根據擬合直線的斜率計算流速。該方法可將對每段血管流速的計算時間縮短至5 min。由于流速的計算精度依賴于從QCA圖像中自動分割血管以及提取血管中心線的精度，因此為了保證圖像分割的精度，實際應用中通常需要操作者的手動調整。在該方法的基礎上，他們又應用訓練后的CNN自動分割QCA圖像中的主要血管分支的輪廓和中心線，并將CNN模型集成到自動計算QFR的原型軟件包中，進一步提高了方法的自動化程度[21]。
除了QFR以外，FFRsim算法[22]、FFRangio軟件（CathWorks Ltd.，以色列）[23]和CAAS-vFFR軟件（Pie Medical Imaging Ltd.，荷蘭）[24]也采用了簡化血流分析方法。其中，FFRsim假設血管最大擴張時狹窄近端和遠端的血流速度相同，使用幀計數法計算造影劑在管腔內的擴散時間，進而得到血流量。主血管中的流速與側支后遠端參考節段的橫截面積成比例下降，根據考慮了粘滯阻力和分離損失效應的簡化流體動力學方程計算病變處的壓降[22]，如式（4）所示：
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其中，ΔP是壓力損失，V是流速，fv是由粘性摩擦所致的壓降系數，fs是由血流分離引起的局部壓降系數。平均動脈壓減去病變處的壓降即得到遠端平均動脈壓。由于該方法采用幀計數法計算血液流速，因此仍然需要藥物誘導血管擴張。此外，在血管舒張過程中注射造影劑的速度通常低于冠脈管腔內的血液流速，對幀數的計數精度可能受到造影劑注入速度的影響，導致計算出的壓降低于測量值。基于上述原因，FFRsim算法僅可作為壓力導絲測量之前的預篩選手段。FFRangio軟件（CathWorks Ltd.，以色列）將冠脈血管網建模為一個集總參數電路系統，將每段血管都看作一個電阻，應用泊肅葉定律根據血管長度和管腔直徑估計其阻值，考慮每個狹窄段對總血流阻力和血流量的貢獻。在設定入口和出口邊界條件之后，進行快速血流分析，最后根據集總參數模型的解得到狹窄段與健康血管的流速比。CAAS-vFFR軟件是在心血管造影分析系統（cardiovascular angiography analysis system，CAAS）工作站（Pie Medical Imaging Ltd.，荷蘭）上完成血管的三維重建之后，根據式（4）和常規測量的實時主動脈壓計算病變處的真實壓降，并根據臨床經驗數據確定最大充血狀態下的血流量。然后，假設感興趣血管段近端的血液流速沿整條血管保持不變，根據患者特定的主動脈靜息壓和冠脈三維解剖結構實時調整該速度，并估計該血管段的血流量，用于計算壓降。該軟件對于復雜血管（如分叉和彌漫性病變血管）的計算準確性仍有待驗證。
（3）人工智能方法
基于CFD的方法和簡化血流計算方法的精度都依賴于冠脈解剖結構的準確三維重建和血流動力學算法的實現，對圖像質量要求高，需要特定造影視角和對圖像中每條血管分支的準確分割和標定，該過程通常需要操作者進行手動調整，如果在線進行則會干擾心導管室的工作流程，并導致介入檢查時間的顯著延長。AutocathFFR軟件（MedHub-AI Ltd.，以色列）[25]是首個采用人工智能技術的全自動FFR計算軟件，它使用大量QCA圖像數據訓練人工神經網絡，實現對各種冠脈血管的自動分類，并自動檢測各類血管節段內的狹窄。然后使用ML算法而非流體動力學算法計算FFR。
近年來，隨著深度學習技術在QCA圖像中血管狹窄的自動識別和量化中的成功運用[26]，基于人工智能的QCA-FFR將成為該技術未來的主要發展方向。但是與基于ML的CT-FFR技術類似，基于人工智能的QCA-FFR也需要大量標注了真實FFR數值的QCA圖像數據，用于訓練神經網絡，而獲得真實FFR測量值需要進行介入手術，因此存在由于缺乏可靠和足夠數量的訓練數據所導致的過擬合問題。
2.1.2 QCA-FFR的優勢與不足
QCA-FFR的可行性和可重復性已經得到了臨床研究的證實，其計算結果與壓力導絲測量的FFR有很好的相關性，在離線測試時顯示出良好的診斷準確性。此外，作為有創成像，QCA比無創的CTA在顯示冠脈管腔結構和病變形態方面具有更大的優勢，因此QCA-FFR比CT-FFR具有更高的準確性。
不足之處在于，QCA-FFR的實現前提是三維血管模型能夠準確地表征血管狹窄性病變及其解剖結構，但是QCA僅能顯示血管內腔長軸方向的二維投影，而且存在投影重疊和透視縮短等問題。由于無法顯示管腔橫截面的結構以及粥樣硬化斑塊的位置，因此進行三維重建時一般假設管腔橫截面為圓或橢圓。事實上，冠脈發生狹窄時管腔的形狀復雜多樣，狹窄多呈偏心型和不規則型，因而基于此假設重建出的血管腔不能反映真實解剖形態。
2.2 基于冠脈內成像的FFR計算方法
IVUS和OCT是無創超聲或光學成像技術和有創導管介入技術相結合的成像手段，不僅能顯示管腔形態，也能反映含斑塊在內的血管橫斷面結構、血管壁的厚度以及斑塊的形態等，對于冠脈粥樣硬化性病變的診斷、指導支架置入和評估手術效果等具有重要臨床意義。在上述背景下，近年來一些研究課題組開展了根據IVUS或OCT圖像序列估算FFR的研究，是目前快速、自動評估冠脈生理學狀態的最新方法[27]。其原理是：首先從OCT或IVUS圖像中自動提取出目標血管段及其側支的管腔和管壁輪廓，對目標血管的解剖結構進行三維重建，并測量血管的幾何參數；然后，利用三維血管解剖結構進行血管內的血流動力學分析，得到血液流速和管壁上的壓力分布；最后，根據式(1)計算出狹窄段遠端壓力與主動脈壓力的比值得到FFR。
2.2.1 OCT-FFR
OCT是目前分辨率最高的血管內成像技術，可以準確地評估血管壁內膜下的斑塊以及支架的擴展和貼壁情況，并可克服QCA的固有局限，如透視投影縮短、血管重疊和鈣化干擾管腔邊緣檢測等。根據所采用的血流動力學分析方法的不同，OCT-FFR技術主要包括流體動力學方法[28]、分析流體力學（analytical fluid dynamics，AFD）方法、CFD方法[29]、光血流分數（optical flow ratio，OFR）[30]以及ML方法[31]。
