腦電信號具有高時間分辨率的特征，各類腦電信號分析方法近年來發展迅速。腦電微狀態分析方法能夠研究毫秒級范圍內的大腦變化，同時也可呈現腦電信號在拓撲層面上的分布，從而反映全腦的不連續和非線性特征。經歷三十多年的豐富和完善，腦電微狀態分析已經滲透到腦科學相關的多個研究領域。本文總結了腦電微狀態分析方法的基本原理，系統闡述了微狀態特征參數改變、微狀態與腦功能網絡的關系以及微狀態特征提取與分類在腦疾病和腦認知方面的主要應用進展，期望能夠為該領域的研究人員提供一定的參考。
引用本文： 王海力, 尹寧, 徐桂芝. 腦電圖微狀態分析及應用研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(1): 163-170. doi: 10.7507/1001-5515.202206007 復制
0 引言
21世紀被稱為腦科學時代，各種探測大腦神經活動的新技術蓬勃發展，特別是功能磁共振成像、功能性近紅外光譜、腦電圖等醫學影像技術為醫學、心理學等方面的研究提供了有效手段。腦電圖具有毫秒級的時間分辨率，能夠對神經活動進行非侵入性評估，且腦電圖檢測價格便宜，便于床旁監測，目前已普遍應用于大腦相關疾病診斷及認知功能評估中。腦電信號分析方法近年來日趨成熟，在時域、頻域、時頻域及空間域等多個層面得到了廣泛應用[1-2]。1987年Lehmann等[3]在一項開創性研究中提出腦電信號可以解析為有限數量的幾類亞穩態，這些離散狀態被命名為“微狀態”，可以由表征電位分布的腦地形圖直觀表示，一般每個微狀態持續60～120 ms。盡管在多通道記錄儀中會采集到大量腦電信號，但約70%左右的信號僅由少數微狀態便可表示。諸多研究均證實了這一結論并得到了四種主要微狀態模型，分別將其標記為微狀態A、B、C和D，部分研究中出現的微狀態E和F可歸類為這四種主要狀態的亞型。與其他分析方法不同，腦電微狀態分析可以同時考慮來自所有電極的電壓信號以計算大腦功能狀態的全局表征，在高時間分辨率下識別全局腦功能狀態的不連續以及非線性變化，有助于揭示大腦神經活動的產生及發展機制。
微狀態反映了腦電信號的諸多神經生理學特征，隨著微狀態分析方法的不斷豐富與完善，為腦電信號提供了新的量化方法。研究表明，不同腦疾病和腦認知狀態會直接影響腦電微狀態的時間序列特征，因此腦電微狀態分析已經成為研究腦疾病和腦認知產生原理及發展機制的一種有效方法。本文以腦電微狀態分析及應用為切入點，首先介紹了微狀態的基本分析流程和評估指標，而后總結歸納了腦疾病和腦認知相關的腦電微狀態在特征參數變化、與腦功能網絡的相互關系以及特征提取分類等方面的主要研究及應用進展，最后提出目前腦電微狀態研究存在的主要問題并對未來發展趨勢進行了展望，期望為腦疾病與腦認知領域的研究人員深入探究大腦神經活動的相關機制提供一定參考。
1 腦電微狀態分析方法
1.1 微狀態基本分析流程
微狀態分析主要包含四個關鍵步驟，如圖1所示。第一步，依據單個受試者各電極通道電位值計算某個時刻腦電信號的全局場功率（global field power，GFP），GFP（以符號GFP表示）的定義如式(1)所示：
圖1
微狀態分析流程圖
Figure1.
Flow chart of microstate analysis
 |
其中，
表示電極通道數，
表示第
個電極的電位時間序列，
表示所有電極的電位平均值時間序列。
進一步提取GFP極大值時間序列，由于GFP極大值時刻的腦地形圖具有最大信噪比，因此位于兩個極大值之間的腦地形圖具有相似的結構。
第二步，利用K均值聚類算法從GFP極大值時間序列中隨機選取四個腦地形圖作為初始聚類中心；將其余地形圖分別與初始聚類中心進行比較，并標記與所選初始聚類中心最相關的腦地形圖；而后計算新的聚類中心，重復該步驟直到聚類中心所能代表的全部腦電信號的百分比不再改善，此時所得到的四個聚類中心即為“微狀態模型”[4]。
第三步，根據所有受試者“微狀態模型”計算組內“微狀態模型”，從而得到四類腦地形圖相應地被標記為微狀態A、B、C和D。其中，微狀態A、B、C和D的腦地形圖空間構型分別呈現出右額左后方向、左額右后方向、額枕中線方向和額中線方向[5]。
第四步，利用空間相關性對四類“微狀態模型”和原始腦電數據進行競爭性擬合，將原始腦電數據每個時刻用相關性最高的微狀態進行標記，得到腦地形圖隨時間的變化過程，從而進一步提取微狀態特征參數進行分析。
1.2 微狀態主要評估參數
微狀態時間序列包含著豐富的神經生理學信息。在微狀態分析中，描述大腦狀態變化的參數主要有全局解釋方差、平均持續時間、覆蓋率、頻率和馬爾可夫鏈。微狀態的全局解釋方差，是指給定微狀態所能代表的全部腦電信號的百分比。每個微狀態的平均持續時間，是給定微狀態在出現并保持穩定的平均時間長度。微狀態的覆蓋率，指給定微狀態的持續時間與微狀態總持續時間之比。頻率，是某一微狀態出現并保持穩定期間平均每秒的出現次數。從一個微狀態到任何其他微狀態的轉換概率是非隨機的，因此微狀態之間的轉換序列具有潛在的重要意義，而轉換概率的統計信息通常用馬爾可夫鏈來表示。
