1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（Sal）是一種兒茶酚異喹啉類物質，主要存在于哺乳動物腦內并執行多種生理功能。通過機體代謝，Sal 可轉變成為內源性神經毒素參與帕金森病（PD）的發生，由此引發學者的廣泛關注。近年的研究顯示，Sal 還參與酒精成癮的形成以及影響神經內分泌系統相關激素的釋放，是潛在的多巴胺能神經元調節因子。本文從以上幾方面展開探討 Sal 的神經生物學功能，為深入研究其具體作用機制提供理論支持。
引用本文： 鄭曉彤, 陳薛釵, 陳姿喧, 慶宏, 鄧玉林, 鐘儒剛, 郭敏軍. 1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉的神經生物學功能研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(4): 643-647. doi: 10.7507/1001-5515.201612027 復制
引言
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是人類最常見的第二大神經系統退行性疾病，其主要病理特征是黑質致密部多巴胺能神經元變性死亡或缺失以及路易小體的出現。研究顯示，帕金森病是遺傳、環境和衰老等因素綜合作用的結果，但是具體致病機制尚未清晰[1-3]。19 世紀末，研究人員發現外源性神經毒素 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）能夠導致動物產生帕金森病的典型病癥。MPTP 在膠質細胞內被單胺氧化酶 B 催化形成 1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP+），如圖 1 所示。MPP+通過抑制線粒體呼吸鏈復合物 Ⅰ 的活性，破壞體內的鈣離子平衡并導致氧化應激反應產生毒性負作用，促使多巴胺能神經元細胞凋亡，并且隨著年齡的增長，MPP+作為環境毒素在體內可能大量累積，導致機體出現帕金森病的癥狀。然而在哺乳動物腦內存在多種內源性的與 MPTP 結構相似的兒茶酚異喹啉類物質，經過體內代謝，該類物質可通過類似機制對多巴胺能神經元產生細胞毒性，促進 PD 的發生[4]。基于以上研究結果，于是引發了大量學者對兒茶酚異喹啉類物質的神經生物學功能的深入研究，其中研究最為廣泛的是 1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline，salsolinol，Sal），如圖 1 所示。研究顯示 Sal 可能參與 PD 的發生和酒精成癮等問題，也在神經內分泌系統中發揮著重要的調節作用，本文綜述了 Sal 在以上 3 個方面的研究進展，為深入研究其神經生物學功能提供了一定的理論參考和借鑒。
圖1
四氫異喹啉類物質 MPP+和 Sal 的結構式
Figure1.
Structural formula of MPP+ and Sal
1 Sal 的來源與分布
Sal 又稱為去甲豬毛菜堿，生物體內 Sal 的來源有兩種，一是外源性攝取，通過服藥或飲食獲得（例如：中藥附子、香蕉、乳酪和酒精類飲料等）；二是內源性生成。Sal 在生物體內主要通過 3 種方式生成：① 通過非酶的皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反應使多巴胺（dopamine，DA）和乙醛縮合生成 Sal 的外消旋體，即（R）-型 Sal[（R）-Sal]和（S）-型 Sal[（S）-Sal]；② 以 DA 和乙醛為底物通過 Sal 合成酶催化生成（R）-Sal；③ Sal 合成酶催化 DA 和丙酮酸生成 1-羧基-Sal，之后通過脫羧反應和水合作用生成（R）-Sal。