流體動力學方法是根據血管的幾何形狀數據（如腔徑、截面積和狹窄段長度等），利用簡化的流體動力學方程［如式(4)所示］計算由于管腔狹窄導致的壓降，進而根據充血狀態下的主動脈壓和壓降計算出FFR，全過程僅需約10 min[28]。
AFD方法是在將血管三維重建為圓柱對稱模型的基礎上，采用集總參數模型，利用泊肅葉定律和歐姆定律根據血流阻力模型計算血管阻力值。CFD方法是采用三維納維-斯托克斯方程模擬三維穩態流體，假設冠脈內的血液是不可壓縮的湍流粘性牛頓流體，入口和出口采用恒壓條件，假設血管壁無滑移，建立毛細血管的遠端多孔介質模型，然后采用商用CFD軟件進行血流動力學分析[29]。在FFR很低的病變中，采用AFD或CFD方法計算出的FFR往往比采用壓力導絲的測量值低。此外，由于OCT導管的回撤長度有限，會造成對血管近端和遠端參考區域的測量不準確的問題。
前述方法都沒有考慮冠脈狹窄段的側支分流和分叉病變，Huang等[30]將QFR計算方法應用于OCT圖像序列，設計了OFR算法，在獲得圖像后不到1 min的時間內即可得到OFR估計值，是目前最成熟的OCT-FFR算法。其原理是：首先，在各幀OCT圖像中自動描繪出目標血管段的管腔并檢測出側支；然后，重建與側支中心垂直的切面，計算切面內側支開口的面積，使用分叉分形定律計算參考血管（即無狹窄的健康血管）尺寸；最后，使用平均充血流速和患者特異性參考管腔尺寸估計下游灌注流量。臨床研究證實，由于納入了側支，OFR的診斷性能優于QFR。
此外，Cha等[31]首次提出了基于ML模型的OCT-FFR方法，其原理是：首先，選擇包括最小管腔面積、狹窄面積百分比、病變長度、近端/遠端管腔面積和術前血小板計數等36個冠脈特征，結合壓力導絲測量的FFR作為金標準構建訓練數據集；然后，對訓練數據集執行交叉驗證，優化ML模型的超參數；最終，選擇出具有最佳超參數的隨機森林模型作為對FFR的預測模型。目前，該方法只針對冠脈左前降支中度病變進行了測試，且研究規模較小，未納入側支的影響，還需要更多的臨床數據驗證。
OCT-FFR僅利用單次OCT導管回撤數據即可識別冠脈血管的功能性下降，并且將功能性下降與成像信息（如鈣化、偏心斑塊、血管分叉、直徑和長度等）相關聯。其主要缺點是OCT技術在全球范圍內的普及率很低，并且與其它可用工具相比缺乏更有力的臨床價值證明，導致其臨床應用的不確定性[27]。
2.2.2 IVUS-FFR
目前IVUS的臨床應用比OCT廣泛，因此開發IVUS圖像衍生的FFR計算技術有望更好地評估心肌缺血，指導冠心病的治療。IVUS-FFR方法主要有流體動力學方法[32]、ML方法[33]、超聲血流比（ultrasonic flow ratio，UFR）[34]以及IVUS和QCA融合的方法[35]。
流體動力學方法的原理是：首先根據簡化的流體動力學方程[如式（4）所示]計算狹窄段的壓力損失ΔP，其中系數fv和fs由狹窄段的形態（包括長度、軸向和橫截面形狀、正常動脈的直徑以及狹窄段的最小截面積）確定；然后，根據Pc = 100 ? ?P計算狹窄遠端的冠脈壓力，那么充血時的流速與靜息時的正常流速之比即為狹窄血流儲備；最后，根據“基礎冠脈內血液流速×狹窄血流儲備”得到最大流速，將其代入式（4）分別計算出舒張期和收縮期的壓力損失，從而得到狹窄遠端的舒張期和收縮期的壓力，并根據狹窄遠端冠脈壓力與平均壓力之比得到FFR[32]。該方法無需使用高性能計算機即可完成對FFR的估算，但是沒有考慮側支的影響，可能降低估算精度。
基于ML的IVUS-FFR方法是分別采用L2懲罰邏輯回歸、人工神經網絡、隨機森林、自適應增強（adaptive boosting，AdaBoost）、梯度提升+類別型特征（gradient boosting + categorical features，CatBoost）和支持向量機六種ML算法作為二元分類器，將狹窄病變劃分為FFR值 ≤ 0.8和FFR值 > 0.8兩類。對每個分類器模型進行五折交叉驗證訓練，然后使用非重疊測試樣本評估這些訓練后的二元分類器的診斷性能[33]。該方法可以更高效地獲得患者的生理學信息，同時由于有效地整合了形態學和生理學信息，擴展了IVUS在中度冠脈狹窄治療決策中的作用。但是，作為二元分類器，它無法提供具體的血流動力學數字指標。
在OFR的基礎上，Yu等[34]提出了UFR，包括兩個步驟：一是根據IVUS圖像序列重建血管三維解剖結構；二是沿血管長軸方向計算壓降。具體實現原理是：首先，采用深度學習模型完成各幀圖像中管腔和管壁外彈力膜輪廓的自動提取，進而重建包括側支開口在內的血管三維形態結構，并測量側支橫截面積和參考管腔截面積，使用分叉分形定律計算參考管腔大小；然后，將參考管腔截面積乘以充血流速的經驗值（0.35 m/s），所得結果作為下游灌注流量的估計值；最后，假設壓力損失是由沿狹窄入口、狹窄喉部的摩擦損失和血液由狹窄喉部流出時突然膨脹引起的慣性損失所致，使用簡化流體動力學方程[如式（4）所示]計算沿導管回撤路徑上各幀圖像采集點處的壓降，進而估算UFR。
由于IVUS本身不能提供每一幀切片圖像的空間信息（如軸向位置和空間方向、采集點處導管的曲率和撓率等）和定位導管回撤路徑，因此僅根據IVUS圖像序列重建血管的三維形態時，只是把一系列的切片圖像按照采集順序等間距疊加起來形成直血管段，忽略了血管本身的曲率和撓率、成像導管在回撤過程中的扭曲和滑動所造成的圖像旋轉和信息丟失，以及由于心臟和呼吸運動所致的運動偽影[35]。基于上述原因，目前最新的IVUS-FFR技術是IVUS和QCA圖像融合的方法[36]，其中QCA圖像提供導管回撤軌跡和血管長軸方向的幾何信息以及血管橫截面的空間位置，IVUS圖像序列提供血管橫截面的形態結構，將二者融合起來，實現對血管三維解剖結構的準確重建。然后，假設血液流速與血管直徑的平方成正比，根據血管三維幾何特征和血液從血管近端流向遠端的幀數估算血流速度，進而估計血管入口的血流量，并使用簡化的流體動力學方程[如式（4）所示]計算壓降。最后，計算充血狀態下的平均遠端冠脈壓力與平均近端主動脈壓力之比，即為FFR。
3 討論
3.1 圖像采集