2 腦電微狀態特征參數研究
2.1 腦疾病相關的微狀態參數改變
微狀態A和微狀態B優先在彼此之間進行轉換，但在抑郁癥和精神分裂癥中這種模式會被破壞，反映了情感障礙和精神障礙之間具有潛在的共同神經異常特征[6-7]。抑郁癥患者微狀態A的平均持續時間減少，頻率大幅度增高，微狀態A和微狀態B到微狀態C的轉換增加。且有研究表明，抑郁癥狀越嚴重，微狀態A的出現頻率越高[8]。焦慮癥患者微狀態A覆蓋率增高，與抑郁癥情況相反，當微狀態A的頻率增高時，表明焦慮的臨床癥狀得到改善[9]。微狀態B的平均持續時間增高與認知疲勞有關，從而引起某些臨床癥狀。帕金森患者微狀態B的平均持續時間和頻率均顯著增高，其平均持續時間會隨認知水平的增加逐漸恢復到正常水平[4, 10]。雙相情感障礙患者由于微狀態B到微狀態C和D的轉換增加，導致微狀態B的平均持續時間、頻率和覆蓋率均減少，并且微狀態B的平均持續時間與雙向情感障礙癥狀呈負相關[11]。此外，焦慮癥、阿爾茨海默病和輕度認知障礙的臨床表現與微狀態B的平均持續時間之間也存在類似的負相關關系[9, 12]。
微狀態C和微狀態D在精神分裂癥患者中的改變已經被諸多研究所證實。通常精神分裂癥患者微狀態C的平均持續時間和頻率均增高，尤其是未接受藥物治療首次發作的患者微狀態C的頻率更高，而微狀態D的平均持續時間和頻率均減少[13-14]。此外，研究發現精神分裂癥微狀態C到微狀態D的轉換增加，而微狀態D到微狀態C的轉換減少，因此推測精神分裂癥患者微狀態C的頻繁出現可能以犧牲微狀態D為代價[7]。微狀態C在健康成人閉眼放松時占主導地位，有研究表明癲癇發作會導致微狀態C的發生頻率減少，其可能的原因是患者對環境的認知?情感評估出現障礙[15]。微狀態D的異常與注意力下降有關，與精神分裂癥相似，睡眠行為障礙也會導致微狀態D的平均持續時間和頻率減少，并且疾病嚴重程度與微狀態D的平均持續時間和頻率呈負相關[16]。常見腦疾病微狀態參數的改變如表1所示，其中“減少”或“增高”表示患者組與對照組之間的差異具有統計學意義，“—”表示兩組之間的差異無統計學意義。綜上所述，不同腦疾病微狀態參數的改變具有各自的特異性，為微狀態作為腦疾病檢測的神經生物學標志物提供了一定的依據。
表1
腦疾病微狀態參數變化匯總
Table1.
Summary of changes in microstate parameters of brain diseases
2.2 認知任務相關的微狀態參數改變
腦電微狀態反映了意識的基本組成，也被稱為“思想的原子”。Poskanzer等[17]通過單詞對的重復記憶任務，發現微狀態C的平均持續時間、頻率、覆蓋率和全局解釋方差均減少，微狀態D的相應參數均增高。Muthukrishnan等[18]在一項關于高負荷視覺空間工作記憶的研究中發現，記憶測試前一刻大腦的微狀態可以大致決定記憶結果的準確性，即當測試前一刻大腦呈現微狀態C時，出現錯誤的概率明顯升高，呈現微狀態D時正確率更高，這一研究結果支持了微狀態C與消極任務密切相關和微狀態D與積極任務密切相關之間的反比關系。工作記憶能力可能會隨年齡的增加而減弱，近年來相關研究報道了工作記憶任務中與年齡相關的腦電微狀態參數差異。研究結果顯示，與成年人相比，老年人微狀態C的頻率減少，微狀態D的頻率和平均持續時間增高，微狀態C和微狀態D之間的轉換概率降低[19]。Zanesco等[20]研究得出了相似的結論，即微狀態平均持續時間與年齡成正比，發生頻率與年齡成反比，該結果體現了組織功能在正常衰老過程中條理性降低，隨機性增加。
注意力是反映認知能力的另一重要組成部分，心算任務在反映注意力方面有著巨大優勢。Kim等[21]將腦電微狀態應用于心算任務來評估受試者的任務表現。與靜息狀態相比，表現良好的受試者在任務期間微狀態C的平均持續時間和頻率減少，微狀態D的平均持續時間和頻率增高，表明微狀態特征可以反映任務完成情況。除心算任務外，D'Croz-Baron等[22]設計了聽覺和視覺任務進行感官刺激，以研究不同狀態下腦電微狀態的改變。結果顯示，聽覺刺激下微狀態D的頻率和覆蓋率均增高，視覺任務下微狀態B的頻率增高，微狀態C的平均持續時間和頻率均減少。注意力和想象之間有著千絲萬縷的聯系。Zanesco等[23]通過對有修禪經驗的人進行冥想訓練，發現其腦電微狀態A、B、C和D的平均持續時間均減少，GFP降低。Faber等[24]進一步將冥想細分為無定向心理和超越兩個階段，即無目標導向的冥想狀態和注意力集中的冥想狀態。在無定向心理階段，微狀態A的頻率減少，微狀態D的頻率增高。與無定向心理相比，超越階段表現出微狀態C的平均持續時間和頻率均顯著減少，這反映了超越階段更集中的注意力和更少的評價性處理。不同認知任務下腦電微狀態參數的變化如表2所示，其中“減少”或“增高”表示認知任務組與對照組之間的差異具有統計學意義，“—”表示兩組之間的差異無統計學意義。綜上所述，在腦認知研究方面，微狀態C和微狀態D是最受影響的兩種狀態，在任務主導下微狀態C的各項參數呈減小趨勢，而微狀態D的參數變化則相反。
表2
不同任務態微狀態參數的改變
Table2.