Sal 存在于尿液、腦脊液和多種腦組織中，隨著高效液相色譜質譜聯用技術的發展，Sal 在組織中的含量已能被精確測定。在嚙齒類動物中，Sal 主要存在于中腦中，其后依次為紋狀體、海馬體、額皮質和小腦，且（R）-Sal 的含量略高于（S）-Sal；在人腦中殼核、尾狀核、藍斑核和黑質部位的 Sal 含量遠遠高于其它部位。由此可知 Sal 主要存在于漏斗狀核和多巴胺能神經元系統中。當 PD 患者與正常人相比較時，尾狀核和海馬體中的 Sal 含量有明顯差異，而在尾狀核、黑質、額皮質和海馬體中 Sal 的一種衍生物 1,2（N）-二甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（N-methyl-salsolinol，NM-Sal）的含量也存在明顯差異，這可能與 Sal 參與 PD 的致病機制相關。
2 Sal 的生物學功能
2.1 Sal 參與 PD 的發生
自從 20 世紀 70 年代在 PD 患者的尿液中首次檢測到 Sal 以來，其作為內源性神經毒素參與 PD 致病的機制就成為了神經生物學研究的熱點領域。在機體腦內，Sal 在 N-甲基轉移酶的催化下生成 NM-Sal，然后被單胺氧化酶氧化生成 1,2-二甲基-6,7-二羥基四氫異喹啉正離子（1,2-dimethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolineion，DMDHIQ+），如圖 2 所示[5]。DMDHIQ+與 MPP+結構相似，能夠抑制線粒體呼吸鏈復合物 Ⅰ 的活性。在 PD 的病理發生機制中，該復合物功能異常會引起過量的氧化應激損傷，導致線粒體功能紊亂，阻滯線粒體自體吞噬途徑；而多巴胺能神經元細胞內三磷酸腺苷供能不足將導致神經元去極化，促進 PD 路易小體主要成分 α-突觸核蛋白的異常聚集，損害泛素蛋白酶體通路的同時也能夠加劇細胞的興奮性中毒從而促使細胞死亡，如圖 3 所示實線繪制的途徑[6]。Wang 等[7]認為在多巴胺能神經元中，過量的氧化應激反應將誘導脂質過氧化反應產生大量的醛類，可能促進 Sal、NM-Sal 等四氫異喹啉類物質的生成，該類物質經過體內代謝對線粒體造成損傷的同時也產生大量氧自由基，進而加劇氧化應激反應形成惡性循環，從而可能由此參與 PD 的病理發生，如圖 3 所示虛線繪制的途徑。
圖2
四氫異喹啉類物質 DMDHIQ+的結構式
Figure2.
Structural formula of DMDHIQ+
圖3
Sal 導致 PD 發生的途徑
Figure3.
Pathway of Sal inducing PD pathogenesis
Sal 作用于人神經母細胞瘤細胞（human neuro-blastoma cell line，SH-SY5Y），會造成氧化應激損傷，細胞內活性氧水平升高的同時谷胱甘肽水平卻明顯降低。谷胱甘肽能夠減少細胞內超氧化物的生成，對于維持細胞內氧化穩態至關重要，可能是一種潛在的神經保護劑。除谷胱甘肽外，研究學者亦致力于尋找抑制 Sal 及 NM-Sal 毒性的特異性靶點或藥物。例如，乙酰半胱氨酸能夠徹底阻止由 Sal 誘導造成的 SH-SY5Y 細胞存活率的降低，金屬硫蛋白的過表達也能夠一定程度上提升細胞的存活率，而姜黃素的使用也可削弱 Sal 誘導的細胞毒性和細胞凋亡[8]。然而，該類特異性靶點或藥物的研發仍處于理論探索階段，需要進一步篩選研究。
2015 年 Mo?d?eń 等[9]利用谷氨酸鹽構建神經細胞模型在體外研究 Sal 的功能，結果顯示在培養液中添加高濃度的 Sal，細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 的活性和乳酸脫氫酶的釋放量均上升，Sal 產生了細胞毒性作用。然而在培養液中加入低濃度的 Sal 卻能夠使原代培養的海馬體細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 的活性降低，乳酸脫氫酶的釋放量減少，細胞凋亡數量下降。在紋狀體細胞中，低濃度和高濃度的 Sal 也得到相似結果，說明低濃度的 Sal 發揮了神經保護功能。由此提示 Sal 在中樞神經系統中的功能具有劑量依賴效應和組織特異性，正常存在的 Sal 可能還具備其它的生理功能。