在基于冠脈影像的生理學評估中，血管三維形態結構的準確重建是精確計算FFR的關鍵因素，而圖像質量對于血管重建至關重要。其中CT-FFR要求圖像中不能存在運動偽影和鈣化偽影，且無配準誤差。QCA-FFR需要采集至少兩個投影角度（夾角≥25°）的圖像，且保證采集過程中管腔內造影劑的填充達到最佳狀態，投影角度滿足最小投影縮短和最少重疊。但是冠脈在心外膜上的走向非常復雜，在臨床實際中不一定總能找到合適的造影角度。雖然旋轉血管造影提供了一種可能的解決方案，但其臨床應用并不廣泛。對于冠脈內成像，需要將導管向靶血管段遠端推送至可疑狹窄處，并對所有病變節段進行掃描，否則會低估病變的嚴重程度。目前臨床常用的OCT成像系統的最大回撤長度是75 mm，限制了OCT-FFR在評估較長病變方面的應用。雖然可以將兩次導管回撤獲得的圖像數據結合起來，但是通過慢速和高速回撤導管采集的圖像序列可能覆蓋不同的病變范圍，此外心臟運動和呼吸運動也會誘發圖像失真，降低血管形態三維重建的精度。
3.2 圖像分割和三維重建
冠脈的解剖形態及其參數（如最小腔徑、管腔截面積和病變長度等）都會影響血流動力學分析的準確性，因此基于圖像的FFR計算精度很大程度上取決于根據圖像重建冠脈三維解剖結構的精度，同時三維重建也是決定算法的整體自動化程度和計算時間的關鍵因素。三維重建的主要步驟之一是從圖像中自動分割出血管腔和管壁，包括：CTA圖像中主要冠脈分支輪廓和中心線的提取、QCA圖像中管腔的投影輪廓和導管回撤路徑的描繪，以及IVUS或OCT圖像序列中血管橫截面輪廓的分割。IVUS和OCT圖像序列的數據量非常龐大，例如臨床采集IVUS圖像時，常用的導管回撤速度是0.5 mm/s，幀速率為30幀/s，按照這個速率檢查一段長約30 mm的血管時可獲得約2 000幀圖像。為了提高處理效率，目前最新的技術是采用深度學習方法對圖像進行全自動分割[37]，但是為了保證分割精度，有些情況下仍然需要操作者進行手動調整。
3.3 血流動力學計算
采用計算生理學方法僅根據圖像信息估算FFR時，需要設定合理的生理模型假設和準確反映冠脈血流情況的邊界條件。生理假設包括特定人群和患者的特異性數據，在不同患者之間，心肌質量與冠脈總血流量之間的關系，以及基于血管尺寸的相對微循環阻力或腺苷介導的充血阻力的降低都會有所不同。在微循環疾病患者中，利用腺苷介導的充血模型可能高估血管舒張的程度，導致FFR估計值低于采用壓力導絲的測量值。此外，冠脈最大充血狀態由計算機模擬產生，而病變與正常血管對血管擴張藥物的反應并不一致，因此未能真實還原局部血管擴張后微循環阻力的變化，可能導致FFR計算結果存在一定誤差。此外，冠脈微血管阻力的差異對虛擬FFR的影響程度大于冠脈解剖結構之間的差異，然而理想的微血管床建模不僅需要患者的特異性數據，而且還會增加計算復雜度。
3.4 提高方法的臨床實用性
在基于圖像的FFR計算中，對圖像采集的要求和用戶界面的設計應該與心導管室的工作流程相協調，至少應該滿足以下三個條件：① 圖像采集應最大限度地減少對常規影像檢查的干擾，降低對圖像采集方式的要求，計算FFR所需的造影投影角度也不應該偏離常規工作流程，保證在顯示屏上顯示整個冠脈樹，并使造影劑充分填充管腔；② 處理時間應盡可能短，盡量能在心導管室內在線計算；③ 處理過程中盡可能減少操作者的參與，盡量提高方法的自動化程度。
3.5 結合新型成像技術
血管內光聲（intravascular photoacoustic，IVPA）成像是近十年發展起來的新興血管內功能成像技術，是IVUS和OCT的有力補充[38]。它結合了光聲信號激發階段的高光吸收對比度和光聲信號發射階段的高超聲檢測分辨率，可以同時提供冠脈的結構和功能成分信息。
單一模態的成像技術通常不能提供具有診斷價值的充足信息，但如果先后實施多種成像，會導致多次使用放射線、注射大量造影劑以及多次導管介入等，增加手術風險。IVUS、OCT和IVPA的成像原理類似，而且具有優勢互補的特點，通過結合兩種或三種成像手段形成多模態聯合成像，只需進行一次介入手術，使用集成導管在管腔內采集多模態成像信號，既可以降低手術風險，又可以充分發揮各成像模態的優勢，全面獲取血管壁的結構和功能信息[39]。在根據多模態復合圖像準確重建血管三維形態的基礎上進行血流動力學分析，有望實現對血管狹窄性病變的準確生理學評估。
4 結論
FFR是揭示冠脈狹窄所致壓降程度的重要生理學指標，采用三維重建技術和計算生理學技術，僅根據臨床常規采集的冠脈圖像估算FFR，可以節省手術時間和成本，減少壓力導絲的使用。在臨床工作中同時參考冠脈影像和FFR，可以同時掌握冠脈的解剖形態和生理功能，全面評估狹窄對血流的影響，快速、安全地識別需要血運重建的病變，指導冠脈疾病的治療和促進臨床決策等，對于評估斑塊特征、優化冠脈介入治療和術前虛擬規劃具有極高的指導價值。
隨著大數據技術和高性能計算設備的飛速發展，深度學習技術已經在醫學圖像處理與分析領域發揮了巨大作用。在后續研究中，基于深度學習的生理學計算是該領域的重要發展方向之一，有助于提高算法的穩定性和自動化程度。此外，近年來多模態成像技術成為冠脈成像領域的研究熱點，未來冠脈計算生理技術的發展也應該與多模態成像技術相結合，實現一次導管介入即可獲得血管的結構、組織成分、功能和生理信息，為冠心病的計算機輔助診斷提供更加可靠的依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：孫正負責相關文獻搜集、整理、綜述以及文章的撰寫工作，焦文彬協助了稿件的修訂。
本文附表、附圖見本刊網站的電子版本（www.kangpa.org）。
0 引言
近年來，對冠狀動脈（簡稱：冠脈）狹窄性病變的診斷已進入功能性生理學評估的時代。冠脈血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）是目前國際公認的評價穩定性缺血性冠脈狹窄病變的生理學金標準，已成為臨床指導介入決策的新指標。FFR定義為血管存在狹窄性病變的情況下，該段冠脈支配心肌區域所能獲得的最大血流量與正常情況下同一區域預期能獲得的最大血流量之比[1]。FFR真實反映了因阻塞導致的冠脈管腔狹窄對其功能的影響，描述了冠脈狹窄時心肌最大血流量的受限程度。在冠脈內阻力最小且相對恒定的情況下，冠脈管腔內的血流量與壓力呈線性關系，因此對FFR的取值（以符號FFR表示）可以簡化為最大充血狀態下冠脈狹窄遠端的平均壓力（Pd）與主動脈根部或冠脈開口部平均壓力（Pa）的比值，如式(1)所示：
