正常腦老化和神經退行性疾病等都會引起記憶力、注意能力等認知功能不同程度的衰退，嚴重影響日常生活。其發生發展的神經機制目前仍不明確，依然是神經科學和醫學領域的一個熱點問題。大量研究成果表明，基于磁共振的靜息態網絡（RSNs）對認知功能的改變具有較高的敏感度和特異性。本文調查近幾年靜息態功能磁共振成像（fMRI）腦功能連接網絡對正常腦老化（aging brain）、輕度認知障礙（MCI）和阿爾茲海默病（AD）等不同認知衰退水平受試者的研究，從分析方法、研究結果以及發展趨勢等進行了綜述，較全面地介紹了在三種不同水平認知衰退條件下腦功能網絡的改變，將為正常腦老化和臨床疾病的檢測提供依據。
引用本文： 劉亞男, 陳元園, 沙淼, 綦宏志, 明東, 周鵬. 靜息態功能連接網絡對大腦不同水平認知衰退的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(4): 632-636. doi: 10.7507/1001-5515.201610031 復制
引言
世界范圍內人口老齡化速度加快，年齡相關的認知功能減退問題日漸突出，正常腦老化以及一些老化相關的神經退行性疾病，例如輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）、阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）等都會引起記憶力、注意能力和執行能力等認知功能的改變。靜息態功能磁共振成像（functional magnetic resonance ima-ging，fMRI）作為一種無創的非任務依賴的腦功能檢測與分析方法，近年被廣泛應用于臨床研究的諸多方面。基于靜息態 fMRI 的功能連接（functional connectivity，FC）計算了不同腦區血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號自發波動序列之間的時間相關性，通過自發波動時空一致性的程度將大腦腦區劃分出一系列負責特定功能且具有固定空間分布模式的靜息態網絡（resting-state networks，RSNs），如默認模式網絡（default mode network，DMN）、背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）、執行控制網絡（executive control network，ECN）、突顯網絡（salience network，SN）等高級認知功能相關的特定腦區，亦稱子網絡。已有研究表明大腦認知功能減退是一系列腦網絡異常的體現，與大腦功能區的功能連接異常有一定關系[1-3]。年齡的增長是 MCI、AD 等疾病的誘發因素之一，隨著 AD 病程的進展，其神經退行性表現，例如大腦萎縮、白質異常等在 AD 的中晚期階段才能被發現。然而，伴隨從正常衰老到 AD 晚期的整個過程，其認知功能也相應發生逐漸加重的衰退。通過腦功能網絡的方法研究不同認知水平下人腦內部的改變，有助于對衰老以及 AD 等認知障礙疾病進行病理研究和早診預防。本文從分析方法、研究結果以及發展趨勢等方面綜述了在三種不同水平認知衰退條件下腦功能網絡的改變，將為正常腦老化和臨床疾病的檢測提供依據。
1 腦功能網絡介紹
目前在大腦功能認知的研究中受到較高關注的是 DMN，DAN、ECN 和 SN 4 個高級認知網絡。AD 患者、MCI 患者以及一些正常腦老化人群在上述 4 個腦網絡的功能連接均會發生變化。