2.2 Sal 參與酒精成癮的形成
酒精作為一種親脂性小分子物質，易于穿過血腦屏障作用于腦部，與神經系統具有較強的親和力。研究表明長期酒精暴露的成年小鼠大腦皮質的神經元細胞密度、樹突棘密度和突觸素密度均降低，且神經細胞凋亡數量明顯增加[10]。青年期急性酒精暴露將影響海馬功能，造成學習記憶和空間處理障礙甚至認知功能損傷[11]。因此研究酒精在體內的代謝機制以及酗酒形成的機制具有重大的意義。
研究檢測發現，酒精依賴的大鼠模型腦部殼核和中腦區以及酗酒者的血漿內 Sal 的含量均高于正常對照組[12]。Quintanilla 等[13]向大鼠中腦后部腹側被蓋區（posterior ventral tegmental area，pVTA）注射微量（R）-Sal 可誘導過量的乙醇攝入，從而產生狂歡情緒。這些結果提示，Sal 可作為酗酒檢測的潛在生物標志物。由于檢測方法和實驗條件的不同，所造成的含量差異不容忽視，因此建立簡便、快速、規范的新檢測方法值得深入探索。
乙醇攝入或 Sal 的微量注射會使動物出現自主活動量增加，位置偏好和厭惡性生成等行為學特征，為 Sal 的調節中腦邊緣系統多巴胺能神經元的活性提供了間接證據[14-15]。Rodd 等[16]發現 pVTA 和伏核區的 Sal 含量能夠實現自主管理并具有補償機制。Melis 等[17]利用電生理的手段直接檢測到了 DA 神經元活性的變化，說明 Sal 在調節 pVTA 區多巴胺能神經元的活性中發揮了關鍵作用。且研究還發現，當動物體內過氧化氫酶體系受損無法生成乙醛時，酒精攝入對神經元的活性無影響。當利用全細胞膜片鉗記錄 pVTA 區腦片的電流變化時，μ-阿片受體（μ-opioid receptors，MORs）拮抗劑和 γ-氨基丁酸 A 受體拮抗劑可以阻滯 Sal 引起的持續性電流發放，提示 Sal 能夠通過間接激活 MORs，減少抑制性神經遞質的釋放，能使神經元產生興奮作用，為 Sal 作用于 pVTA 區參與酒精成癮提供了一種新穎的機制猜想[18-19]。Xie 等[20-21]的研究則初步證實了這種機制，即 Sal 調節多巴胺能神經元的活性主要通過激活 MORs，抑制 γ-氨基丁酸的釋放和激活多巴胺 1 型受體調節谷氨酸的攝入兩種方式，兩種神經遞質的分泌調控著 pVTA 區神經元的活性。綜上所述，中腦皮層通路是酒精成癮形成的關鍵區域。過量乙醇攝入將導致中腦邊緣系統 Sal 含量的改變，而 Sal 可激活 MORs 調節多巴胺能神經元的活性。亦有研究表明，Sal 可在不招募 β-抑制蛋白的情況下通過引發 Gi 蛋白-腺苷酸環化酶通路激活 MORs，但更為詳細和具體的分子生物學機制仍需深入研究[22]。
2.3 Sal 對神經內分泌系統的調節作用
Sal 不僅能夠調節 pVTA 區神經元的活性，而且能夠刺激反芻動物的下丘腦-腺垂體系統在哺乳期催乳素（prolactin，PRL）的分泌。促甲狀腺激素釋放激素與 Sal 類似也能夠提高 PRL 水平，這種行為可被 DA 完全阻滯，DA 受體拮抗劑能夠恢復 PRL 的分泌。研究者們曾通過對比研究 Sal 促進 PRL 釋放的機制進而發現 PRL 的釋放是通過 DA 的控制抑制所調控的，但 Sal 并未發揮 DA 受體拮抗劑的作用，其具體機制仍需深入研究[23-25]。Górski 等[26]向哺乳期山羊腦內灌注 Sal，首次發現了其能夠刺激下丘腦-垂體神經系統，使垂體后葉和血液中縮宮素的含量明顯升高。在哺乳期，幼崽的吮吸會降低母體下丘腦-垂體-腎上腺系統（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）的活性，分離子代后向母體灌注 Sal 也會出現相同的現象[27]。斷奶后，Sal 的灌注將明顯降低促腎上腺皮質激素和皮質醇的釋放[28]。Marciniak 等[29]的研究表明，Sal 還能夠抑制哺乳期山羊性腺軸的分泌活性。綜上所述，Sal 能夠調節山羊哺乳期和斷奶初期內分泌系統相關激素的釋放。
