可吸入顆粒物在人體呼吸系統沉積是很多呼吸系統和心血管疾病的主要誘因。通過建立計算機或體外實體模型研究顆粒物在呼吸系統內的沉積規律，對相關的疾病預防與治療有著重要意義。本文將目前學者們對各種模型的上呼吸道及肺腺泡區的可吸入顆粒物沉積研究結果進行了總結分析，闡述了這些研究結果在疾病成因分析、吸入給藥治療等方面的應用。在此基礎上，本文提出了現有研究存在的問題及應用局限性，并指出了未來重點研究方向，對于指導可吸入顆粒物沉積模擬、實驗和應用方面進一步系統和深入的研究具有較大的參考價值。
引用本文： 李蓉, 趙秀國, 劉亞軍, 徐新喜. 可吸入顆粒物在人體呼吸系統沉積的數值模擬與實驗研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(4): 637-642. doi: 10.7507/1001-5515.201610022 復制
引言
呼吸系統是空氣中顆粒物進入人體的主要途徑。顆粒物進入人體呼吸系統可能誘發肺癌、引起哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病。帶有致病微生物的顆粒物更是肺炎、結核、流感等各類傳染病傳播的主要方式。普遍認為，顆粒物直徑越小，進入呼吸系統部位越深，超細顆粒物甚至能夠穿透肺泡進入人體血液循環，從而導致心腦血管等相關疾病[1]。早在 1993 年，Dockery 等[2]對美國 6 個城市的 PM2.5 顆粒物（指平均粒徑為 2.5 μm 的顆粒物）暴露健康反應進行分析，結果表明濃度每升高 10 μg/m3，心肺疾病和呼吸系統疾病導致的死亡率均提高 18%。近年來的流行病學研究已證實，顆粒物濃度增加與呼吸系統及心腦血管相關疾病的發病率及死亡率具有很強的相關性[3]。
大量解剖學和病理學研究表明，顆粒物對人體健康的影響主要取決于顆粒物在人體呼吸系統的沉積部位與沉積量（一定時間內沉積在特定呼吸部位的顆粒物數量）[4]。因此，研究顆粒物在人體呼吸系統沉積規律對于定量研究顆粒物的暴露風險及劑量健康效應至關重要。但由于采用志愿者只能獲得呼吸系統總沉積率，而無法確定肺部各個部位的沉積差異，因此，國內外諸多學者采用模擬仿真法和實體實驗模型法開展相關研究。本文主要介紹近年來人體鼻咽區、支氣管區和肺腺泡區的模擬仿真和實驗研究方法、結果，闡述目前研究存在的問題及未來發展方向，以指導可吸入顆粒物沉積模擬、實驗和應用方面進一步系統和深入的研究，因此本文研究結果具有一定的文獻參考與指導價值。
1 可吸入顆粒物在人體鼻咽區沉積
人體鼻咽區包括鼻腔和咽喉，是可吸入顆粒物首先進入人體的區域，由于結構復雜，內含粘膜和纖毛，對顆粒物隨后進入氣管和肺部的影響很大[5]。蘇英鋒等[6]對健康人鼻腔進行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）成像后研究，發現氣流在鼻腔內主要為層流，而上頜竇腔內氣流則以自由擴散為主。Cisonni 等[7]構建人體鼻腔三維計算模型，研究虛擬鉤突切除前后可吸入顆粒物的沉積情況，發現在進行了上頜竇手術后，患者通氣量發生了巨大變化，在鼻竇區吸入納米/微米級顆粒物的沉積明顯增加。Xi 等[8]研究發現，人體喉部聲門區的截面積變大將增大顆粒物在鼻咽區的沉積。以上研究表明，鼻咽部結構的變化明顯影響此區域的可吸入顆粒物沉積。特別是增大呼吸截面積，可提高可吸入顆粒物在鼻咽區的沉積率。這對于預防可吸入顆粒物進一步在氣管、支氣管和肺腺泡區的沉積，提供了一種臨床可操作的思路。黃小青等[9]研究了高速氣流對人體鼻腔溫度場影響，發現急促呼吸時鼻腔對呼吸溫度場升溫功能下降，從而影響整個呼吸系統的沉積。總之，鼻咽區是可吸入顆粒物進入人體呼吸系統的第一道屏障，其結構和呼吸方式對氣管支氣管的氣流和顆粒物向肺部深處輸送具有較大的影響。
2 可吸入顆粒物在人體支氣管沉積
支氣管區域是目前人體呼吸系統中可吸入顆粒物沉積研究的焦點，研究方向主要集中在呼吸模式、顆粒物屬性等對沉積率的影響，研究方法包括計算機仿真和實體實驗模型等。