DMN 是目前關注度最高的靜息態網絡，它與較高級的認知功能密切相關，其功能連接的改變被認為是檢測腦老化和一些認知減退疾病最有潛力的生物標志之一，主要由內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）、楔前葉、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、海馬區等腦區組成，它在無任務狀態下最為活躍，而在進行特定的認知任務時會受到抑制，主要負責人類思想活動、自傳情景記憶的檢索和自我參照的心理過程。DAN 又稱為內源性注意系統，是一個典型的任務態激活網絡，主要由雙邊頂內溝（interparietal sulcus，IPS）和額葉眼動區（frontal eye field，FEF）構成，主要參與目標導向（自上而下）的注意力定向控制。ECN，主要包括背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和后頂葉皮層（posterior parietal cortex，PPC）等腦區，主要負責目標導向的執行功能，包括工作記憶、認知任務的適應性、決策制定等。SN 是一個對外部刺激做出反應的網絡，可以將大腦注意力資源快速集中到一些突發的外部刺激上，例如安靜環境中突然出現的電話鈴聲或是一段文字中突出的紅色標注等，主要由背側前扣帶回（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）和額島皮質（frontoinsular cortices，FIC）構成。這些網絡均與認知功能息息相關，因此研究其功能改變對揭示相關認知能力衰退機制具有很大的幫助。
2 靜息態 fMRI 腦功能網絡分析方法
基于靜息態 fMRI 數據構建和分析腦功能網絡的方法主要有三種，分別是基于種子點（seed-based）的方法、獨立成分分析法（independent components analysis，ICA）和圖論分析（graphic theory）方法。
在基于種子點的研究中，首先確定某個網絡的種子點坐標（即感興趣種子點），以一定半徑的小球提取該種子點區域內體素的平均時間序列，將這一平均時間序列與全腦體素時間序列逐一做皮爾森相關性分析，進而得到該種子點基于體素的全腦功能連接，然后對某一組人群的全腦功能連接進行獨立樣本 t 檢驗（零假設均值為 0），得到差異具有統計學意義的區域即為以該種子點定義的網絡。具體的，與種子點時間信號相關性具有統計學意義的區域就被劃分到同一個腦功能網絡。相比種子點的方法，獨立成分分析法不需要預先選定感興趣的種子點區域，而是對一組人群 fMRI 數據進行數據驅動式的分析，以數據時間或空間的獨立特性分離成不同的成分，進而描述數據的時間和空間特性。獨立成分分析法可以找出所有差異具有統計學意義的獨立成分，但得出的每種成分不一定有實際的生理意義，需要基于一定的經驗進行成分的選擇。基于種子點的方法和獨立成分分析法都能夠用于構建腦網絡，但都有各自的優勢：基于種子點的方法更便于比較組間差異，而獨立成分分析法沒有模型的限制，能夠直接獲取網絡及較細致的分區。相對于基于種子點與獨立成分分析法構建的功能連接，圖論是一種更高級的網絡分析方法。通過既定的覆蓋全腦的功能分區圖譜或分區坐標，能夠直接提取各個分區的時間信號。在圖論分析中，用節點代表不同的感興趣腦區，每一對腦區之間的相關系數都會被計算，可以得到一個 N×N 的節點相關系數矩陣[4]。根據這個矩陣，路徑長度、模塊性、節點效率等都可以計算得到。同樣，若獨立成分分析法得到的組分夠多、夠細致，也可以直接作為網絡的節點，構建能夠用于圖論分析的功能網絡。另外，運用圖論的方法可以對基于種子點的方法和獨立成分分析法得到的網絡的核心點區域進行驗證。
靜息態 fMRI 數據的分析方法多種多樣，絕不僅限于本文所述方法。無論借助于何種分析方法，靜息態 fMRI 數據均能對大腦的功能狀態提供非常有價值的信息，為不同程度認知改變的神經機制研究提供了強有力工具，大量研究表明，在靜息狀態下腦網絡功能連接與認知能力和記憶的鞏固密切相關[5-6]。
3 正常腦老化網絡功能連接的改變