3 討論與分析
Sal 廣泛存在于多個腦區并執行不同的生物學功能，調節多巴胺能神經元活性的同時亦可能導致神經毒性參與 PD 的病理發生。在生物體內（R）-NM-Sal 是由（R）-Sal 轉化而來，立體異構型（R）-Sal 則由 Sal 合成酶催化生成。向鼠腦紋狀體內注射（R）-Sal 和（R）-NM-Sal 能夠降低乙酰膽堿酯酶的活性，而（R）-NM-Sal 則能降低黑質區 DA 的濃度。Sal 及其代謝物 NM-Sal 破壞了神經遞質 DA 和乙酰膽堿酯酶的平衡最終導致神經元的死亡。腹腔注射 Sal 亦可引起腸肌層神經元的退行性病變[30]。1996 年 Naoi 等[31]首次從 PD 患者的腦灰質區鑒定到 Sal 合成酶，之后對于該酶的研究一直停滯不前。2013 年 Chen 等[32]在大鼠腦部證實了該酶的存在并初步測定了其酶學特征，并通過特異性肽段比對獲得了該酶的理論氨基酸序列，為學者深入研究 Sal 合成酶的生物學功能帶來了曙光，為 Sal 的體內合成和代謝的研究提供了一定的基礎。
綜上所述，本文總結了在神經系統中 Sal 主要發揮的 3 種生物學功能：① 影響多巴胺能神經元的活性，其甲基化產物 NM-Sal 參與 PD 的發生；② 參與酒精成癮的形成，具備成為酗酒檢測生物標志物的潛能；③ 調節神經內分泌系統，影響催乳素、縮宮素、皮質醇和促腎上腺皮質激素等激素的水平。Sal 的作用區域涵蓋了中腦皮層通路和下丘腦-垂體-腎上腺系統，發揮重要調節功能的同時，亦存在代謝后產生神經毒性的可能。因此繼續深入研究 Sal 等兒茶酚異喹啉類物質的神經生物學功能可為探尋相關疾病治療靶點和藥物的研發提供科學依據。
引言
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是人類最常見的第二大神經系統退行性疾病，其主要病理特征是黑質致密部多巴胺能神經元變性死亡或缺失以及路易小體的出現。研究顯示，帕金森病是遺傳、環境和衰老等因素綜合作用的結果，但是具體致病機制尚未清晰[1-3]。19 世紀末，研究人員發現外源性神經毒素 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）能夠導致動物產生帕金森病的典型病癥。MPTP 在膠質細胞內被單胺氧化酶 B 催化形成 1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP+），如圖 1 所示。MPP+通過抑制線粒體呼吸鏈復合物 Ⅰ 的活性，破壞體內的鈣離子平衡并導致氧化應激反應產生毒性負作用，促使多巴胺能神經元細胞凋亡，并且隨著年齡的增長，MPP+作為環境毒素在體內可能大量累積，導致機體出現帕金森病的癥狀。然而在哺乳動物腦內存在多種內源性的與 MPTP 結構相似的兒茶酚異喹啉類物質，經過體內代謝，該類物質可通過類似機制對多巴胺能神經元產生細胞毒性，促進 PD 的發生[4]。基于以上研究結果，于是引發了大量學者對兒茶酚異喹啉類物質的神經生物學功能的深入研究，其中研究最為廣泛的是 1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline，salsolinol，Sal），如圖 1 所示。研究顯示 Sal 可能參與 PD 的發生和酒精成癮等問題，也在神經內分泌系統中發揮著重要的調節作用，本文綜述了 Sal 在以上 3 個方面的研究進展，為深入研究其神經生物學功能提供了一定的理論參考和借鑒。
圖1
四氫異喹啉類物質 MPP+和 Sal 的結構式
Figure1.