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跨狹窄病變的血流壓力下降反映了相應心肌血流供應的下降。臨床測量FFR的金標準是采用壓力導絲測量冠脈跨狹窄病變的壓力階差[2]，即在采用冠脈血管擴張藥物誘導最大充血反應的前提下，測定指引導管頂端的壓力得到Pa，采用末端帶有壓力傳感器的壓力導絲測定Pd，再根據式（1）計算出FFR。該方法存在如下局限性[3]：① 將帶有壓力傳感器的導絲推送至病變血管遠端的過程中有損傷血管的風險，特別是存在彎曲病變和分叉病變時，風險系數進一步上升；② 必須應用血管擴張藥物使冠脈血管達到最大充血狀態，并且橫跨數個心動周期，使冠脈內的壓力達到最低且相對穩定，因而整個過程耗時較長，對藥物劑量和給藥方式的要求較高。此外不同患者對藥物的反應和耐受性存在差異，也會影響測量精度；③ 相對于單純造影檢查，壓力導絲測量顯著增加了診斷費用和介入手術時長；④ FFR與冠脈阻力總和有關，當僅評估跨狹窄病變的壓降時，對與血流動力學相關的心外膜疾病的評估結果可能受到微循環障礙的影響。上述固有缺陷導致壓力導絲測量法并沒有在臨床中被廣泛使用。
近年來，基于冠脈影像的生理學計算方法逐漸成為心臟病學領域的研究熱點，它是一種解剖學、生理學和流體力學相結合的方法，可降低生理評估成本，加強冠脈介入治療中的生理學指導。如圖1所示，按照所采用的圖像數據源的不同，基于冠脈影像的FFR的主要解決方案分為有創和無創兩類：前者是計算機斷層掃描（computed tomography，CT）-FFR；后者包括定量冠脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）-FFR、血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）-FFR和光學相干層析成像（optical coherence tomography，OCT）-FFR [4]。
圖1
測量冠脈FFR的主要方法的原理和優缺點
Figure1.
Principles, advantages and limitations of main methods for measuring coronary FFR
1 基于無創影像的FFR計算方法
1.1 CT-FFR技術的原理
CT-FFR的實現包括以下四個步驟[5]：
步驟1：血管三維重建，從常規采集的CT血管造影（CT angiography，CTA）圖像中分割出冠脈管腔，重建其三維解剖結構，并測量血管的主要形態參數，如腔徑、截面積和病變長度等。
步驟2：構建生理模型，假設血液是粘性不可壓縮牛頓流體，采用納維-斯托克斯（Navier-Stokes）方程和不可壓縮流體連續性方程作為描述管腔內血液流動的控制方程，如式(2)、式(3)所示：
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其中，t是時間，u是血流速度矢量，ρ是血液密度，μ是血液粘度，p是壓力，f是單位體積血流受到的作用力，?u/?t代表u對t的偏導數，符號“?”和“?·”分別表示梯度和散度。
建立描述患者冠脈生理學特性的個性化數學模型，根據描述形狀和功能之間關系的異速生長律，由心肌質量推導出正常靜息狀態下的冠脈總血流量，按照描述血管半徑與冠脈血流關系的默里（Murray）定律將冠脈靜息總血流量分布在三維冠脈血管模型上。假設靜息狀態下冠脈壓力相對均勻，血管阻力與血管直徑成反比，確定各分支血流量、微循環阻力、最大充血狀態下微循環阻力的變化，以及代表心臟輸出量、主動脈壓和微循環阻力的血流仿真邊界條件。
步驟3：血流動力學仿真，采用計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）技術，利用有限元分析軟件［如ANSYS（ANSYS Inc.，美國）或ABAQUS（Dassault Systemes Simulia Corp.，美國）］進行冠脈血流動力學數值模擬，通過求解納維-斯托克斯方程對靜息和充血狀態下冠脈中的血流速度和壓力分布進行數值仿真，進而計算出狹窄血管段遠端壓力與主動脈壓力的比值（FFRCTA）。
步驟4：顯示計算結果，對三維冠脈解剖模型進行偽彩色編碼，顯示FFRCTA的計算結果。
1.2 CT-FFR技術的優勢和局限
與單純采用CTA、單光子發射CT和正電子發射CT進行診斷相比，CT-FFR對臨界病變的診斷準確性和特異度高、可重復性好、觀察者一致性好[6]。由于冠脈最大充血狀態由計算模擬獲得，因而無需使用血管擴張藥物。此外，由于是對根據CTA圖像重建的三維血管模型進行血流動力學仿真分析，因而與單獨使用CTA相比，可顯著提高心肌缺血的診斷準確性，對于臨界病變具有優良的判讀能力[7]。
目前，對多層螺旋CT心臟圖像的后處理都需要在獨立的圖像工作站上完成，CTA生產商所提供的圖像工作站通常擁有功能強大的影像處理軟件系統，可以直接進行圖像的冠狀位、矢狀位、曲面重建、三維重建和心臟的長短軸重建等。盡管如此，由于涉及血流動力學數值模擬，CT-FFR的整體計算仍然非常耗時，通常需要采用超級計算機作為設備支撐[8]。此外，由于需要將CTA數據傳輸到圖像采集現場外的超級計算機，因此經典CT-FFR方法的平均計算時長是1～4 h[5]。除上述不足之外，該方法對血管三維重建的精確度要求很高，而當存在復雜鈣化病變時，很難從CTA圖像中準確分割并重建病變血管。
1.3 CT-FFR技術的新進展
1.3.1 簡化CFD模型