目前 DMN 是基于靜息態 fMRI 腦老化研究的焦點。大多數針對 DMN 的研究表明，腦老化會造成 DMN 的功能連接減弱，應用不同研究方法得到的結果具有很強的一致性。Koch 等[7]運用獨立成分分析法對 fMRI 數據進行研究發現，老年人 DMN 內 PCC 的功能連接減弱最為明顯，ACC 的功能連接減弱水平要低于 PCC。另有研究人員運用獨立成分分析法提取出三個 DMN 的成份：分別是前部 DMN、后部 DMN 和腹側 DMN，在前部和后部兩個區域都發現老年組的功能連接比年輕組的功能連接降低的現象[8]。Bluhm 等[9]同時用獨立成分分析法和基于種子點的方法獲取網絡，都發現 PCC/楔前葉的功能連接與年齡成負相關，而只有基于種子點的方法在左側 mPFC 發現了相同的結論。對于這一現象，一種可能的解釋是：與獨立成分分析法相比，基于種子點的方法對非神經效應（例如心肺噪聲對 fMRI 的影響）引起的功能連接的改變更為敏感。這也表明年齡相關的網絡功能連接改變是十分微弱的，而且不同的處理方法也會對結果產生影響。圖論的分析方法進一步表明，在正常的老化進程中會出現 DMN 功能連接（尤其是長程連接）減弱和節點效率降低等現象[10]。正常老年人 DMN 的這些改變都與執行功能紊亂、處理速度減慢等密切相關。以上這些研究都得到了一致的結論，即正常腦老化會導致 DMN 的異常。
吳晶濤[11]利用獨立成分分析法對老年的 DMN、DAN、ECN 和 SN 共 4 個腦網絡的功能連接進行研究，發現 4 個腦網絡的功能連接都有一定程度的損害，且損害程度呈依次減弱趨勢。Tomasi 等[12]利用基于體素的功能連接計算老年人網絡核心節點的功能連接密度，表明 DAN 的節點平均功能連接密度降低，且年齡的增長會導致 SN 內部的功能連接受損，并且長程連接的受損程度要高于短程連接，這與老年人抵制無關刺激、集中注意力的能力降低有關。而 Lim 等[13]報道認知正常的老年受試者其 SN 的功能連接沒有明顯變化，ECN 的功能連接則會明顯降低。He 等[14]發現 SN 與 ECN 之間的正功能連接以及 SN 與 DMN 之間的負功能連接都會隨著年齡的增長有明顯下降的趨勢。
另有一些關注腦功能網絡模塊性的研究表明，隨著年齡的增長腦功能連接的模塊性會降低，涉及到模塊的大小、位置以及拓撲屬性的改變[15]。這些研究都從拓撲學的角度說明了隨著老化進程，腦網絡的功能整合能力會逐步減弱。
目前 DMN 尤其是 PCC 被認為是正常腦老化影響最早、最嚴重的腦區，這也符合“后進先出”的假說，即 DMN 是最晚成熟，但卻最易受腦老化影響的腦區。研究人員已提出一些假設來解釋正常腦老化的功能連接赤字現象，目前廣泛接受的是功能連接赤字是形態學拓撲結構改變（尤其是大腦的白質完整性的破壞、多巴胺能量赤字以及 β 淀粉樣蛋白沉積）在功能方面的體現。
4 MCI 和 AD 患者網絡功能連接的改變
DMN 是最先受到 MCI 病變影響的網絡，也正是 β 淀粉樣蛋白沉積出現最早、最明顯的腦區。有研究者用獨立成分分析法分析了健康對照組和 MCI 患者 DMN 的功能連接，在 PCC、mPFC 等 DMN 的核心區域發現明顯的功能連接減弱現象[16]。但也有研究發現，AD 患者以 PCC 和海馬區功能連接的改變最明顯[17-18]，這些腦區主要負責情景記憶的編碼、提取以及語言的產生。Binnewijzend 等[19]進行了跟蹤時間為 2.8 年的縱向研究，發現未轉化為 AD 的 MCI 患者的 DMN 功能連接與 AD 患者的功能連接存在明顯差異。Lee 等[20]運用獨立成分分析法對早期和晚期的 MCI 患者與正常對照組針對 DMN 進行了功能連接的對比研究，發現早期和晚期 MCI 患者 DMN 的功能連接都有一定程度的降低，并且晚期 MCI 患者的功能連接損害程度與先前報道的 AD 患者的十分相似。