Structural formula of MPP+ and Sal
1 Sal 的來源與分布
Sal 又稱為去甲豬毛菜堿，生物體內 Sal 的來源有兩種，一是外源性攝取，通過服藥或飲食獲得（例如：中藥附子、香蕉、乳酪和酒精類飲料等）；二是內源性生成。Sal 在生物體內主要通過 3 種方式生成：① 通過非酶的皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反應使多巴胺（dopamine，DA）和乙醛縮合生成 Sal 的外消旋體，即（R）-型 Sal[（R）-Sal]和（S）-型 Sal[（S）-Sal]；② 以 DA 和乙醛為底物通過 Sal 合成酶催化生成（R）-Sal；③ Sal 合成酶催化 DA 和丙酮酸生成 1-羧基-Sal，之后通過脫羧反應和水合作用生成（R）-Sal。
Sal 存在于尿液、腦脊液和多種腦組織中，隨著高效液相色譜質譜聯用技術的發展，Sal 在組織中的含量已能被精確測定。在嚙齒類動物中，Sal 主要存在于中腦中，其后依次為紋狀體、海馬體、額皮質和小腦，且（R）-Sal 的含量略高于（S）-Sal；在人腦中殼核、尾狀核、藍斑核和黑質部位的 Sal 含量遠遠高于其它部位。由此可知 Sal 主要存在于漏斗狀核和多巴胺能神經元系統中。當 PD 患者與正常人相比較時，尾狀核和海馬體中的 Sal 含量有明顯差異，而在尾狀核、黑質、額皮質和海馬體中 Sal 的一種衍生物 1,2（N）-二甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（N-methyl-salsolinol，NM-Sal）的含量也存在明顯差異，這可能與 Sal 參與 PD 的致病機制相關。
2 Sal 的生物學功能
2.1 Sal 參與 PD 的發生
自從 20 世紀 70 年代在 PD 患者的尿液中首次檢測到 Sal 以來，其作為內源性神經毒素參與 PD 致病的機制就成為了神經生物學研究的熱點領域。在機體腦內，Sal 在 N-甲基轉移酶的催化下生成 NM-Sal，然后被單胺氧化酶氧化生成 1,2-二甲基-6,7-二羥基四氫異喹啉正離子（1,2-dimethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolineion，DMDHIQ+），如圖 2 所示[5]。DMDHIQ+與 MPP+結構相似，能夠抑制線粒體呼吸鏈復合物 Ⅰ 的活性。在 PD 的病理發生機制中，該復合物功能異常會引起過量的氧化應激損傷，導致線粒體功能紊亂，阻滯線粒體自體吞噬途徑；而多巴胺能神經元細胞內三磷酸腺苷供能不足將導致神經元去極化，促進 PD 路易小體主要成分 α-突觸核蛋白的異常聚集，損害泛素蛋白酶體通路的同時也能夠加劇細胞的興奮性中毒從而促使細胞死亡，如圖 3 所示實線繪制的途徑[6]。Wang 等[7]認為在多巴胺能神經元中，過量的氧化應激反應將誘導脂質過氧化反應產生大量的醛類，可能促進 Sal、NM-Sal 等四氫異喹啉類物質的生成，該類物質經過體內代謝對線粒體造成損傷的同時也產生大量氧自由基，進而加劇氧化應激反應形成惡性循環，從而可能由此參與 PD 的病理發生，如圖 3 所示虛線繪制的途徑。
圖2
四氫異喹啉類物質 DMDHIQ+的結構式
Figure2.
Structural formula of DMDHIQ+
圖3
Sal 導致 PD 發生的途徑
Figure3.