通過使用簡化CFD模型，可將CT-FFR的平均計算時間縮短至10～40 min[5-6, 9]，大大提高了CT-FFR的臨床可行性，而且回顧性單中心研究證實簡化模型并未降低CT-FFR排除缺血性病變的準確性。例如：德國西門子醫療保健公司開發了一種現場快速計算FFR的軟件，采用混合降階建模方法對冠脈血流進行一維非穩態模擬，大大減少了計算量，10 min之內就可以完成冠脈血流的數值模擬[9]。但臨床試驗證實，該方法對血管分叉病變、彌散性病變以及小血管病變的診斷能力不及三維建模。上海聯影醫療公司采用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）自動提取CTA圖像中的腔室、心肌和主動脈輪廓，根據冠脈腔內衰減梯度（transluminal attenuation gradient，TAG）確定出口邊界條件，進而采用有限元軟件數值求解納維-斯托克斯方程，全過程共耗時約11 min[10]。該方法假設所有冠脈分支的出口血流量與相應的TAG成反比，但這種假設的生理學基礎已經受到了嚴重質疑[11]。此外，在遠端小血管出口處，由于不透明性差或CT分辨率有限導致的部分體積缺失會造成造影劑衰減幅度的減少。同樣，在主動脈根部或血管開口處，造影劑衰減幅度可能隨著掃描參數、造影劑量、輸注速率和心輸出量而發生變化，進而影響TAG和FFR的計算精度[12]。
1.3.2 基于ML的方法
隨著人工智能技術的發展，目前CT-FFR的最新版本是基于機器學習（machine learning，ML）的方法，其原理是：首先，采用由CTA圖像重建的血管三維解剖結構以及CFD仿真輸出的血流模擬結果訓練ML模型，建立血管解剖特征與使用CFD模型計算的FFR之間的映射關系；然后，采用訓練后的ML算法對冠脈樹上任意點處的FFR進行預測。該方法顯著降低了計算時間和對圖像工作站設備的要求[13]，但其精確度取決于訓練階段使用的CFD模型的精度，另外血液密度和粘度等參數的設置也會影響壓力損失，需要將這些參數納入ML模型的訓練中以獲得更精確的結果。
Gao等[14]提出一種深度神經網絡解決方案，即血管樹網絡（vessel tree network，TreeVes-Net），將根據CTA圖像計算FFR的任務看作是一個從復雜視覺場景（即血管形態）中感知物理屬性（如血壓信息）的智能機器，構建一個基于長短期記憶單元的遞歸神經網絡，網絡的輸入是沿血管中心線的、與流體相關的局部和全局幾何特征，輸出是血管中心線上各點處的FFR。該網絡利用血管中心線上各點處的特征之間的空間長期依賴關系，加強了冠脈樹上、下游信息之間的相互作用。
由于獲得真實FFR測量值需要進行介入導管手術，因此基于ML的CT-FFR技術面臨的主要困難在于如何解決由于缺乏標注了真實FFR數值的訓練數據而導致的過擬合問題。目前的解決方案一般是采用計算機仿真的方法生成大量冠脈血管樹，并應用計算血流動力學技術根據仿真的冠脈形態生成相應的數據標簽[12]。雖然采用計算機仿真的數據集構建方法可以快速地獲得大量數據，但是采用仿真數據訓練的ML算法或神經網絡在臨床應用中的有效性尚有待驗證。
2 基于有創影像的FFR計算技術
2.1 基于QCA的FFR計算方法
2.1.1 QCA-FFR的主要方法
QCA-FFR的原理是：首先，根據兩個近似正交角度的QCA圖像重建冠脈三維解剖模型[15]；然后，測量三維血管模型的幾何參數；其次，對冠脈血流進行數值模擬，估計血流速度并計算跨病變的壓力梯度；最后，計算狹窄段遠端壓力與主動脈壓力的比值得到FFR[16]。現有方法包括：①基于CFD的方法，如虛擬FFR（virtual FFR，vFFR）[17]、虛擬功能評價指標（virtual functional assessment index，vFAI）[18]、基于冠脈造影的FFR[19]；②簡化血流計算方法，如定量流量比（quantitative flow ratio，QFR）[20] 及其改進方法[21]、簡化的FFR計算模型（simplified model of FFR calculation，FFRsim）[22]、血管造影衍生的FFR（angiography-derived FFR，FFRangio）[23]和測量FFR的心血管造影分析系統（cardiovascular angiography analysis system vessel FFR，CAAS-vFFR）[24]；③人工智能方法，如基于自動人工智能血管造影的FFR（automated artificial intelligence angiography-based FFR，AutocathFFR）[25]。具體詳見附表1。
表A1
不同QCA-FFR計算方法的對比
TableA1.
Comparison of different QCA-FFR computation methods
（1）基于CFD的方法
基于CFD的方法是采用有限元分析軟件通過求解納維-斯托克斯方程對冠脈血流進行數值模擬（如1.1節所述）。該方法臨床應用中面臨的主要困難是復雜的CFD建模需要較長時間，同時這些計算所必需的專用軟件包也是限制其廣泛應用的原因之一。例如：vFFR采用旋轉血管造影對冠脈成像，選擇出在相同心臟時相采集的、夾角至少90°的兩幅圖像進行血管三維重建，然后對血管模型表面進行四面體網格劃分，定義動脈入口和出口以及近端邊界條件，最后采用商售的CFD軟件求解納維-斯托克斯方程和連續性方程，對血管模型進行血流動力學分析，輸出結果用于計算FFR。vFFR的主要缺點是計算時間非常長（超過24 h）。vFAI是用CFD軟件計算兩個壓降系數，然后根據簡化流體動力學方程計算壓降，避免測量患者的特異性冠脈血流量，從重建三維血管到完成CFD模擬全過程需要約15 min。vFAI的主要局限在于忽略了側支血管，并假設血流量在整個血管段長度上保持不變。基于冠脈造影的FFR采用夾角至少是30°的兩幅圖像重建血管，然后根據患者的心率、收縮壓和舒張壓確定特異性邊界條件，采用CFD軟件對三維血管模型進行血流動力學分析，所需時間約為40 s（不包括三維重建）。但是該方法在三維重建血管時每個主血管僅包括一個側支，而且需要手動校正血管輪廓。
（2）簡化血流計算方法