Changes of microstate parameters in different task states
3 腦電微狀態與腦功能網絡
3.1 腦疾病相關微狀態與功能網絡的關系
腦疾病早期在未出現結構變化前更多地表現為大腦動態網絡的破壞，每個微狀態都與多個靜息狀態腦網絡的活動有關。目前關于微狀態與腦功能網絡間的聯系已形成廣泛共識，即微狀態A、B、C和D分別與聽覺網絡、視覺網絡、凸顯網絡和注意力網絡密切相關。微狀態A與雙側顳上回和顳中回等語音處理相關區域的活動有關。諸多研究認為左側顳葉和左側島葉是微狀態A的主要產生區域，內側前額葉皮層和左側枕葉主要影響微狀態A的空間構型[8]。很多疾病均與顳葉功能網絡異常有關，如抑郁癥、輕度認知障礙和阿爾茨海默病等[6, 12]。阿爾茨海默病患者大腦顳葉最先出現β-淀粉樣蛋白沉積，從而使得固有的神經元網絡被破壞，并且患者顳葉的功能改變存在于疾病的各個階段。微狀態B與視覺網絡功能完整性之間具有密切聯系，涉及雙側枕葉皮層與其他皮層下結構的連接，進一步闡明了枕骨區域在神經退行性過程中的作用。最典型的代表是阿爾茨海默病和雙相情感障礙，患者聽覺網絡和視覺網絡的連通性均增加，并且由于認知障礙導致大腦活動更加集中于視覺功能[11]。微狀態C反映了凸顯網絡的活動變化，與雙側顳回、扣帶皮層后部和島葉部分激活呈正相關。睡眠行為障礙患者凸顯網絡異常激活，相反帕金森患者認知疲勞和認知水平降低表現為凸顯網絡區域活動性降低[4]。此外，微狀態C也反映了默認模式網絡（default mode network，DMN）的激活。DMN是自我聚焦和自我參照處理過程中涉及的主要網絡之一，諸多學者已經證實DMN在自我參照過程的異常與抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥密切相關[6, 25]。微狀態D被認為與背側注意力網絡有關（dorsal attention network，DAN），該狀態主要來源于額頂控制網絡區域。抑郁癥中的反芻、精神分裂癥中的思維障礙、帕金森中的認知疲勞以及癲癇患者腦功能異常與額頂、注意力和執行網絡的固有功能相關聯，為微狀態D作為神經退行性疾病和精神疾病網絡活動受損的標志物提供了依據[26]。此外，睡眠行為障礙患者微狀態D的動力學模式被破壞，額頂控制網絡的同步性發生系統性變化，這一改變在非快速眼動睡眠期間更為明顯[16]。不同疾病所涉及的腦功能網絡變化如表3所示。
表3
腦疾病對腦功能網絡連通性的影響
Table3.
Effects of brain diseases on connectivity of brain functional networks
3.2 認知任務相關微狀態與功能網絡的關系
認知過程中多個大腦網絡之間相互影響，從而產生目標導向的行為和更高階的認知。腦網絡參數改變的本質是腦網絡結構及其連通性發生了變化。Seitzman等[27]試圖通過行為操縱來改變四種典型微狀態的時間特征，當參與者從閉眼狀態過渡到睜眼狀態時，微狀態B的頻率和覆蓋率顯著增高，驗證了微狀態B與視覺網絡相關的假設。相反，與靜息態結果相比，在視覺任務下微狀態C的出現減少，D' Croz-Baron等[22]的視覺任務試驗中也發現了這一現象。此外Seitzman等[27]和Poskanzer等[17]分別在連續減法任務和單詞記憶期間也發現微狀態C有所減少，這與該狀態支持認知控制的觀點相矛盾。但這些學者認為微狀態C主要反映DMN的活動，前扣帶回是DMN的一個重要樞紐，工作記憶檢索期間角回、后扣帶回、楔前葉相對活躍，而前額皮質則不活躍，使得DMN總體呈現為任務負向網絡，在執行認知任務期間網絡活動減少。有關數字冥想訓練的研究發現，經過特定周期的冥想訓練后，微狀態C的平均持續時間增加，同時與DMN和DAN相關的雙側額上回等區域的活動增強[28]。微狀態D在認知任務期間無論是睜眼還是閉眼均呈增加趨勢，表明微狀態D與DAN有關，尤其在高腦力工作任務時DAN中的信息傳遞效率極大提高[29]。另一項與聽覺任務相關的研究結果顯示，微狀態D的頻率和覆蓋率均增高，額頂網絡被激活[22]。此外，有研究表明，老年人在進行心算任務時腦電微狀態C增加，微狀態D減少，與感覺處理網絡隨年齡增長表現出功能連通性增強，而高階處理網絡隨年齡增長表現出功能連通性降低相對應[19]。不同認知任務的腦功能網絡連通性變化如表4所示。
表4
認知任務對腦功能網絡連通性的影響
Table4.