Damoiseaux 等[21]運用獨立成分分析法提取出 DMN 的三個子網絡，發現 MCI 患者后部 DMN 的功能連接減弱而腹側和前部 DMN 的功能連接有增強的趨勢，但 AD 患者的 DMN 所有的子網絡的功能連接都會明顯低于正常對照。Zhou 等[22]利用自動解剖標簽（automated anatomical labeling，AAL）提取全腦功能連接，發現 DMN 的功能連接差異最明顯，其強度在正常對照組、MCI 組和 AD 組呈遞減趨勢。伴隨著疾病進程的發展，功能異常會從 DMN 蔓延到其他網絡[23]，其中變化最明顯的是負責檢測和適應外界刺激的 SN[24]，而且 DMN 和 SN 之間的功能連接也明顯下降，這與先前的結論是一致的[16, 25]。但是 Balthazar 等[25]發現，與正常老年組相比，AD 患者 SN 的功能連接會明顯增強。另有研究利用基于種子點的方法得到 DAN，發現 DAN 的功能連接與受試者的認知能力成正比[26-27]，這反應的是自上而下的神經調控機制的逐步瓦解。也有研究表明，SN 和 DAN 的功能連接在輕度 AD 組分別呈保持和上升趨勢，但在重度 AD 患者又明顯下降[20]。關于 ECN 也有不一致的報道，Balachandar 等[28]發現，AD 患者 DMN 的功能連接減弱的同時伴隨著 ECN 的功能連接增強。也有報道表明，MCI 患者的 ECN 內功能連接增強，而在 AD 患者組急劇降低[10]，ECN 與工作記憶、決策制定等執行功能密切相關，MCI 患者 ECN 功能連接的增強可能是對其少部分認知功能例如財務計算等損傷的代償功能，到了 AD 時期，患者的一些日常活動功能例如購物、做飯等能力幾乎喪失，因此 ECN 的功能連接降低反映的是其認知功能的損傷。
大量究表明，DMN 和 DAN 間的負功能連接會隨著認知程度的惡化呈現減弱的趨勢，并且在認知能力發生變化的早期就開始減弱[20, 29]。也有研究表明，DMN 與 DAN 之間的負功能連接與認知程度呈正相關，但 DAN 網絡內功能連接無明顯改變[20]，這也說明靜息態網絡之間的變化可能是由于其中一個靜息態網絡的異常引起的。
另有研究表明，MCI 和 AD 患者大腦內的一些主要節點的拓撲結構會發生變化。一些應用圖論方法開展的研究結果表明，AD 患者的小世界屬性會明顯減弱[29]，表明疾病導致網絡的局部連接破壞，大腦功能整合能力減弱。在 MCI 患者中也會發現相似的現象，只是其值介于正常對照組和 AD 之間[30]。另有研究發現，AD 和 MCI 患者聚類系數增大，最短路徑長度增長，模塊間的功能連接減弱[31]，表明大腦局部信息處理能力增強，長距離的信息整合和信息傳遞效率減弱，功能腦區之間的信息傳遞出現困難。
5 總結
正常老年受試者、MCI 和 AD 患者三組不同水平認知衰退程度的受試者都會在 DMN、DAN、ECN 和 SN 網絡表現出功能連接的改變，具體涉及到靜息態網絡內部功能和靜息態網絡之間的交互功能的紊亂，這些改變可以幫助我們理解正常腦老化和病理性退化過程的神經基礎。而 DMN 等 4 個腦功能網絡對 AD 的病理學異常有較高的敏感性，因此也被看作是 AD 診斷的無創生物學標記，尤其是 DMN，是靜息狀態下研究最多的網絡。大多數基于靜息態 fMRI 的研究一致表明，正常老年受試者、MCI 患者和 AD 患者的 DMN 功能連接都會明顯減弱，其中 PCC、海馬區等 DMN 后部區域的功能連接呈明顯遞減趨勢；并且較 MCI 患者而言，AD 患者的病理性改變更為嚴重。這一結果提示，DMN 的異常程度對 AD 的病程監控具有一定的參考價值。對于認知改變過程中腦網絡功能連接出現的一些異常增強現象，本文給出如下解釋：在大腦認知損傷的早期階段，大腦嘗試著調用其它腦區的資源來彌補腦區損傷帶來的損害，但是隨著病程的發展，這些發揮代償作用的腦區也會逐漸發生損傷，無法完成原來的替補工作，因此在 AD 的后期功能連接異常增強的現象就會消失。針對正常老年人、MCI 和 AD 患者不同網絡的研究得出的結論既有一致的也有不一致的，其原因可能是分析方法的多樣性或受試者的臨床異質性。但也需要明確，認知減退的發生是腦結構和腦功能交互作用的結果，一方面的研究不可能得到疾病的真正誘因，未來的研究還需要從兩方面共同入手，并且對網絡進行更加精細、準確的劃分，通過大量的實驗得到較為一致的結論。