簡化血流計算方法不需要進行有限元分析，可以大大縮短計算時間，推動了QCA-FFR技術的臨床應用進程。例如，Xu等[20]提出了QFR方法，其原理是：首先，根據兩個近似正交角度的QCA圖像對感興趣的血管段進行三維重建；然后，計算由管腔形態變化導致的連續節段的壓降，累積壓降減去近端壓力得到血管段上各位置處的壓力；最后，遠端壓力除以近端壓力得到FFR。他們設計了三種用于確定冠脈血流速度的模型：一是固定流量QFR，即使用0.35 m/s的固定充血流速；二是造影劑流量QFR，即采用幀計數法對沒有藥物誘導充血的QCA圖像計算非充血條件下的流速，估計下游灌注流量；三是腺苷流QFR，即測量在腺苷誘導的充血期間獲得的冠脈造影的充血流速。此外，他們還設計了根據靶血管中心線長度變化自動計算血液流速的方法，即在與造影劑注射周期相對應的血管中心線長度增加周期內，對中心線長度和相應的圖像幀數進行配對，然后對配對點進行最小二乘擬合，最后根據擬合直線的斜率計算流速。該方法可將對每段血管流速的計算時間縮短至5 min。由于流速的計算精度依賴于從QCA圖像中自動分割血管以及提取血管中心線的精度，因此為了保證圖像分割的精度，實際應用中通常需要操作者的手動調整。在該方法的基礎上，他們又應用訓練后的CNN自動分割QCA圖像中的主要血管分支的輪廓和中心線，并將CNN模型集成到自動計算QFR的原型軟件包中，進一步提高了方法的自動化程度[21]。
除了QFR以外，FFRsim算法[22]、FFRangio軟件（CathWorks Ltd.，以色列）[23]和CAAS-vFFR軟件（Pie Medical Imaging Ltd.，荷蘭）[24]也采用了簡化血流分析方法。其中，FFRsim假設血管最大擴張時狹窄近端和遠端的血流速度相同，使用幀計數法計算造影劑在管腔內的擴散時間，進而得到血流量。主血管中的流速與側支后遠端參考節段的橫截面積成比例下降，根據考慮了粘滯阻力和分離損失效應的簡化流體動力學方程計算病變處的壓降[22]，如式（4）所示：
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其中，ΔP是壓力損失，V是流速，fv是由粘性摩擦所致的壓降系數，fs是由血流分離引起的局部壓降系數。平均動脈壓減去病變處的壓降即得到遠端平均動脈壓。由于該方法采用幀計數法計算血液流速，因此仍然需要藥物誘導血管擴張。此外，在血管舒張過程中注射造影劑的速度通常低于冠脈管腔內的血液流速，對幀數的計數精度可能受到造影劑注入速度的影響，導致計算出的壓降低于測量值。基于上述原因，FFRsim算法僅可作為壓力導絲測量之前的預篩選手段。FFRangio軟件（CathWorks Ltd.，以色列）將冠脈血管網建模為一個集總參數電路系統，將每段血管都看作一個電阻，應用泊肅葉定律根據血管長度和管腔直徑估計其阻值，考慮每個狹窄段對總血流阻力和血流量的貢獻。在設定入口和出口邊界條件之后，進行快速血流分析，最后根據集總參數模型的解得到狹窄段與健康血管的流速比。CAAS-vFFR軟件是在心血管造影分析系統（cardiovascular angiography analysis system，CAAS）工作站（Pie Medical Imaging Ltd.，荷蘭）上完成血管的三維重建之后，根據式（4）和常規測量的實時主動脈壓計算病變處的真實壓降，并根據臨床經驗數據確定最大充血狀態下的血流量。然后，假設感興趣血管段近端的血液流速沿整條血管保持不變，根據患者特定的主動脈靜息壓和冠脈三維解剖結構實時調整該速度，并估計該血管段的血流量，用于計算壓降。該軟件對于復雜血管（如分叉和彌漫性病變血管）的計算準確性仍有待驗證。
（3）人工智能方法
基于CFD的方法和簡化血流計算方法的精度都依賴于冠脈解剖結構的準確三維重建和血流動力學算法的實現，對圖像質量要求高，需要特定造影視角和對圖像中每條血管分支的準確分割和標定，該過程通常需要操作者進行手動調整，如果在線進行則會干擾心導管室的工作流程，并導致介入檢查時間的顯著延長。AutocathFFR軟件（MedHub-AI Ltd.，以色列）[25]是首個采用人工智能技術的全自動FFR計算軟件，它使用大量QCA圖像數據訓練人工神經網絡，實現對各種冠脈血管的自動分類，并自動檢測各類血管節段內的狹窄。然后使用ML算法而非流體動力學算法計算FFR。
近年來，隨著深度學習技術在QCA圖像中血管狹窄的自動識別和量化中的成功運用[26]，基于人工智能的QCA-FFR將成為該技術未來的主要發展方向。但是與基于ML的CT-FFR技術類似，基于人工智能的QCA-FFR也需要大量標注了真實FFR數值的QCA圖像數據，用于訓練神經網絡，而獲得真實FFR測量值需要進行介入手術，因此存在由于缺乏可靠和足夠數量的訓練數據所導致的過擬合問題。
2.1.2 QCA-FFR的優勢與不足
QCA-FFR的可行性和可重復性已經得到了臨床研究的證實，其計算結果與壓力導絲測量的FFR有很好的相關性，在離線測試時顯示出良好的診斷準確性。此外，作為有創成像，QCA比無創的CTA在顯示冠脈管腔結構和病變形態方面具有更大的優勢，因此QCA-FFR比CT-FFR具有更高的準確性。
不足之處在于，QCA-FFR的實現前提是三維血管模型能夠準確地表征血管狹窄性病變及其解剖結構，但是QCA僅能顯示血管內腔長軸方向的二維投影，而且存在投影重疊和透視縮短等問題。由于無法顯示管腔橫截面的結構以及粥樣硬化斑塊的位置，因此進行三維重建時一般假設管腔橫截面為圓或橢圓。事實上，冠脈發生狹窄時管腔的形狀復雜多樣，狹窄多呈偏心型和不規則型，因而基于此假設重建出的血管腔不能反映真實解剖形態。
2.2 基于冠脈內成像的FFR計算方法
IVUS和OCT是無創超聲或光學成像技術和有創導管介入技術相結合的成像手段，不僅能顯示管腔形態，也能反映含斑塊在內的血管橫斷面結構、血管壁的厚度以及斑塊的形態等，對于冠脈粥樣硬化性病變的診斷、指導支架置入和評估手術效果等具有重要臨床意義。在上述背景下，近年來一些研究課題組開展了根據IVUS或OCT圖像序列估算FFR的研究，是目前快速、自動評估冠脈生理學狀態的最新方法[27]。其原理是：首先從OCT或IVUS圖像中自動提取出目標血管段及其側支的管腔和管壁輪廓，對目標血管的解剖結構進行三維重建，并測量血管的幾何參數；然后，利用三維血管解剖結構進行血管內的血流動力學分析，得到血液流速和管壁上的壓力分布；最后，根據式(1)計算出狹窄段遠端壓力與主動脈壓力的比值得到FFR。