Effects of cognitive tasks on connectivity of functional brain networks
4 腦電微狀態特征提取與分類
腦電微狀態多個特征信息的綜合利用有助于提升對疾病發生和發展的理解，通過對微狀態特征進行多變量分析，可以創建更完善的模型來揭示單變量分析所未檢測到的差異，其結果的可靠性和有效性也可得到進一步提升。Kim等[30]將微狀態A的頻率、GFP，微狀態B的平均持續時間、頻率、GFP，微狀態C的平均持續時間、頻率、覆蓋率、GFP，以及微狀態D的平均持續時間、頻率、覆蓋率、GFP作為分類特征，結合機器學習算法用以區分精神分裂癥患者和健康受試者，結果表明其分類準確率高達76.62%，高于傳統腦電特征分類結果。隨后Baradits等[31]將微狀態A、B、C、D的平均持續時間、頻率和覆蓋率以及AB、AC、AD、BA、BC、BD、CA、CB、DA、DB間的轉換概率作為分類特征對精神分裂癥患者和健康受試者進行分類，其分類準確率進一步提高到82.7%。輕度認知障礙和阿爾茨海默病之間有許多相似的臨床表征，認知障礙往往容易發展成阿爾茨海默病。以微狀態A、B、C、D的平均持續時間、頻率和覆蓋率為特征對阿爾茨海默病患者和健康受試者進行分類的準確率為69.8%，同時對輕度認知障礙患者和健康受試者分類的準確率為58.7%[32]。自Gotman[33]首次提出機器學習在癲癇研究及應用方面具有巨大的潛在優勢以來，多種特征提取方法被用于預測癲癇發作并獲得了較高的準確率。Ahmadi等[34]利用不同頻段下的腦電微狀態特征對癲癇和精神性非癲癇發作患者進行分類，結果顯示β頻段下微狀態覆蓋率可作為對兩種疾病進行分類的重要特征，其分類準確率達到68.8%。目前盡管腦電微狀態已經在疾病分類和診斷研究中得到一定應用，但許多疾病的相關研究還十分欠缺，仍存在巨大的探索空間。
腦電微狀態分析在認知科學領域也逐漸顯露出良好的應用前景，尤其是在運動想象任務中能夠獲得比其他特征更高的分類準確率，極大促進了腦機接口相關臨床研究的發展。李昭陽等[35]通過采集動態圖像視覺想象任務下受試者的腦電信號，并將微狀態A和微狀態B的平均持續時間、頻率、覆蓋率作為輸入特征對不同視覺任務進行分類，最高分類準確率可達90%。Kim等[22]將腦電微狀態應用于心算任務來評估受試者任務表現，提取微狀態D的平均持續時間、頻率和覆蓋率作為特征對表現良好和表現不佳的受試者進行分類，其分類準確率為75.3%。Li等[36]近期一項研究中將新元素Teager能量算子與腦電微狀態相結合，通過微狀態參數特征捕獲兩個運動圖像任務之間的差異，獲得了高達93.93%的平均分類準確率。此外，腦電微狀態特征用于區分人在不同任務下的警戒水平也取得了初步的研究成果[37]。目前腦電微狀態在腦認知領域的研究體現出了前所未有的優勢，但仍處于探索階段，有待學者們進一步開展深入研究。
5 總結與展望
腦電微狀態反映了亞穩態電位分布腦地形圖的空間構型，不同的微狀態代表不同的大腦功能。微狀態分析方法在自身不斷豐富和發展的同時，還與其他方法相結合，為腦科學研究提供了新思路，如微狀態與光譜特征相結合顯示了光譜功率對GFP極大值的影響，循環神經網絡為微狀態序列探索和預測腦動力學提供了可靠的方法補充，微狀態與動態腦功能網絡相結合可進一步探索腦網絡的分化與整合機制等[29, 38]。盡管近年來腦電微狀態分析在腦疾病和腦認知等方面取得了一些研究成果，但是相當一部分研究仍比較淺顯，還有很多實質性的問題尚未解決，如微狀態聚類的正確數目、最佳分類方法以及分類時的閾值選取等。此外，腦電本身具有復雜性，無法精確定位來反映大腦深部少量乃至單個神經元的電活動，并且個體差異性較大，又易受到認知行為和思維狀態的影響，諸多認知行為的神經機制尚未明確。目前研究顯示幾種腦電微狀態的平均持續時間、頻率和覆蓋率的增加分別與視覺、語言和主觀感受加工有關，但又不局限于這些功能，仍需要更多的研究來進一步明晰其內在的復雜聯系。隨著人們對大腦研究的不斷深入，在前人研究的基礎上，又提出了許多新的問題，開辟了諸多全新的領域，有助于人們不斷探究大腦未知領域，進而造福人類健康福祉。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王海力負責資料收集、文章撰寫、文章修改；尹寧和徐桂芝對文章框架和主題提供了指導性的意見，并負責文章修改。
0 引言