Pathway of Sal inducing PD pathogenesis
Sal 作用于人神經母細胞瘤細胞（human neuro-blastoma cell line，SH-SY5Y），會造成氧化應激損傷，細胞內活性氧水平升高的同時谷胱甘肽水平卻明顯降低。谷胱甘肽能夠減少細胞內超氧化物的生成，對于維持細胞內氧化穩態至關重要，可能是一種潛在的神經保護劑。除谷胱甘肽外，研究學者亦致力于尋找抑制 Sal 及 NM-Sal 毒性的特異性靶點或藥物。例如，乙酰半胱氨酸能夠徹底阻止由 Sal 誘導造成的 SH-SY5Y 細胞存活率的降低，金屬硫蛋白的過表達也能夠一定程度上提升細胞的存活率，而姜黃素的使用也可削弱 Sal 誘導的細胞毒性和細胞凋亡[8]。然而，該類特異性靶點或藥物的研發仍處于理論探索階段，需要進一步篩選研究。
2015 年 Mo?d?eń 等[9]利用谷氨酸鹽構建神經細胞模型在體外研究 Sal 的功能，結果顯示在培養液中添加高濃度的 Sal，細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 的活性和乳酸脫氫酶的釋放量均上升，Sal 產生了細胞毒性作用。然而在培養液中加入低濃度的 Sal 卻能夠使原代培養的海馬體細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 的活性降低，乳酸脫氫酶的釋放量減少，細胞凋亡數量下降。在紋狀體細胞中，低濃度和高濃度的 Sal 也得到相似結果，說明低濃度的 Sal 發揮了神經保護功能。由此提示 Sal 在中樞神經系統中的功能具有劑量依賴效應和組織特異性，正常存在的 Sal 可能還具備其它的生理功能。
2.2 Sal 參與酒精成癮的形成
酒精作為一種親脂性小分子物質，易于穿過血腦屏障作用于腦部，與神經系統具有較強的親和力。研究表明長期酒精暴露的成年小鼠大腦皮質的神經元細胞密度、樹突棘密度和突觸素密度均降低，且神經細胞凋亡數量明顯增加[10]。青年期急性酒精暴露將影響海馬功能，造成學習記憶和空間處理障礙甚至認知功能損傷[11]。因此研究酒精在體內的代謝機制以及酗酒形成的機制具有重大的意義。
研究檢測發現，酒精依賴的大鼠模型腦部殼核和中腦區以及酗酒者的血漿內 Sal 的含量均高于正常對照組[12]。Quintanilla 等[13]向大鼠中腦后部腹側被蓋區（posterior ventral tegmental area，pVTA）注射微量（R）-Sal 可誘導過量的乙醇攝入，從而產生狂歡情緒。這些結果提示，Sal 可作為酗酒檢測的潛在生物標志物。由于檢測方法和實驗條件的不同，所造成的含量差異不容忽視，因此建立簡便、快速、規范的新檢測方法值得深入探索。
乙醇攝入或 Sal 的微量注射會使動物出現自主活動量增加，位置偏好和厭惡性生成等行為學特征，為 Sal 的調節中腦邊緣系統多巴胺能神經元的活性提供了間接證據[14-15]。Rodd 等[16]發現 pVTA 和伏核區的 Sal 含量能夠實現自主管理并具有補償機制。Melis 等[17]利用電生理的手段直接檢測到了 DA 神經元活性的變化，說明 Sal 在調節 pVTA 區多巴胺能神經元的活性中發揮了關鍵作用。且研究還發現，當動物體內過氧化氫酶體系受損無法生成乙醛時，酒精攝入對神經元的活性無影響。當利用全細胞膜片鉗記錄 pVTA 區腦片的電流變化時，μ-阿片受體（μ-opioid receptors，MORs）拮抗劑和 γ-氨基丁酸 A 受體拮抗劑可以阻滯 Sal 引起的持續性電流發放，提示 Sal 能夠通過間接激活 MORs，減少抑制性神經遞質的釋放，能使神經元產生興奮作用，為 Sal 作用于 pVTA 區參與酒精成癮提供了一種新穎的機制猜想[18-19]。