2.2.1 OCT-FFR
OCT是目前分辨率最高的血管內成像技術，可以準確地評估血管壁內膜下的斑塊以及支架的擴展和貼壁情況，并可克服QCA的固有局限，如透視投影縮短、血管重疊和鈣化干擾管腔邊緣檢測等。根據所采用的血流動力學分析方法的不同，OCT-FFR技術主要包括流體動力學方法[28]、分析流體力學（analytical fluid dynamics，AFD）方法、CFD方法[29]、光血流分數（optical flow ratio，OFR）[30]以及ML方法[31]。
流體動力學方法是根據血管的幾何形狀數據（如腔徑、截面積和狹窄段長度等），利用簡化的流體動力學方程［如式(4)所示］計算由于管腔狹窄導致的壓降，進而根據充血狀態下的主動脈壓和壓降計算出FFR，全過程僅需約10 min[28]。
AFD方法是在將血管三維重建為圓柱對稱模型的基礎上，采用集總參數模型，利用泊肅葉定律和歐姆定律根據血流阻力模型計算血管阻力值。CFD方法是采用三維納維-斯托克斯方程模擬三維穩態流體，假設冠脈內的血液是不可壓縮的湍流粘性牛頓流體，入口和出口采用恒壓條件，假設血管壁無滑移，建立毛細血管的遠端多孔介質模型，然后采用商用CFD軟件進行血流動力學分析[29]。在FFR很低的病變中，采用AFD或CFD方法計算出的FFR往往比采用壓力導絲的測量值低。此外，由于OCT導管的回撤長度有限，會造成對血管近端和遠端參考區域的測量不準確的問題。
前述方法都沒有考慮冠脈狹窄段的側支分流和分叉病變，Huang等[30]將QFR計算方法應用于OCT圖像序列，設計了OFR算法，在獲得圖像后不到1 min的時間內即可得到OFR估計值，是目前最成熟的OCT-FFR算法。其原理是：首先，在各幀OCT圖像中自動描繪出目標血管段的管腔并檢測出側支；然后，重建與側支中心垂直的切面，計算切面內側支開口的面積，使用分叉分形定律計算參考血管（即無狹窄的健康血管）尺寸；最后，使用平均充血流速和患者特異性參考管腔尺寸估計下游灌注流量。臨床研究證實，由于納入了側支，OFR的診斷性能優于QFR。
此外，Cha等[31]首次提出了基于ML模型的OCT-FFR方法，其原理是：首先，選擇包括最小管腔面積、狹窄面積百分比、病變長度、近端/遠端管腔面積和術前血小板計數等36個冠脈特征，結合壓力導絲測量的FFR作為金標準構建訓練數據集；然后，對訓練數據集執行交叉驗證，優化ML模型的超參數；最終，選擇出具有最佳超參數的隨機森林模型作為對FFR的預測模型。目前，該方法只針對冠脈左前降支中度病變進行了測試，且研究規模較小，未納入側支的影響，還需要更多的臨床數據驗證。
OCT-FFR僅利用單次OCT導管回撤數據即可識別冠脈血管的功能性下降，并且將功能性下降與成像信息（如鈣化、偏心斑塊、血管分叉、直徑和長度等）相關聯。其主要缺點是OCT技術在全球范圍內的普及率很低，并且與其它可用工具相比缺乏更有力的臨床價值證明，導致其臨床應用的不確定性[27]。
2.2.2 IVUS-FFR
目前IVUS的臨床應用比OCT廣泛，因此開發IVUS圖像衍生的FFR計算技術有望更好地評估心肌缺血，指導冠心病的治療。IVUS-FFR方法主要有流體動力學方法[32]、ML方法[33]、超聲血流比（ultrasonic flow ratio，UFR）[34]以及IVUS和QCA融合的方法[35]。
流體動力學方法的原理是：首先根據簡化的流體動力學方程[如式（4）所示]計算狹窄段的壓力損失ΔP，其中系數fv和fs由狹窄段的形態（包括長度、軸向和橫截面形狀、正常動脈的直徑以及狹窄段的最小截面積）確定；然后，根據Pc = 100 ? ?P計算狹窄遠端的冠脈壓力，那么充血時的流速與靜息時的正常流速之比即為狹窄血流儲備；最后，根據“基礎冠脈內血液流速×狹窄血流儲備”得到最大流速，將其代入式（4）分別計算出舒張期和收縮期的壓力損失，從而得到狹窄遠端的舒張期和收縮期的壓力，并根據狹窄遠端冠脈壓力與平均壓力之比得到FFR[32]。該方法無需使用高性能計算機即可完成對FFR的估算，但是沒有考慮側支的影響，可能降低估算精度。
基于ML的IVUS-FFR方法是分別采用L2懲罰邏輯回歸、人工神經網絡、隨機森林、自適應增強（adaptive boosting，AdaBoost）、梯度提升+類別型特征（gradient boosting + categorical features，CatBoost）和支持向量機六種ML算法作為二元分類器，將狹窄病變劃分為FFR值 ≤ 0.8和FFR值 > 0.8兩類。對每個分類器模型進行五折交叉驗證訓練，然后使用非重疊測試樣本評估這些訓練后的二元分類器的診斷性能[33]。該方法可以更高效地獲得患者的生理學信息，同時由于有效地整合了形態學和生理學信息，擴展了IVUS在中度冠脈狹窄治療決策中的作用。但是，作為二元分類器，它無法提供具體的血流動力學數字指標。
在OFR的基礎上，Yu等[34]提出了UFR，包括兩個步驟：一是根據IVUS圖像序列重建血管三維解剖結構；二是沿血管長軸方向計算壓降。具體實現原理是：首先，采用深度學習模型完成各幀圖像中管腔和管壁外彈力膜輪廓的自動提取，進而重建包括側支開口在內的血管三維形態結構，并測量側支橫截面積和參考管腔截面積，使用分叉分形定律計算參考管腔大小；然后，將參考管腔截面積乘以充血流速的經驗值（0.35 m/s），所得結果作為下游灌注流量的估計值；最后，假設壓力損失是由沿狹窄入口、狹窄喉部的摩擦損失和血液由狹窄喉部流出時突然膨脹引起的慣性損失所致，使用簡化流體動力學方程[如式（4）所示]計算沿導管回撤路徑上各幀圖像采集點處的壓降，進而估算UFR。
由于IVUS本身不能提供每一幀切片圖像的空間信息（如軸向位置和空間方向、采集點處導管的曲率和撓率等）和定位導管回撤路徑，因此僅根據IVUS圖像序列重建血管的三維形態時，只是把一系列的切片圖像按照采集順序等間距疊加起來形成直血管段，忽略了血管本身的曲率和撓率、成像導管在回撤過程中的扭曲和滑動所造成的圖像旋轉和信息丟失，以及由于心臟和呼吸運動所致的運動偽影[35]。基于上述原因，目前最新的IVUS-FFR技術是IVUS和QCA圖像融合的方法[36]，其中QCA圖像提供導管回撤軌跡和血管長軸方向的幾何信息以及血管橫截面的空間位置，IVUS圖像序列提供血管橫截面的形態結構，將二者融合起來，實現對血管三維解剖結構的準確重建。然后，假設血液流速與血管直徑的平方成正比，根據血管三維幾何特征和血液從血管近端流向遠端的幀數估算血流速度，進而估計血管入口的血流量，并使用簡化的流體動力學方程[如式（4）所示]計算壓降。最后，計算充血狀態下的平均遠端冠脈壓力與平均近端主動脈壓力之比，即為FFR。