21世紀被稱為腦科學時代，各種探測大腦神經活動的新技術蓬勃發展，特別是功能磁共振成像、功能性近紅外光譜、腦電圖等醫學影像技術為醫學、心理學等方面的研究提供了有效手段。腦電圖具有毫秒級的時間分辨率，能夠對神經活動進行非侵入性評估，且腦電圖檢測價格便宜，便于床旁監測，目前已普遍應用于大腦相關疾病診斷及認知功能評估中。腦電信號分析方法近年來日趨成熟，在時域、頻域、時頻域及空間域等多個層面得到了廣泛應用[1-2]。1987年Lehmann等[3]在一項開創性研究中提出腦電信號可以解析為有限數量的幾類亞穩態，這些離散狀態被命名為“微狀態”，可以由表征電位分布的腦地形圖直觀表示，一般每個微狀態持續60～120 ms。盡管在多通道記錄儀中會采集到大量腦電信號，但約70%左右的信號僅由少數微狀態便可表示。諸多研究均證實了這一結論并得到了四種主要微狀態模型，分別將其標記為微狀態A、B、C和D，部分研究中出現的微狀態E和F可歸類為這四種主要狀態的亞型。與其他分析方法不同，腦電微狀態分析可以同時考慮來自所有電極的電壓信號以計算大腦功能狀態的全局表征，在高時間分辨率下識別全局腦功能狀態的不連續以及非線性變化，有助于揭示大腦神經活動的產生及發展機制。
微狀態反映了腦電信號的諸多神經生理學特征，隨著微狀態分析方法的不斷豐富與完善，為腦電信號提供了新的量化方法。研究表明，不同腦疾病和腦認知狀態會直接影響腦電微狀態的時間序列特征，因此腦電微狀態分析已經成為研究腦疾病和腦認知產生原理及發展機制的一種有效方法。本文以腦電微狀態分析及應用為切入點，首先介紹了微狀態的基本分析流程和評估指標，而后總結歸納了腦疾病和腦認知相關的腦電微狀態在特征參數變化、與腦功能網絡的相互關系以及特征提取分類等方面的主要研究及應用進展，最后提出目前腦電微狀態研究存在的主要問題并對未來發展趨勢進行了展望，期望為腦疾病與腦認知領域的研究人員深入探究大腦神經活動的相關機制提供一定參考。
1 腦電微狀態分析方法
1.1 微狀態基本分析流程
微狀態分析主要包含四個關鍵步驟，如圖1所示。第一步，依據單個受試者各電極通道電位值計算某個時刻腦電信號的全局場功率（global field power，GFP），GFP（以符號GFP表示）的定義如式(1)所示：
圖1
微狀態分析流程圖
Figure1.
Flow chart of microstate analysis
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其中，表示電極通道數，表示第個電極的電位時間序列，表示所有電極的電位平均值時間序列。
進一步提取GFP極大值時間序列，由于GFP極大值時刻的腦地形圖具有最大信噪比，因此位于兩個極大值之間的腦地形圖具有相似的結構。
第二步，利用K均值聚類算法從GFP極大值時間序列中隨機選取四個腦地形圖作為初始聚類中心；將其余地形圖分別與初始聚類中心進行比較，并標記與所選初始聚類中心最相關的腦地形圖；而后計算新的聚類中心，重復該步驟直到聚類中心所能代表的全部腦電信號的百分比不再改善，此時所得到的四個聚類中心即為“微狀態模型”[4]。
第三步，根據所有受試者“微狀態模型”計算組內“微狀態模型”，從而得到四類腦地形圖相應地被標記為微狀態A、B、C和D。其中，微狀態A、B、C和D的腦地形圖空間構型分別呈現出右額左后方向、左額右后方向、額枕中線方向和額中線方向[5]。
第四步，利用空間相關性對四類“微狀態模型”和原始腦電數據進行競爭性擬合，將原始腦電數據每個時刻用相關性最高的微狀態進行標記，得到腦地形圖隨時間的變化過程，從而進一步提取微狀態特征參數進行分析。
1.2 微狀態主要評估參數
微狀態時間序列包含著豐富的神經生理學信息。在微狀態分析中，描述大腦狀態變化的參數主要有全局解釋方差、平均持續時間、覆蓋率、頻率和馬爾可夫鏈。微狀態的全局解釋方差，是指給定微狀態所能代表的全部腦電信號的百分比。每個微狀態的平均持續時間，是給定微狀態在出現并保持穩定的平均時間長度。微狀態的覆蓋率，指給定微狀態的持續時間與微狀態總持續時間之比。頻率，是某一微狀態出現并保持穩定期間平均每秒的出現次數。從一個微狀態到任何其他微狀態的轉換概率是非隨機的，因此微狀態之間的轉換序列具有潛在的重要意義，而轉換概率的統計信息通常用馬爾可夫鏈來表示。
2 腦電微狀態特征參數研究
2.1 腦疾病相關的微狀態參數改變