呼吸方式方面，Van Rhein等[10]研究了不同呼吸流量波形對沉積的影響，發現斜波、方波的沉積率比正弦波要高 43.65%，說明呼吸模式對可吸入顆粒物在支氣管區沉降的重要影響。Sracic 等[11]研究了運動時 PM2.5 顆粒物的吸入沉積規律，發現可吸入顆粒物在人體支氣管區域總的沉積率隨著運動強度而增加，說明劇烈運動時 PM2.5 沉積明顯增大。Augusto 等[12]研究了睡眠、休息、適度的活動和激烈運動模式下粒徑 1～3 μm 的顆粒物在前 4 級支氣管內的沉積規律，發現不同模式下由重力引起的沉積之間差異最大可達 172%，布朗擴散沉積差異最大為 11%，進一步闡明呼吸模式影響沉積的本質是重力沉積影響。而在模擬條件方面，主要進行的是呼吸流量和顆粒物直徑方面的影響研究。Islam 等[13]采用 CT 掃描技術建立上呼吸道數值計算模型，并對不同呼吸流量下顆粒物沉降的情況進行模擬研究，結論是流量越大沉降率越高，表明顆粒物沉積受支氣管氣流影響較為明顯。
顆粒物特性方面，主要研究顆粒物形狀、密度、大小、生物特性等。Rahimi-Gorji 等[14-15]研究表明，5～10 μm 顆粒物在呼吸流量為 30 L/min 時沉積率最高，而 1 μm 顆粒物則在 15 L/min 時最大，說明不同粒徑的可吸入顆粒物受慣性碰撞影響不同。進一步的研究結果表明，隨著呼吸流量增大，沉積向高級支氣管遷移。Lintermann 等[16]研究表明，粒徑 2.5～10 μm 的顆粒物僅有 0.69% 沉積在前 6 級支氣管上，說明這一范圍的顆粒物大部分進入到肺部更深處，可能帶來更大的健康威脅。Darquenne 等[17]還研究了重力沉積效應對顆粒物沉積的影響，發現 0.5～3 μm 的顆粒物沉積率隨密度增大而明顯增大。而對于顆粒物本身通常需考慮其密度對沉積的影響，于申等[18]研究了不同密度的顆粒物沉積規律，發現隨著密度的增大，顆粒物沉積率有所上升，且粒徑越大，上升效果越明顯。以上研究表明，重力是影響顆粒物在支氣管區域沉積的重要因素。
目前，有學者對一些特殊顆粒物在支氣管區域的沉積規律進行了研究。Dastan 等[19]研究了非圓形顆粒物在鼻腔中的沉積規律，認為顆粒物長徑比應作為一個重要參數進行分析。Sturm[20]研究了納米級超細顆粒物的運動軌跡以及沉積方式，研究表明納米級顆粒物與微米級顆粒物的沉積形態包括沉積機理都存在統計學意義上的差別，重力引起的慣性碰撞處于次要地位，主要沉積因素是擴散。因此在進行計算機仿真分析時，應根據所模擬的顆粒物直徑選擇相應的流體力學方程和算法。生物氣溶膠顆粒物在形態學上更具有多樣化特征，一些研究結果表明，生物顆粒物形狀和呼吸條件對生物氣溶膠沉積的影響最大[21]，因此在研究生物氣溶膠沉積時，應充分考慮這些因素。Winkler-Heil 等[22]研究了吸濕性顆粒物 NaCl 在人體呼吸系統的沉積。結果表明，由于呼吸系統的加濕作用，導致了 NaCl 吸水后重量和表面性質發生變化，從而降低了直徑 0.1～0.7 μm 顆粒物的沉積率。這些研究充分表明，顆粒物形狀、大小、表面特性以及生物學因素都會對其在呼吸系統內的沉積帶來直接影響。
隨著計算機建模技術的進步，研究者致力于建立更全面更接近真實的計算機模型。Kabilan 等[23]采用微計算機斷層掃描（micron computed tomo- graphy，Micro-CT）成像技術，建立了 500 μm 級別的細末支氣管模型，支氣管出口達到 272 個。研究結果表明，粒徑 1 μm 的顆粒物有 5.7% 沉積在支氣管和細支氣管。值得注意的是，Kabilan 等[23]還對建立的擁有 2 878 個支氣管的大兔計算機模型進行分析，并與實體實驗模型進行對比，發現計算機仿真結果與實體模型放射性實驗結果之間存在明顯差異。該結果說明，即使建立的計算機仿真模型已相當接近真實，但與實際情況仍有較大差異。Islam 等[24]采用拓撲結構建立了包含 1 453 個支氣管的復雜模型，是目前文獻報道中支氣管數目最多的計算機三維仿真模型，他們利用該模型研究了不同呼吸流量和顆粒物粒徑對支氣管沉積的影響，發現右肺支氣管比左肺支氣管沉積率更高，這可能是由于人體左右肺的結構差異造成的。
計算機仿真往往將可吸入顆粒物和人體呼吸系統進行理想化假設，因此仿真結果與實際情況之間具有較大的不確定性差異。又由于顆粒物在人體呼吸系統沉積后無法直接采樣，放射成像法只能得到大致的數值，且放射劑量對人體具有潛在的健康威脅，因此尚未出現采用人體試驗的方法研究呼吸系統的沉積效率。研究者們只有嘗試通過構建體外實驗模型來驗證計算機仿真的結果。Borojeni 等[25]采用 CT 和三維（three dimension，3D）打印技術建立了成年人和兒童的 5 級支氣管丙烯酸塑料實體模型，實驗結果與以往發表過的經驗模型實驗結果進行了對比。結果表明，實驗數據雖然具有較大的發散性，但整體趨勢與理論分析結果具有較好的一致性，說明實體模型是研究可吸入顆粒物沉積的可行方法。李福生等[26]建立了包括口腔、懸雍垂、咽部、會厭、喉部、聲門、梨狀窩、氣管和前 3 級支氣管的實體模型，在模型內壁涂抹硅油模擬呼吸道壁面黏性，研究結果表明，粒徑為 6.5 μm 的顆粒物在氣管和前 3 級沉積率達 29%，而 Rahimi-Gorji 等[14]計算機仿真的結果為 19%，二者相差較大。由于目前實體模型方面的研究較少，尚無法得出其與計算機模型能否相互驗證，或者哪一種方法更接近于真實的結論。