引言
世界范圍內人口老齡化速度加快，年齡相關的認知功能減退問題日漸突出，正常腦老化以及一些老化相關的神經退行性疾病，例如輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）、阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）等都會引起記憶力、注意能力和執行能力等認知功能的改變。靜息態功能磁共振成像（functional magnetic resonance ima-ging，fMRI）作為一種無創的非任務依賴的腦功能檢測與分析方法，近年被廣泛應用于臨床研究的諸多方面。基于靜息態 fMRI 的功能連接（functional connectivity，FC）計算了不同腦區血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號自發波動序列之間的時間相關性，通過自發波動時空一致性的程度將大腦腦區劃分出一系列負責特定功能且具有固定空間分布模式的靜息態網絡（resting-state networks，RSNs），如默認模式網絡（default mode network，DMN）、背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）、執行控制網絡（executive control network，ECN）、突顯網絡（salience network，SN）等高級認知功能相關的特定腦區，亦稱子網絡。已有研究表明大腦認知功能減退是一系列腦網絡異常的體現，與大腦功能區的功能連接異常有一定關系[1-3]。年齡的增長是 MCI、AD 等疾病的誘發因素之一，隨著 AD 病程的進展，其神經退行性表現，例如大腦萎縮、白質異常等在 AD 的中晚期階段才能被發現。然而，伴隨從正常衰老到 AD 晚期的整個過程，其認知功能也相應發生逐漸加重的衰退。通過腦功能網絡的方法研究不同認知水平下人腦內部的改變，有助于對衰老以及 AD 等認知障礙疾病進行病理研究和早診預防。本文從分析方法、研究結果以及發展趨勢等方面綜述了在三種不同水平認知衰退條件下腦功能網絡的改變，將為正常腦老化和臨床疾病的檢測提供依據。
1 腦功能網絡介紹
目前在大腦功能認知的研究中受到較高關注的是 DMN，DAN、ECN 和 SN 4 個高級認知網絡。AD 患者、MCI 患者以及一些正常腦老化人群在上述 4 個腦網絡的功能連接均會發生變化。
DMN 是目前關注度最高的靜息態網絡，它與較高級的認知功能密切相關，其功能連接的改變被認為是檢測腦老化和一些認知減退疾病最有潛力的生物標志之一，主要由內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）、楔前葉、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、海馬區等腦區組成，它在無任務狀態下最為活躍，而在進行特定的認知任務時會受到抑制，主要負責人類思想活動、自傳情景記憶的檢索和自我參照的心理過程。DAN 又稱為內源性注意系統，是一個典型的任務態激活網絡，主要由雙邊頂內溝（interparietal sulcus，IPS）和額葉眼動區（frontal eye field，FEF）構成，主要參與目標導向（自上而下）的注意力定向控制。ECN，主要包括背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和后頂葉皮層（posterior parietal cortex，PPC）等腦區，主要負責目標導向的執行功能，包括工作記憶、認知任務的適應性、決策制定等。