微狀態A和微狀態B優先在彼此之間進行轉換，但在抑郁癥和精神分裂癥中這種模式會被破壞，反映了情感障礙和精神障礙之間具有潛在的共同神經異常特征[6-7]。抑郁癥患者微狀態A的平均持續時間減少，頻率大幅度增高，微狀態A和微狀態B到微狀態C的轉換增加。且有研究表明，抑郁癥狀越嚴重，微狀態A的出現頻率越高[8]。焦慮癥患者微狀態A覆蓋率增高，與抑郁癥情況相反，當微狀態A的頻率增高時，表明焦慮的臨床癥狀得到改善[9]。微狀態B的平均持續時間增高與認知疲勞有關，從而引起某些臨床癥狀。帕金森患者微狀態B的平均持續時間和頻率均顯著增高，其平均持續時間會隨認知水平的增加逐漸恢復到正常水平[4, 10]。雙相情感障礙患者由于微狀態B到微狀態C和D的轉換增加，導致微狀態B的平均持續時間、頻率和覆蓋率均減少，并且微狀態B的平均持續時間與雙向情感障礙癥狀呈負相關[11]。此外，焦慮癥、阿爾茨海默病和輕度認知障礙的臨床表現與微狀態B的平均持續時間之間也存在類似的負相關關系[9, 12]。
微狀態C和微狀態D在精神分裂癥患者中的改變已經被諸多研究所證實。通常精神分裂癥患者微狀態C的平均持續時間和頻率均增高，尤其是未接受藥物治療首次發作的患者微狀態C的頻率更高，而微狀態D的平均持續時間和頻率均減少[13-14]。此外，研究發現精神分裂癥微狀態C到微狀態D的轉換增加，而微狀態D到微狀態C的轉換減少，因此推測精神分裂癥患者微狀態C的頻繁出現可能以犧牲微狀態D為代價[7]。微狀態C在健康成人閉眼放松時占主導地位，有研究表明癲癇發作會導致微狀態C的發生頻率減少，其可能的原因是患者對環境的認知?情感評估出現障礙[15]。微狀態D的異常與注意力下降有關，與精神分裂癥相似，睡眠行為障礙也會導致微狀態D的平均持續時間和頻率減少，并且疾病嚴重程度與微狀態D的平均持續時間和頻率呈負相關[16]。常見腦疾病微狀態參數的改變如表1所示，其中“減少”或“增高”表示患者組與對照組之間的差異具有統計學意義，“—”表示兩組之間的差異無統計學意義。綜上所述，不同腦疾病微狀態參數的改變具有各自的特異性，為微狀態作為腦疾病檢測的神經生物學標志物提供了一定的依據。
表1
腦疾病微狀態參數變化匯總
Table1.
Summary of changes in microstate parameters of brain diseases
2.2 認知任務相關的微狀態參數改變
腦電微狀態反映了意識的基本組成，也被稱為“思想的原子”。Poskanzer等[17]通過單詞對的重復記憶任務，發現微狀態C的平均持續時間、頻率、覆蓋率和全局解釋方差均減少，微狀態D的相應參數均增高。Muthukrishnan等[18]在一項關于高負荷視覺空間工作記憶的研究中發現，記憶測試前一刻大腦的微狀態可以大致決定記憶結果的準確性，即當測試前一刻大腦呈現微狀態C時，出現錯誤的概率明顯升高，呈現微狀態D時正確率更高，這一研究結果支持了微狀態C與消極任務密切相關和微狀態D與積極任務密切相關之間的反比關系。工作記憶能力可能會隨年齡的增加而減弱，近年來相關研究報道了工作記憶任務中與年齡相關的腦電微狀態參數差異。研究結果顯示，與成年人相比，老年人微狀態C的頻率減少，微狀態D的頻率和平均持續時間增高，微狀態C和微狀態D之間的轉換概率降低[19]。Zanesco等[20]研究得出了相似的結論，即微狀態平均持續時間與年齡成正比，發生頻率與年齡成反比，該結果體現了組織功能在正常衰老過程中條理性降低，隨機性增加。
注意力是反映認知能力的另一重要組成部分，心算任務在反映注意力方面有著巨大優勢。Kim等[21]將腦電微狀態應用于心算任務來評估受試者的任務表現。與靜息狀態相比，表現良好的受試者在任務期間微狀態C的平均持續時間和頻率減少，微狀態D的平均持續時間和頻率增高，表明微狀態特征可以反映任務完成情況。除心算任務外，D'Croz-Baron等[22]設計了聽覺和視覺任務進行感官刺激，以研究不同狀態下腦電微狀態的改變。結果顯示，聽覺刺激下微狀態D的頻率和覆蓋率均增高，視覺任務下微狀態B的頻率增高，微狀態C的平均持續時間和頻率均減少。注意力和想象之間有著千絲萬縷的聯系。Zanesco等[23]通過對有修禪經驗的人進行冥想訓練，發現其腦電微狀態A、B、C和D的平均持續時間均減少，GFP降低。Faber等[24]進一步將冥想細分為無定向心理和超越兩個階段，即無目標導向的冥想狀態和注意力集中的冥想狀態。在無定向心理階段，微狀態A的頻率減少，微狀態D的頻率增高。與無定向心理相比，超越階段表現出微狀態C的平均持續時間和頻率均顯著減少，這反映了超越階段更集中的注意力和更少的評價性處理。不同認知任務下腦電微狀態參數的變化如表2所示，其中“減少”或“增高”表示認知任務組與對照組之間的差異具有統計學意義，“—”表示兩組之間的差異無統計學意義。綜上所述，在腦認知研究方面，微狀態C和微狀態D是最受影響的兩種狀態，在任務主導下微狀態C的各項參數呈減小趨勢，而微狀態D的參數變化則相反。
表2
不同任務態微狀態參數的改變
Table2.