過去十余年，可吸入顆粒物在支氣管區域沉積的研究過程實際上是對支氣管計算機和實體建模的日趨精細化、目的化以及選取更適合的計算條件和計算方法的過程。目前，對 1～5 級支氣管的各種研究基本上確定了顆粒物沉積規律：① 隨著呼吸流量的增大，2.5～10 μm 的顆粒物總沉積增大，且沉積趨向高級支氣管遷移，小于 2.5 μm 的顆粒物受影響不大。② 各種模型均能模擬顆粒物在支氣管區域的沉積分布，但模擬結果的準確性和穩定性需要進一步驗證。③ 入口流速分布、不同呼吸模式、呼吸流量函數對沉積作用有明顯影響，但影響規律的研究結果并不完全統一。
3 可吸入顆粒物在人體肺腺泡區沉積
根據人體肺生物力學模型[27]，將 17 級以下的支氣管和肺泡定義為肺腺泡區。人體肺腺泡區是呼吸作用的區域，研究此區域顆粒物沉降對于揭示顆粒物誘發疾病更具有參考價值，但也是目前研究的難點。目前研究主要以計算機仿真為主，模型包括單肺泡模型和多肺泡模型。
肺腺泡區目前仍不能通過 CT 技術建立真實的計算機模型，需進行大量的簡化，如將肺腺泡簡化為極細的圓柱形支氣管等。但這些簡化與實際情況差異過大，因此一些學者將肺泡單獨分離出來構建單肺泡模型，進行局部沉積計算。?ywczyk 等[28]建立了單一肺泡模型，通過改變楊氏彈性模量分析顆粒物沉積率的變化，結果顯示，楊氏彈性模量的增大引起了沉積率的增加，說明肺泡的生物力學特性對顆粒物沉積影響較為明顯。Darquenne[29]、張鴻雁等[30]對單個肺泡進行模擬研究后認為，粒徑小于 0.2 μm 的顆粒物主要沉積在肺泡區，肺泡內流場為穩定的層流流場，說明肺腺泡區顆粒物沉降主要是擴散引起的。Darquenne 等[31]研究還表明，采用可變體積的肺泡模型，由于肺泡體積變化將導致 1～5 μm 的顆粒物沉積減少。這些單肺泡模型成功之處在于獲得了肺泡內流場狀態，以較小的計算量獲得顆粒物在肺泡沉積的基本規律。
由于單個肺泡與肺腺泡在形態學方面存在巨大差異，因此對于單個肺泡的研究并不能真實反映顆粒物的實際沉積行為。為了更進一步模擬人體肺腺泡的真實情況，Federspiel 等[32]首先建立了長對稱軸圍繞著環形小泡的肺腺泡模型，發現在固定肺泡壁模型下也存在流線分離和肺泡內的循環流，并進一步闡述了肺泡管的形狀對顆粒沉積有重要的影響。Sznitman 等[33]通過建立可動肺泡壁三維模型對動態肺泡內流場特性進行了研究，得出了流場特性僅與肺泡所處級數有關的結論，并表明由肺泡壁運動誘發的肺泡內的對流現象對顆粒在肺腺泡內的沉積具有重要作用。
為了更真實模擬肺泡內的顆粒沉積，Sznitman 等[34]建立了多級肺泡管的二維和三維模型來研究顆粒沉積，研究結果表明，重力對細顆粒的沉積有重要影響，同時發現各級肺泡管內顆粒的沉積具有不均勻性。Ma 等[35]建立了五級異面可動肺腺泡三維模型，研究了不同呼吸狀態下氣體流動特性、重力、多呼吸周期等因素對顆粒物沉積的影響，結果表明，可動肺泡壁和多呼吸周期對研究顆粒物精確沉積有重要影響。Khajeh-Hosseini-Dalasm 等[36]建立了多級腺泡模型探究腺泡級數對顆粒沉積的影響，發現一級模型不能精確模擬顆粒物在復雜、瞬變腺泡模型中的沉積情況。Oakes 等[37]建立了健康的和肺氣腫的單簇肺泡計算機模型和粒子圖像測速（particle image velocimetry，PIV）實驗模型，將肺泡仿真與實驗結合起來，結果發現顆粒物不能通過單次呼吸直接抵達肺泡壁，而是通過擴散作用沉積。由于 Oakes 采用的仍然是硬質模型，因此研究結果與 Darquenne 等[29]較為一致。