SN 是一個對外部刺激做出反應的網絡，可以將大腦注意力資源快速集中到一些突發的外部刺激上，例如安靜環境中突然出現的電話鈴聲或是一段文字中突出的紅色標注等，主要由背側前扣帶回（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）和額島皮質（frontoinsular cortices，FIC）構成。這些網絡均與認知功能息息相關，因此研究其功能改變對揭示相關認知能力衰退機制具有很大的幫助。
2 靜息態 fMRI 腦功能網絡分析方法
基于靜息態 fMRI 數據構建和分析腦功能網絡的方法主要有三種，分別是基于種子點（seed-based）的方法、獨立成分分析法（independent components analysis，ICA）和圖論分析（graphic theory）方法。
在基于種子點的研究中，首先確定某個網絡的種子點坐標（即感興趣種子點），以一定半徑的小球提取該種子點區域內體素的平均時間序列，將這一平均時間序列與全腦體素時間序列逐一做皮爾森相關性分析，進而得到該種子點基于體素的全腦功能連接，然后對某一組人群的全腦功能連接進行獨立樣本 t 檢驗（零假設均值為 0），得到差異具有統計學意義的區域即為以該種子點定義的網絡。具體的，與種子點時間信號相關性具有統計學意義的區域就被劃分到同一個腦功能網絡。相比種子點的方法，獨立成分分析法不需要預先選定感興趣的種子點區域，而是對一組人群 fMRI 數據進行數據驅動式的分析，以數據時間或空間的獨立特性分離成不同的成分，進而描述數據的時間和空間特性。獨立成分分析法可以找出所有差異具有統計學意義的獨立成分，但得出的每種成分不一定有實際的生理意義，需要基于一定的經驗進行成分的選擇。基于種子點的方法和獨立成分分析法都能夠用于構建腦網絡，但都有各自的優勢：基于種子點的方法更便于比較組間差異，而獨立成分分析法沒有模型的限制，能夠直接獲取網絡及較細致的分區。相對于基于種子點與獨立成分分析法構建的功能連接，圖論是一種更高級的網絡分析方法。通過既定的覆蓋全腦的功能分區圖譜或分區坐標，能夠直接提取各個分區的時間信號。在圖論分析中，用節點代表不同的感興趣腦區，每一對腦區之間的相關系數都會被計算，可以得到一個 N×N 的節點相關系數矩陣[4]。根據這個矩陣，路徑長度、模塊性、節點效率等都可以計算得到。同樣，若獨立成分分析法得到的組分夠多、夠細致，也可以直接作為網絡的節點，構建能夠用于圖論分析的功能網絡。另外，運用圖論的方法可以對基于種子點的方法和獨立成分分析法得到的網絡的核心點區域進行驗證。
靜息態 fMRI 數據的分析方法多種多樣，絕不僅限于本文所述方法。無論借助于何種分析方法，靜息態 fMRI 數據均能對大腦的功能狀態提供非常有價值的信息，為不同程度認知改變的神經機制研究提供了強有力工具，大量研究表明，在靜息狀態下腦網絡功能連接與認知能力和記憶的鞏固密切相關[5-6]。
3 正常腦老化網絡功能連接的改變
目前 DMN 是基于靜息態 fMRI 腦老化研究的焦點。大多數針對 DMN 的研究表明，腦老化會造成 DMN 的功能連接減弱，應用不同研究方法得到的結果具有很強的一致性。Koch 等[7]運用獨立成分分析法對 fMRI 數據進行研究發現，老年人 DMN 內 PCC 的功能連接減弱最為明顯，ACC 的功能連接減弱水平要低于 PCC。另有研究人員運用獨立成分分析法提取出三個 DMN 的成份：分別是前部 DMN、后部 DMN 和腹側 DMN，在前部和后部兩個區域都發現老年組的功能連接比年輕組的功能連接降低的現象[8]。Bluhm 等[9]同時用獨立成分分析法和基于種子點的方法獲取網絡，都發現 PCC/楔前葉的功能連接與年齡成負相關，而只有基于種子點的方法在左側 mPFC 發現了相同的結論。對于這一現象，一種可能的解釋是：與獨立成分分析法相比，基于種子點的方法對非神經效應（例如心肺噪聲對 fMRI 的影響）引起的功能連接的改變更為敏感。這也表明年齡相關的網絡功能連接改變是十分微弱的，而且不同的處理方法也會對結果產生影響。圖論的分析方法進一步表明，在正常的老化進程中會出現 DMN 功能連接（尤其是長程連接）減弱和節點效率降低等現象[10]。正常老年人 DMN 的這些改變都與執行功能紊亂、處理速度減慢等密切相關。以上這些研究都得到了一致的結論，即正常腦老化會導致 DMN 的異常。