Changes of microstate parameters in different task states
3 腦電微狀態與腦功能網絡
3.1 腦疾病相關微狀態與功能網絡的關系
腦疾病早期在未出現結構變化前更多地表現為大腦動態網絡的破壞，每個微狀態都與多個靜息狀態腦網絡的活動有關。目前關于微狀態與腦功能網絡間的聯系已形成廣泛共識，即微狀態A、B、C和D分別與聽覺網絡、視覺網絡、凸顯網絡和注意力網絡密切相關。微狀態A與雙側顳上回和顳中回等語音處理相關區域的活動有關。諸多研究認為左側顳葉和左側島葉是微狀態A的主要產生區域，內側前額葉皮層和左側枕葉主要影響微狀態A的空間構型[8]。很多疾病均與顳葉功能網絡異常有關，如抑郁癥、輕度認知障礙和阿爾茨海默病等[6, 12]。阿爾茨海默病患者大腦顳葉最先出現β-淀粉樣蛋白沉積，從而使得固有的神經元網絡被破壞，并且患者顳葉的功能改變存在于疾病的各個階段。微狀態B與視覺網絡功能完整性之間具有密切聯系，涉及雙側枕葉皮層與其他皮層下結構的連接，進一步闡明了枕骨區域在神經退行性過程中的作用。最典型的代表是阿爾茨海默病和雙相情感障礙，患者聽覺網絡和視覺網絡的連通性均增加，并且由于認知障礙導致大腦活動更加集中于視覺功能[11]。微狀態C反映了凸顯網絡的活動變化，與雙側顳回、扣帶皮層后部和島葉部分激活呈正相關。睡眠行為障礙患者凸顯網絡異常激活，相反帕金森患者認知疲勞和認知水平降低表現為凸顯網絡區域活動性降低[4]。此外，微狀態C也反映了默認模式網絡（default mode network，DMN）的激活。DMN是自我聚焦和自我參照處理過程中涉及的主要網絡之一，諸多學者已經證實DMN在自我參照過程的異常與抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥密切相關[6, 25]。微狀態D被認為與背側注意力網絡有關（dorsal attention network，DAN），該狀態主要來源于額頂控制網絡區域。抑郁癥中的反芻、精神分裂癥中的思維障礙、帕金森中的認知疲勞以及癲癇患者腦功能異常與額頂、注意力和執行網絡的固有功能相關聯，為微狀態D作為神經退行性疾病和精神疾病網絡活動受損的標志物提供了依據[26]。此外，睡眠行為障礙患者微狀態D的動力學模式被破壞，額頂控制網絡的同步性發生系統性變化，這一改變在非快速眼動睡眠期間更為明顯[16]。不同疾病所涉及的腦功能網絡變化如表3所示。
表3
腦疾病對腦功能網絡連通性的影響
Table3.
Effects of brain diseases on connectivity of brain functional networks
3.2 認知任務相關微狀態與功能網絡的關系
認知過程中多個大腦網絡之間相互影響，從而產生目標導向的行為和更高階的認知。腦網絡參數改變的本質是腦網絡結構及其連通性發生了變化。Seitzman等[27]試圖通過行為操縱來改變四種典型微狀態的時間特征，當參與者從閉眼狀態過渡到睜眼狀態時，微狀態B的頻率和覆蓋率顯著增高，驗證了微狀態B與視覺網絡相關的假設。相反，與靜息態結果相比，在視覺任務下微狀態C的出現減少，D' Croz-Baron等[22]的視覺任務試驗中也發現了這一現象。此外Seitzman等[27]和Poskanzer等[17]分別在連續減法任務和單詞記憶期間也發現微狀態C有所減少，這與該狀態支持認知控制的觀點相矛盾。但這些學者認為微狀態C主要反映DMN的活動，前扣帶回是DMN的一個重要樞紐，工作記憶檢索期間角回、后扣帶回、楔前葉相對活躍，而前額皮質則不活躍，使得DMN總體呈現為任務負向網絡，在執行認知任務期間網絡活動減少。有關數字冥想訓練的研究發現，經過特定周期的冥想訓練后，微狀態C的平均持續時間增加，同時與DMN和DAN相關的雙側額上回等區域的活動增強[28]。微狀態D在認知任務期間無論是睜眼還是閉眼均呈增加趨勢，表明微狀態D與DAN有關，尤其在高腦力工作任務時DAN中的信息傳遞效率極大提高[29]。另一項與聽覺任務相關的研究結果顯示，微狀態D的頻率和覆蓋率均增高，額頂網絡被激活[22]。此外，有研究表明，老年人在進行心算任務時腦電微狀態C增加，微狀態D減少，與感覺處理網絡隨年齡增長表現出功能連通性增強，而高階處理網絡隨年齡增長表現出功能連通性降低相對應[19]。不同認知任務的腦功能網絡連通性變化如表4所示。
表4
認知任務對腦功能網絡連通性的影響
Table4.