以上研究均對肺泡進行了不同程度的簡化，實體模型也采用了相似性原理以更接近實際呼吸情況。就整個肺部而言，肺泡的巨大數量以及大小結構的不同使得無法采用建模的方法完全模擬整個肺泡區的情況。以 Ma 等[35]建立的多級球形肺泡網絡模型為例，體積僅僅為 187 mm3，是平均腺泡的 0.1%，因此最終限制了沉積結果向整個肺泡區域的擴展。隨著新技術的發展，研究者們更加努力構建真實肺泡模型，已有學者采用同步輻射 X 射線斷層掃描顯微鏡（synchrotron radiation X-ray tomographic microscopy，SRXTM）技術重建了動物肺泡的真實模型[38]。但 SRXTM 在全世界應用很少，且目前只能重建冷凍小動物的肺（如老鼠），因此應用受到限制，近幾年進展緩慢。另一種方法是采用組織工程法構建活體肺組織結構，但仍處于探索階段[39]。相信隨著新技術的進步，構建人體肺泡實體模型開展顆粒物沉積研究終將成為現實。
4 特殊情況下人體呼吸系統病態模型的可吸入顆粒物沉積
阻塞性睡眠呼吸暫停、支氣管阻塞、肺癌、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病會對肺形態學造成宏觀上的影響，進一步影響可吸入顆粒物的沉積規律。Bahmanzadeh 等[4]研究了鼻腔阻塞性病變對呼吸氣流存在明顯影響，并進一步影響顆粒物在肺內的沉積。陳曉樂等[40]模擬了第 9 級支氣管阻塞呼吸道內顆粒物的沉積，并發現變形使更多的顆粒在收縮處產生沉積，使原本阻塞的呼吸道愈發狹窄。Darquenne 等[41]研究認為肺阻塞患者在深呼吸時 1～2.9 μm 顆粒物沉積率高于健康受試者，這可能是肺阻塞患者呼吸頻率快且肺內通風不均勻造成的。Wang 等[42]研究表明，肺泡前段支氣管變窄后肺泡內沉積率明顯降低。上述人體呼吸系統病態特征下的可吸入顆粒物沉積研究結果表明，支氣管阻塞等條件下，可吸入顆粒物沉積規律與正常條件下不同。針對這些病態模型進行可吸入顆粒物的沉積研究能夠進一步明確發病機理，為呼吸系統疾病預防和靶向藥物治療提供優化方案。
5 可吸入顆粒物沉積在肺部給藥吸入治療方面的應用研究
吸入性藥物治療是哮喘等肺部疾病的一線臨床方法，沉積分布和沉積率決定了霧化吸入治療的效果。Yang 等[43]總結發現，目前臨床采用的霧化器肺部沉積率最高只能達到 35%，且沉積部位并不能完全滿足靶向治療的目的。采用計算機仿真或實體模型研究肺部沉積規律有助于研發更好的吸入設備、優化霧化藥物制劑[44]。Feng 等[45]研究了呼吸道溫度和顆粒物濃度分布，認為這些信息有助于呼吸道損傷和藥物治療的評估。研究表明，1～5 μm 顆粒物在不同呼吸條件下沉積率可相差 4 倍[46]，因此選擇合適的呼吸方式對于提高給藥效率至關重要。Krafcik 等[47]模擬 100 nm 磁性藥物顆粒在肺部的沉積情況，發現磁性環境能使顆粒物克服粘性阻力和重力影響，從而為增大肺泡內的藥物沉積率提供了新思路。事實上，肺內沉積效率比體外測量有更多的可變因素，各參數相互關系的全面研究是未來研究的主要挑戰。
6 未來的研究重點
綜上所述，可吸入顆粒物在人體呼吸系統內沉積的研究逐漸從共性問題向特異性問題過渡，研究方法包括理論分析、數值計算、計算機模擬和實體模型實驗等。通常的研究模式是通過建立一個局部模型研究某一特定條件下顆粒物運動與沉積的規律，并與先前分析或計算模型比較，得出一致或不同的結論。但受限于模型和實驗條件的真實性，這些研究在揭示可吸入顆粒物在人體呼吸系統內真實沉積問題的意義有限。
綜合以上研究成果，本文認為，可吸入顆粒物在人體呼吸系統的沉積情況未來研究的重點領域包括：
（1）仿真與實驗結果正確性驗證。目前文獻報道的仿真研究結果通常是與已發表的文獻數據進行對比，無法與實際沉積結果進行比較。解決的途徑之一是建立可參照的標準實驗動物模型，顆粒物采用可追蹤的特殊粒子，再建立一系列仿真和實驗模型，研究各模型之間結果的差異。
（2）局部沉積增強/降低方法的研究。這屬于應用方面的研究，人體呼吸系統某一部位在臨床上需要增強（如藥物吸入治療）或降低（如防止進一步病變）顆粒物沉積，需要采用仿真或實驗模型，改變呼吸模式或顆粒物特性，達到局部沉積增強或降低的目的。
（3）生物顆粒物的沉積規律的研究。細菌、病毒、花粉等生物顆粒物表面特征復雜，且具有生物活性特征，因此研究生物顆粒物在呼吸系統內沉積規律，有助于揭示傳染病傳播、致病機理，探尋更有效的預防與治療手段。
（4）濕度、溫度的影響。呼吸過程是一個將空氣加熱和加濕的過程，以往的研究多忽略了這一過程，在未來的仿真和實驗研究中，應重視溫度、濕度對沉積作用的影響。