Xie 等[20-21]的研究則初步證實了這種機制，即 Sal 調節多巴胺能神經元的活性主要通過激活 MORs，抑制 γ-氨基丁酸的釋放和激活多巴胺 1 型受體調節谷氨酸的攝入兩種方式，兩種神經遞質的分泌調控著 pVTA 區神經元的活性。綜上所述，中腦皮層通路是酒精成癮形成的關鍵區域。過量乙醇攝入將導致中腦邊緣系統 Sal 含量的改變，而 Sal 可激活 MORs 調節多巴胺能神經元的活性。亦有研究表明，Sal 可在不招募 β-抑制蛋白的情況下通過引發 Gi 蛋白-腺苷酸環化酶通路激活 MORs，但更為詳細和具體的分子生物學機制仍需深入研究[22]。
2.3 Sal 對神經內分泌系統的調節作用
Sal 不僅能夠調節 pVTA 區神經元的活性，而且能夠刺激反芻動物的下丘腦-腺垂體系統在哺乳期催乳素（prolactin，PRL）的分泌。促甲狀腺激素釋放激素與 Sal 類似也能夠提高 PRL 水平，這種行為可被 DA 完全阻滯，DA 受體拮抗劑能夠恢復 PRL 的分泌。研究者們曾通過對比研究 Sal 促進 PRL 釋放的機制進而發現 PRL 的釋放是通過 DA 的控制抑制所調控的，但 Sal 并未發揮 DA 受體拮抗劑的作用，其具體機制仍需深入研究[23-25]。Górski 等[26]向哺乳期山羊腦內灌注 Sal，首次發現了其能夠刺激下丘腦-垂體神經系統，使垂體后葉和血液中縮宮素的含量明顯升高。在哺乳期，幼崽的吮吸會降低母體下丘腦-垂體-腎上腺系統（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）的活性，分離子代后向母體灌注 Sal 也會出現相同的現象[27]。斷奶后，Sal 的灌注將明顯降低促腎上腺皮質激素和皮質醇的釋放[28]。Marciniak 等[29]的研究表明，Sal 還能夠抑制哺乳期山羊性腺軸的分泌活性。綜上所述，Sal 能夠調節山羊哺乳期和斷奶初期內分泌系統相關激素的釋放。
3 討論與分析
Sal 廣泛存在于多個腦區并執行不同的生物學功能，調節多巴胺能神經元活性的同時亦可能導致神經毒性參與 PD 的病理發生。在生物體內（R）-NM-Sal 是由（R）-Sal 轉化而來，立體異構型（R）-Sal 則由 Sal 合成酶催化生成。向鼠腦紋狀體內注射（R）-Sal 和（R）-NM-Sal 能夠降低乙酰膽堿酯酶的活性，而（R）-NM-Sal 則能降低黑質區 DA 的濃度。Sal 及其代謝物 NM-Sal 破壞了神經遞質 DA 和乙酰膽堿酯酶的平衡最終導致神經元的死亡。腹腔注射 Sal 亦可引起腸肌層神經元的退行性病變[30]。1996 年 Naoi 等[31]首次從 PD 患者的腦灰質區鑒定到 Sal 合成酶，之后對于該酶的研究一直停滯不前。2013 年 Chen 等[32]在大鼠腦部證實了該酶的存在并初步測定了其酶學特征，并通過特異性肽段比對獲得了該酶的理論氨基酸序列，為學者深入研究 Sal 合成酶的生物學功能帶來了曙光，為 Sal 的體內合成和代謝的研究提供了一定的基礎。
綜上所述，本文總結了在神經系統中 Sal 主要發揮的 3 種生物學功能：① 影響多巴胺能神經元的活性，其甲基化產物 NM-Sal 參與 PD 的發生；② 參與酒精成癮的形成，具備成為酗酒檢測生物標志物的潛能；③ 調節神經內分泌系統，影響催乳素、縮宮素、皮質醇和促腎上腺皮質激素等激素的水平。Sal 的作用區域涵蓋了中腦皮層通路和下丘腦-垂體-腎上腺系統，發揮重要調節功能的同時，亦存在代謝后產生神經毒性的可能。因此繼續深入研究 Sal 等兒茶酚異喹啉類物質的神經生物學功能可為探尋相關疾病治療靶點和藥物的研發提供科學依據。