Effects of cognitive tasks on connectivity of functional brain networks
4 腦電微狀態特征提取與分類
腦電微狀態多個特征信息的綜合利用有助于提升對疾病發生和發展的理解，通過對微狀態特征進行多變量分析，可以創建更完善的模型來揭示單變量分析所未檢測到的差異，其結果的可靠性和有效性也可得到進一步提升。Kim等[30]將微狀態A的頻率、GFP，微狀態B的平均持續時間、頻率、GFP，微狀態C的平均持續時間、頻率、覆蓋率、GFP，以及微狀態D的平均持續時間、頻率、覆蓋率、GFP作為分類特征，結合機器學習算法用以區分精神分裂癥患者和健康受試者，結果表明其分類準確率高達76.62%，高于傳統腦電特征分類結果。隨后Baradits等[31]將微狀態A、B、C、D的平均持續時間、頻率和覆蓋率以及AB、AC、AD、BA、BC、BD、CA、CB、DA、DB間的轉換概率作為分類特征對精神分裂癥患者和健康受試者進行分類，其分類準確率進一步提高到82.7%。輕度認知障礙和阿爾茨海默病之間有許多相似的臨床表征，認知障礙往往容易發展成阿爾茨海默病。以微狀態A、B、C、D的平均持續時間、頻率和覆蓋率為特征對阿爾茨海默病患者和健康受試者進行分類的準確率為69.8%，同時對輕度認知障礙患者和健康受試者分類的準確率為58.7%[32]。自Gotman[33]首次提出機器學習在癲癇研究及應用方面具有巨大的潛在優勢以來，多種特征提取方法被用于預測癲癇發作并獲得了較高的準確率。Ahmadi等[34]利用不同頻段下的腦電微狀態特征對癲癇和精神性非癲癇發作患者進行分類，結果顯示β頻段下微狀態覆蓋率可作為對兩種疾病進行分類的重要特征，其分類準確率達到68.8%。目前盡管腦電微狀態已經在疾病分類和診斷研究中得到一定應用，但許多疾病的相關研究還十分欠缺，仍存在巨大的探索空間。
腦電微狀態分析在認知科學領域也逐漸顯露出良好的應用前景，尤其是在運動想象任務中能夠獲得比其他特征更高的分類準確率，極大促進了腦機接口相關臨床研究的發展。李昭陽等[35]通過采集動態圖像視覺想象任務下受試者的腦電信號，并將微狀態A和微狀態B的平均持續時間、頻率、覆蓋率作為輸入特征對不同視覺任務進行分類，最高分類準確率可達90%。Kim等[22]將腦電微狀態應用于心算任務來評估受試者任務表現，提取微狀態D的平均持續時間、頻率和覆蓋率作為特征對表現良好和表現不佳的受試者進行分類，其分類準確率為75.3%。Li等[36]近期一項研究中將新元素Teager能量算子與腦電微狀態相結合，通過微狀態參數特征捕獲兩個運動圖像任務之間的差異，獲得了高達93.93%的平均分類準確率。此外，腦電微狀態特征用于區分人在不同任務下的警戒水平也取得了初步的研究成果[37]。目前腦電微狀態在腦認知領域的研究體現出了前所未有的優勢，但仍處于探索階段，有待學者們進一步開展深入研究。
5 總結與展望
腦電微狀態反映了亞穩態電位分布腦地形圖的空間構型，不同的微狀態代表不同的大腦功能。微狀態分析方法在自身不斷豐富和發展的同時，還與其他方法相結合，為腦科學研究提供了新思路，如微狀態與光譜特征相結合顯示了光譜功率對GFP極大值的影響，循環神經網絡為微狀態序列探索和預測腦動力學提供了可靠的方法補充，微狀態與動態腦功能網絡相結合可進一步探索腦網絡的分化與整合機制等[29, 38]。盡管近年來腦電微狀態分析在腦疾病和腦認知等方面取得了一些研究成果，但是相當一部分研究仍比較淺顯，還有很多實質性的問題尚未解決，如微狀態聚類的正確數目、最佳分類方法以及分類時的閾值選取等。此外，腦電本身具有復雜性，無法精確定位來反映大腦深部少量乃至單個神經元的電活動，并且個體差異性較大，又易受到認知行為和思維狀態的影響，諸多認知行為的神經機制尚未明確。目前研究顯示幾種腦電微狀態的平均持續時間、頻率和覆蓋率的增加分別與視覺、語言和主觀感受加工有關，但又不局限于這些功能，仍需要更多的研究來進一步明晰其內在的復雜聯系。隨著人們對大腦研究的不斷深入，在前人研究的基礎上，又提出了許多新的問題，開辟了諸多全新的領域，有助于人們不斷探究大腦未知領域，進而造福人類健康福祉。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王海力負責資料收集、文章撰寫、文章修改；尹寧和徐桂芝對文章框架和主題提供了指導性的意見，并負責文章修改。