（5）呼吸系統生物學對沉積的影響。受限于計算機仿真的技術局限性，以往的研究無法充分考慮呼吸系統生物學特性的影響，如支氣管和肺泡的粘彈性、粗糙度、呼吸道粘膜、纖毛等。而建立含有這些因素的仿真或實體實驗模型，對于深入揭示可吸入顆粒物沉積規律具有更重要的臨床意義和應用參考價值。
綜上所述，隨著計算機建模技術、微斷層掃描成像技術、生物力學、組織工程再生技術的進步，未來可吸入顆粒物在人體呼吸系統中沉積規律的研究將逐步進入仿生、仿真化階段，并針對疾病成因、發展、治療等方面開展計算機仿真和實體實驗模型的綜合研究，并進一步走向臨床應用。
引言
呼吸系統是空氣中顆粒物進入人體的主要途徑。顆粒物進入人體呼吸系統可能誘發肺癌、引起哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病。帶有致病微生物的顆粒物更是肺炎、結核、流感等各類傳染病傳播的主要方式。普遍認為，顆粒物直徑越小，進入呼吸系統部位越深，超細顆粒物甚至能夠穿透肺泡進入人體血液循環，從而導致心腦血管等相關疾病[1]。早在 1993 年，Dockery 等[2]對美國 6 個城市的 PM2.5 顆粒物（指平均粒徑為 2.5 μm 的顆粒物）暴露健康反應進行分析，結果表明濃度每升高 10 μg/m3，心肺疾病和呼吸系統疾病導致的死亡率均提高 18%。近年來的流行病學研究已證實，顆粒物濃度增加與呼吸系統及心腦血管相關疾病的發病率及死亡率具有很強的相關性[3]。
大量解剖學和病理學研究表明，顆粒物對人體健康的影響主要取決于顆粒物在人體呼吸系統的沉積部位與沉積量（一定時間內沉積在特定呼吸部位的顆粒物數量）[4]。因此，研究顆粒物在人體呼吸系統沉積規律對于定量研究顆粒物的暴露風險及劑量健康效應至關重要。但由于采用志愿者只能獲得呼吸系統總沉積率，而無法確定肺部各個部位的沉積差異，因此，國內外諸多學者采用模擬仿真法和實體實驗模型法開展相關研究。本文主要介紹近年來人體鼻咽區、支氣管區和肺腺泡區的模擬仿真和實驗研究方法、結果，闡述目前研究存在的問題及未來發展方向，以指導可吸入顆粒物沉積模擬、實驗和應用方面進一步系統和深入的研究，因此本文研究結果具有一定的文獻參考與指導價值。
1 可吸入顆粒物在人體鼻咽區沉積
人體鼻咽區包括鼻腔和咽喉，是可吸入顆粒物首先進入人體的區域，由于結構復雜，內含粘膜和纖毛，對顆粒物隨后進入氣管和肺部的影響很大[5]。蘇英鋒等[6]對健康人鼻腔進行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）成像后研究，發現氣流在鼻腔內主要為層流，而上頜竇腔內氣流則以自由擴散為主。Cisonni 等[7]構建人體鼻腔三維計算模型，研究虛擬鉤突切除前后可吸入顆粒物的沉積情況，發現在進行了上頜竇手術后，患者通氣量發生了巨大變化，在鼻竇區吸入納米/微米級顆粒物的沉積明顯增加。Xi 等[8]研究發現，人體喉部聲門區的截面積變大將增大顆粒物在鼻咽區的沉積。以上研究表明，鼻咽部結構的變化明顯影響此區域的可吸入顆粒物沉積。特別是增大呼吸截面積，可提高可吸入顆粒物在鼻咽區的沉積率。這對于預防可吸入顆粒物進一步在氣管、支氣管和肺腺泡區的沉積，提供了一種臨床可操作的思路。黃小青等[9]研究了高速氣流對人體鼻腔溫度場影響，發現急促呼吸時鼻腔對呼吸溫度場升溫功能下降，從而影響整個呼吸系統的沉積。總之，鼻咽區是可吸入顆粒物進入人體呼吸系統的第一道屏障，其結構和呼吸方式對氣管支氣管的氣流和顆粒物向肺部深處輸送具有較大的影響。
2 可吸入顆粒物在人體支氣管沉積
支氣管區域是目前人體呼吸系統中可吸入顆粒物沉積研究的焦點，研究方向主要集中在呼吸模式、顆粒物屬性等對沉積率的影響，研究方法包括計算機仿真和實體實驗模型等。
呼吸方式方面，Van Rhein等[10]研究了不同呼吸流量波形對沉積的影響，發現斜波、方波的沉積率比正弦波要高 43.65%，說明呼吸模式對可吸入顆粒物在支氣管區沉降的重要影響。Sracic 等[11]研究了運動時 PM2.5 顆粒物的吸入沉積規律，發現可吸入顆粒物在人體支氣管區域總的沉積率隨著運動強度而增加，說明劇烈運動時 PM2.5 沉積明顯增大。Augusto 等[12]研究了睡眠、休息、適度的活動和激烈運動模式下粒徑 1～3 μm 的顆粒物在前 4 級支氣管內的沉積規律，發現不同模式下由重力引起的沉積之間差異最大可達 172%，布朗擴散沉積差異最大為 11%，進一步闡明呼吸模式影響沉積的本質是重力沉積影響。而在模擬條件方面，主要進行的是呼吸流量和顆粒物直徑方面的影響研究。Islam 等[13]采用 CT 掃描技術建立上呼吸道數值計算模型，并對不同呼吸流量下顆粒物沉降的情況進行模擬研究，結論是流量越大沉降率越高，表明顆粒物沉積受支氣管氣流影響較為明顯。