3 討論
3.1 圖像采集
在基于冠脈影像的生理學評估中，血管三維形態結構的準確重建是精確計算FFR的關鍵因素，而圖像質量對于血管重建至關重要。其中CT-FFR要求圖像中不能存在運動偽影和鈣化偽影，且無配準誤差。QCA-FFR需要采集至少兩個投影角度（夾角≥25°）的圖像，且保證采集過程中管腔內造影劑的填充達到最佳狀態，投影角度滿足最小投影縮短和最少重疊。但是冠脈在心外膜上的走向非常復雜，在臨床實際中不一定總能找到合適的造影角度。雖然旋轉血管造影提供了一種可能的解決方案，但其臨床應用并不廣泛。對于冠脈內成像，需要將導管向靶血管段遠端推送至可疑狹窄處，并對所有病變節段進行掃描，否則會低估病變的嚴重程度。目前臨床常用的OCT成像系統的最大回撤長度是75 mm，限制了OCT-FFR在評估較長病變方面的應用。雖然可以將兩次導管回撤獲得的圖像數據結合起來，但是通過慢速和高速回撤導管采集的圖像序列可能覆蓋不同的病變范圍，此外心臟運動和呼吸運動也會誘發圖像失真，降低血管形態三維重建的精度。
3.2 圖像分割和三維重建
冠脈的解剖形態及其參數（如最小腔徑、管腔截面積和病變長度等）都會影響血流動力學分析的準確性，因此基于圖像的FFR計算精度很大程度上取決于根據圖像重建冠脈三維解剖結構的精度，同時三維重建也是決定算法的整體自動化程度和計算時間的關鍵因素。三維重建的主要步驟之一是從圖像中自動分割出血管腔和管壁，包括：CTA圖像中主要冠脈分支輪廓和中心線的提取、QCA圖像中管腔的投影輪廓和導管回撤路徑的描繪，以及IVUS或OCT圖像序列中血管橫截面輪廓的分割。IVUS和OCT圖像序列的數據量非常龐大，例如臨床采集IVUS圖像時，常用的導管回撤速度是0.5 mm/s，幀速率為30幀/s，按照這個速率檢查一段長約30 mm的血管時可獲得約2 000幀圖像。為了提高處理效率，目前最新的技術是采用深度學習方法對圖像進行全自動分割[37]，但是為了保證分割精度，有些情況下仍然需要操作者進行手動調整。
3.3 血流動力學計算
采用計算生理學方法僅根據圖像信息估算FFR時，需要設定合理的生理模型假設和準確反映冠脈血流情況的邊界條件。生理假設包括特定人群和患者的特異性數據，在不同患者之間，心肌質量與冠脈總血流量之間的關系，以及基于血管尺寸的相對微循環阻力或腺苷介導的充血阻力的降低都會有所不同。在微循環疾病患者中，利用腺苷介導的充血模型可能高估血管舒張的程度，導致FFR估計值低于采用壓力導絲的測量值。此外，冠脈最大充血狀態由計算機模擬產生，而病變與正常血管對血管擴張藥物的反應并不一致，因此未能真實還原局部血管擴張后微循環阻力的變化，可能導致FFR計算結果存在一定誤差。此外，冠脈微血管阻力的差異對虛擬FFR的影響程度大于冠脈解剖結構之間的差異，然而理想的微血管床建模不僅需要患者的特異性數據，而且還會增加計算復雜度。
3.4 提高方法的臨床實用性
在基于圖像的FFR計算中，對圖像采集的要求和用戶界面的設計應該與心導管室的工作流程相協調，至少應該滿足以下三個條件：① 圖像采集應最大限度地減少對常規影像檢查的干擾，降低對圖像采集方式的要求，計算FFR所需的造影投影角度也不應該偏離常規工作流程，保證在顯示屏上顯示整個冠脈樹，并使造影劑充分填充管腔；② 處理時間應盡可能短，盡量能在心導管室內在線計算；③ 處理過程中盡可能減少操作者的參與，盡量提高方法的自動化程度。
3.5 結合新型成像技術
血管內光聲（intravascular photoacoustic，IVPA）成像是近十年發展起來的新興血管內功能成像技術，是IVUS和OCT的有力補充[38]。它結合了光聲信號激發階段的高光吸收對比度和光聲信號發射階段的高超聲檢測分辨率，可以同時提供冠脈的結構和功能成分信息。
單一模態的成像技術通常不能提供具有診斷價值的充足信息，但如果先后實施多種成像，會導致多次使用放射線、注射大量造影劑以及多次導管介入等，增加手術風險。IVUS、OCT和IVPA的成像原理類似，而且具有優勢互補的特點，通過結合兩種或三種成像手段形成多模態聯合成像，只需進行一次介入手術，使用集成導管在管腔內采集多模態成像信號，既可以降低手術風險，又可以充分發揮各成像模態的優勢，全面獲取血管壁的結構和功能信息[39]。在根據多模態復合圖像準確重建血管三維形態的基礎上進行血流動力學分析，有望實現對血管狹窄性病變的準確生理學評估。
4 結論
FFR是揭示冠脈狹窄所致壓降程度的重要生理學指標，采用三維重建技術和計算生理學技術，僅根據臨床常規采集的冠脈圖像估算FFR，可以節省手術時間和成本，減少壓力導絲的使用。在臨床工作中同時參考冠脈影像和FFR，可以同時掌握冠脈的解剖形態和生理功能，全面評估狹窄對血流的影響，快速、安全地識別需要血運重建的病變，指導冠脈疾病的治療和促進臨床決策等，對于評估斑塊特征、優化冠脈介入治療和術前虛擬規劃具有極高的指導價值。
隨著大數據技術和高性能計算設備的飛速發展，深度學習技術已經在醫學圖像處理與分析領域發揮了巨大作用。在后續研究中，基于深度學習的生理學計算是該領域的重要發展方向之一，有助于提高算法的穩定性和自動化程度。此外，近年來多模態成像技術成為冠脈成像領域的研究熱點，未來冠脈計算生理技術的發展也應該與多模態成像技術相結合，實現一次導管介入即可獲得血管的結構、組織成分、功能和生理信息，為冠心病的計算機輔助診斷提供更加可靠的依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：孫正負責相關文獻搜集、整理、綜述以及文章的撰寫工作，焦文彬協助了稿件的修訂。
本文附表、附圖見本刊網站的電子版本（www.kangpa.org）。