顆粒物特性方面，主要研究顆粒物形狀、密度、大小、生物特性等。Rahimi-Gorji 等[14-15]研究表明，5～10 μm 顆粒物在呼吸流量為 30 L/min 時沉積率最高，而 1 μm 顆粒物則在 15 L/min 時最大，說明不同粒徑的可吸入顆粒物受慣性碰撞影響不同。進一步的研究結果表明，隨著呼吸流量增大，沉積向高級支氣管遷移。Lintermann 等[16]研究表明，粒徑 2.5～10 μm 的顆粒物僅有 0.69% 沉積在前 6 級支氣管上，說明這一范圍的顆粒物大部分進入到肺部更深處，可能帶來更大的健康威脅。Darquenne 等[17]還研究了重力沉積效應對顆粒物沉積的影響，發現 0.5～3 μm 的顆粒物沉積率隨密度增大而明顯增大。而對于顆粒物本身通常需考慮其密度對沉積的影響，于申等[18]研究了不同密度的顆粒物沉積規律，發現隨著密度的增大，顆粒物沉積率有所上升，且粒徑越大，上升效果越明顯。以上研究表明，重力是影響顆粒物在支氣管區域沉積的重要因素。
目前，有學者對一些特殊顆粒物在支氣管區域的沉積規律進行了研究。Dastan 等[19]研究了非圓形顆粒物在鼻腔中的沉積規律，認為顆粒物長徑比應作為一個重要參數進行分析。Sturm[20]研究了納米級超細顆粒物的運動軌跡以及沉積方式，研究表明納米級顆粒物與微米級顆粒物的沉積形態包括沉積機理都存在統計學意義上的差別，重力引起的慣性碰撞處于次要地位，主要沉積因素是擴散。因此在進行計算機仿真分析時，應根據所模擬的顆粒物直徑選擇相應的流體力學方程和算法。生物氣溶膠顆粒物在形態學上更具有多樣化特征，一些研究結果表明，生物顆粒物形狀和呼吸條件對生物氣溶膠沉積的影響最大[21]，因此在研究生物氣溶膠沉積時，應充分考慮這些因素。Winkler-Heil 等[22]研究了吸濕性顆粒物 NaCl 在人體呼吸系統的沉積。結果表明，由于呼吸系統的加濕作用，導致了 NaCl 吸水后重量和表面性質發生變化，從而降低了直徑 0.1～0.7 μm 顆粒物的沉積率。這些研究充分表明，顆粒物形狀、大小、表面特性以及生物學因素都會對其在呼吸系統內的沉積帶來直接影響。
隨著計算機建模技術的進步，研究者致力于建立更全面更接近真實的計算機模型。Kabilan 等[23]采用微計算機斷層掃描（micron computed tomo- graphy，Micro-CT）成像技術，建立了 500 μm 級別的細末支氣管模型，支氣管出口達到 272 個。研究結果表明，粒徑 1 μm 的顆粒物有 5.7% 沉積在支氣管和細支氣管。值得注意的是，Kabilan 等[23]還對建立的擁有 2 878 個支氣管的大兔計算機模型進行分析，并與實體實驗模型進行對比，發現計算機仿真結果與實體模型放射性實驗結果之間存在明顯差異。該結果說明，即使建立的計算機仿真模型已相當接近真實，但與實際情況仍有較大差異。Islam 等[24]采用拓撲結構建立了包含 1 453 個支氣管的復雜模型，是目前文獻報道中支氣管數目最多的計算機三維仿真模型，他們利用該模型研究了不同呼吸流量和顆粒物粒徑對支氣管沉積的影響，發現右肺支氣管比左肺支氣管沉積率更高，這可能是由于人體左右肺的結構差異造成的。
計算機仿真往往將可吸入顆粒物和人體呼吸系統進行理想化假設，因此仿真結果與實際情況之間具有較大的不確定性差異。又由于顆粒物在人體呼吸系統沉積后無法直接采樣，放射成像法只能得到大致的數值，且放射劑量對人體具有潛在的健康威脅，因此尚未出現采用人體試驗的方法研究呼吸系統的沉積效率。研究者們只有嘗試通過構建體外實驗模型來驗證計算機仿真的結果。Borojeni 等[25]采用 CT 和三維（three dimension，3D）打印技術建立了成年人和兒童的 5 級支氣管丙烯酸塑料實體模型，實驗結果與以往發表過的經驗模型實驗結果進行了對比。結果表明，實驗數據雖然具有較大的發散性，但整體趨勢與理論分析結果具有較好的一致性，說明實體模型是研究可吸入顆粒物沉積的可行方法。李福生等[26]建立了包括口腔、懸雍垂、咽部、會厭、喉部、聲門、梨狀窩、氣管和前 3 級支氣管的實體模型，在模型內壁涂抹硅油模擬呼吸道壁面黏性，研究結果表明，粒徑為 6.5 μm 的顆粒物在氣管和前 3 級沉積率達 29%，而 Rahimi-Gorji 等[14]計算機仿真的結果為 19%，二者相差較大。由于目前實體模型方面的研究較少，尚無法得出其與計算機模型能否相互驗證，或者哪一種方法更接近于真實的結論。
過去十余年，可吸入顆粒物在支氣管區域沉積的研究過程實際上是對支氣管計算機和實體建模的日趨精細化、目的化以及選取更適合的計算條件和計算方法的過程。目前，對 1～5 級支氣管的各種研究基本上確定了顆粒物沉積規律：① 隨著呼吸流量的增大，2.5～10 μm 的顆粒物總沉積增大，且沉積趨向高級支氣管遷移，小于 2.5 μm 的顆粒物受影響不大。② 各種模型均能模擬顆粒物在支氣管區域的沉積分布，但模擬結果的準確性和穩定性需要進一步驗證。③ 入口流速分布、不同呼吸模式、呼吸流量函數對沉積作用有明顯影響，但影響規律的研究結果并不完全統一。
3 可吸入顆粒物在人體肺腺泡區沉積
根據人體肺生物力學模型[27]，將 17 級以下的支氣管和肺泡定義為肺腺泡區。人體肺腺泡區是呼吸作用的區域，研究此區域顆粒物沉降對于揭示顆粒物誘發疾病更具有參考價值，但也是目前研究的難點。目前研究主要以計算機仿真為主，模型包括單肺泡模型和多肺泡模型。
肺腺泡區目前仍不能通過 CT 技術建立真實的計算機模型，需進行大量的簡化，如將肺腺泡簡化為極細的圓柱形支氣管等。但這些簡化與實際情況差異過大，因此一些學者將肺泡單獨分離出來構建單肺泡模型，進行局部沉積計算。?ywczyk 等[28]建立了單一肺泡模型，通過改變楊氏彈性模量分析顆粒物沉積率的變化，結果顯示，楊氏彈性模量的增大引起了沉積率的增加，說明肺泡的生物力學特性對顆粒物沉積影響較為明顯。Darquenne[29]、張鴻雁等[30]對單個肺泡進行模擬研究后認為，粒徑小于 0.2 μm 的顆粒物主要沉積在肺泡區，肺泡內流場為穩定的層流流場，說明肺腺泡區顆粒物沉降主要是擴散引起的。Darquenne 等[31]研究還表明，采用可變體積的肺泡模型，由于肺泡體積變化將導致 1～5 μm 的顆粒物沉積減少。這些單肺泡模型成功之處在于獲得了肺泡內流場狀態，以較小的計算量獲得顆粒物在肺泡沉積的基本規律。
由于單個肺泡與肺腺泡在形態學方面存在巨大差異，因此對于單個肺泡的研究并不能真實反映顆粒物的實際沉積行為。為了更進一步模擬人體肺腺泡的真實情況，Federspiel 等[32]首先建立了長對稱軸圍繞著環形小泡的肺腺泡模型，發現在固定肺泡壁模型下也存在流線分離和肺泡內的循環流，并進一步闡述了肺泡管的形狀對顆粒沉積有重要的影響。Sznitman 等[33]通過建立可動肺泡壁三維模型對動態肺泡內流場特性進行了研究，得出了流場特性僅與肺泡所處級數有關的結論，并表明由肺泡壁運動誘發的肺泡內的對流現象對顆粒在肺腺泡內的沉積具有重要作用。
為了更真實模擬肺泡內的顆粒沉積，Sznitman 等[34]建立了多級肺泡管的二維和三維模型來研究顆粒沉積，研究結果表明，重力對細顆粒的沉積有重要影響，同時發現各級肺泡管內顆粒的沉積具有不均勻性。Ma 等[35]建立了五級異面可動肺腺泡三維模型，研究了不同呼吸狀態下氣體流動特性、重力、多呼吸周期等因素對顆粒物沉積的影響，結果表明，可動肺泡壁和多呼吸周期對研究顆粒物精確沉積有重要影響。Khajeh-Hosseini-Dalasm 等[36]建立了多級腺泡模型探究腺泡級數對顆粒沉積的影響，發現一級模型不能精確模擬顆粒物在復雜、瞬變腺泡模型中的沉積情況。Oakes 等[37]建立了健康的和肺氣腫的單簇肺泡計算機模型和粒子圖像測速（particle image velocimetry，PIV）實驗模型，將肺泡仿真與實驗結合起來，結果發現顆粒物不能通過單次呼吸直接抵達肺泡壁，而是通過擴散作用沉積。由于 Oakes 采用的仍然是硬質模型，因此研究結果與 Darquenne 等[29]較為一致。
以上研究均對肺泡進行了不同程度的簡化，實體模型也采用了相似性原理以更接近實際呼吸情況。就整個肺部而言，肺泡的巨大數量以及大小結構的不同使得無法采用建模的方法完全模擬整個肺泡區的情況。以 Ma 等[35]建立的多級球形肺泡網絡模型為例，體積僅僅為 187 mm3，是平均腺泡的 0.1%，因此最終限制了沉積結果向整個肺泡區域的擴展。隨著新技術的發展，研究者們更加努力構建真實肺泡模型，已有學者采用同步輻射 X 射線斷層掃描顯微鏡（synchrotron radiation X-ray tomographic microscopy，SRXTM）技術重建了動物肺泡的真實模型[38]。但 SRXTM 在全世界應用很少，且目前只能重建冷凍小動物的肺（如老鼠），因此應用受到限制，近幾年進展緩慢。另一種方法是采用組織工程法構建活體肺組織結構，但仍處于探索階段[39]。相信隨著新技術的進步，構建人體肺泡實體模型開展顆粒物沉積研究終將成為現實。
4 特殊情況下人體呼吸系統病態模型的可吸入顆粒物沉積
阻塞性睡眠呼吸暫停、支氣管阻塞、肺癌、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病會對肺形態學造成宏觀上的影響，進一步影響可吸入顆粒物的沉積規律。Bahmanzadeh 等[4]研究了鼻腔阻塞性病變對呼吸氣流存在明顯影響，并進一步影響顆粒物在肺內的沉積。陳曉樂等[40]模擬了第 9 級支氣管阻塞呼吸道內顆粒物的沉積，并發現變形使更多的顆粒在收縮處產生沉積，使原本阻塞的呼吸道愈發狹窄。Darquenne 等[41]研究認為肺阻塞患者在深呼吸時 1～2.9 μm 顆粒物沉積率高于健康受試者，這可能是肺阻塞患者呼吸頻率快且肺內通風不均勻造成的。Wang 等[42]研究表明，肺泡前段支氣管變窄后肺泡內沉積率明顯降低。上述人體呼吸系統病態特征下的可吸入顆粒物沉積研究結果表明，支氣管阻塞等條件下，可吸入顆粒物沉積規律與正常條件下不同。針對這些病態模型進行可吸入顆粒物的沉積研究能夠進一步明確發病機理，為呼吸系統疾病預防和靶向藥物治療提供優化方案。
5 可吸入顆粒物沉積在肺部給藥吸入治療方面的應用研究
吸入性藥物治療是哮喘等肺部疾病的一線臨床方法，沉積分布和沉積率決定了霧化吸入治療的效果。Yang 等[43]總結發現，目前臨床采用的霧化器肺部沉積率最高只能達到 35%，且沉積部位并不能完全滿足靶向治療的目的。采用計算機仿真或實體模型研究肺部沉積規律有助于研發更好的吸入設備、優化霧化藥物制劑[44]。Feng 等[45]研究了呼吸道溫度和顆粒物濃度分布，認為這些信息有助于呼吸道損傷和藥物治療的評估。研究表明，1～5 μm 顆粒物在不同呼吸條件下沉積率可相差 4 倍[46]，因此選擇合適的呼吸方式對于提高給藥效率至關重要。Krafcik 等[47]模擬 100 nm 磁性藥物顆粒在肺部的沉積情況，發現磁性環境能使顆粒物克服粘性阻力和重力影響，從而為增大肺泡內的藥物沉積率提供了新思路。事實上，肺內沉積效率比體外測量有更多的可變因素，各參數相互關系的全面研究是未來研究的主要挑戰。
6 未來的研究重點
綜上所述，可吸入顆粒物在人體呼吸系統內沉積的研究逐漸從共性問題向特異性問題過渡，研究方法包括理論分析、數值計算、計算機模擬和實體模型實驗等。通常的研究模式是通過建立一個局部模型研究某一特定條件下顆粒物運動與沉積的規律，并與先前分析或計算模型比較，得出一致或不同的結論。但受限于模型和實驗條件的真實性，這些研究在揭示可吸入顆粒物在人體呼吸系統內真實沉積問題的意義有限。
綜合以上研究成果，本文認為，可吸入顆粒物在人體呼吸系統的沉積情況未來研究的重點領域包括：
（1）仿真與實驗結果正確性驗證。目前文獻報道的仿真研究結果通常是與已發表的文獻數據進行對比，無法與實際沉積結果進行比較。解決的途徑之一是建立可參照的標準實驗動物模型，顆粒物采用可追蹤的特殊粒子，再建立一系列仿真和實驗模型，研究各模型之間結果的差異。
（2）局部沉積增強/降低方法的研究。這屬于應用方面的研究，人體呼吸系統某一部位在臨床上需要增強（如藥物吸入治療）或降低（如防止進一步病變）顆粒物沉積，需要采用仿真或實驗模型，改變呼吸模式或顆粒物特性，達到局部沉積增強或降低的目的。
（3）生物顆粒物的沉積規律的研究。細菌、病毒、花粉等生物顆粒物表面特征復雜，且具有生物活性特征，因此研究生物顆粒物在呼吸系統內沉積規律，有助于揭示傳染病傳播、致病機理，探尋更有效的預防與治療手段。
（4）濕度、溫度的影響。呼吸過程是一個將空氣加熱和加濕的過程，以往的研究多忽略了這一過程，在未來的仿真和實驗研究中，應重視溫度、濕度對沉積作用的影響。
（5）呼吸系統生物學對沉積的影響。受限于計算機仿真的技術局限性，以往的研究無法充分考慮呼吸系統生物學特性的影響，如支氣管和肺泡的粘彈性、粗糙度、呼吸道粘膜、纖毛等。而建立含有這些因素的仿真或實體實驗模型，對于深入揭示可吸入顆粒物沉積規律具有更重要的臨床意義和應用參考價值。
綜上所述，隨著計算機建模技術、微斷層掃描成像技術、生物力學、組織工程再生技術的進步，未來可吸入顆粒物在人體呼吸系統中沉積規律的研究將逐步進入仿生、仿真化階段，并針對疾病成因、發展、治療等方面開展計算機仿真和實體實驗模型的綜合研究，并進一步走向臨床應用。