吳晶濤[11]利用獨立成分分析法對老年的 DMN、DAN、ECN 和 SN 共 4 個腦網絡的功能連接進行研究，發現 4 個腦網絡的功能連接都有一定程度的損害，且損害程度呈依次減弱趨勢。Tomasi 等[12]利用基于體素的功能連接計算老年人網絡核心節點的功能連接密度，表明 DAN 的節點平均功能連接密度降低，且年齡的增長會導致 SN 內部的功能連接受損，并且長程連接的受損程度要高于短程連接，這與老年人抵制無關刺激、集中注意力的能力降低有關。而 Lim 等[13]報道認知正常的老年受試者其 SN 的功能連接沒有明顯變化，ECN 的功能連接則會明顯降低。He 等[14]發現 SN 與 ECN 之間的正功能連接以及 SN 與 DMN 之間的負功能連接都會隨著年齡的增長有明顯下降的趨勢。
另有一些關注腦功能網絡模塊性的研究表明，隨著年齡的增長腦功能連接的模塊性會降低，涉及到模塊的大小、位置以及拓撲屬性的改變[15]。這些研究都從拓撲學的角度說明了隨著老化進程，腦網絡的功能整合能力會逐步減弱。
目前 DMN 尤其是 PCC 被認為是正常腦老化影響最早、最嚴重的腦區，這也符合“后進先出”的假說，即 DMN 是最晚成熟，但卻最易受腦老化影響的腦區。研究人員已提出一些假設來解釋正常腦老化的功能連接赤字現象，目前廣泛接受的是功能連接赤字是形態學拓撲結構改變（尤其是大腦的白質完整性的破壞、多巴胺能量赤字以及 β 淀粉樣蛋白沉積）在功能方面的體現。
4 MCI 和 AD 患者網絡功能連接的改變
DMN 是最先受到 MCI 病變影響的網絡，也正是 β 淀粉樣蛋白沉積出現最早、最明顯的腦區。有研究者用獨立成分分析法分析了健康對照組和 MCI 患者 DMN 的功能連接，在 PCC、mPFC 等 DMN 的核心區域發現明顯的功能連接減弱現象[16]。但也有研究發現，AD 患者以 PCC 和海馬區功能連接的改變最明顯[17-18]，這些腦區主要負責情景記憶的編碼、提取以及語言的產生。Binnewijzend 等[19]進行了跟蹤時間為 2.8 年的縱向研究，發現未轉化為 AD 的 MCI 患者的 DMN 功能連接與 AD 患者的功能連接存在明顯差異。Lee 等[20]運用獨立成分分析法對早期和晚期的 MCI 患者與正常對照組針對 DMN 進行了功能連接的對比研究，發現早期和晚期 MCI 患者 DMN 的功能連接都有一定程度的降低，并且晚期 MCI 患者的功能連接損害程度與先前報道的 AD 患者的十分相似。Damoiseaux 等[21]運用獨立成分分析法提取出 DMN 的三個子網絡，發現 MCI 患者后部 DMN 的功能連接減弱而腹側和前部 DMN 的功能連接有增強的趨勢，但 AD 患者的 DMN 所有的子網絡的功能連接都會明顯低于正常對照。Zhou 等[22]利用自動解剖標簽（automated anatomical labeling，AAL）提取全腦功能連接，發現 DMN 的功能連接差異最明顯，其強度在正常對照組、MCI 組和 AD 組呈遞減趨勢。伴隨著疾病進程的發展，功能異常會從 DMN 蔓延到其他網絡[23]，其中變化最明顯的是負責檢測和適應外界刺激的 SN[24]，而且 DMN 和 SN 之間的功能連接也明顯下降，這與先前的結論是一致的[16, 25]。但是 Balthazar 等[25]發現，與正常老年組相比，AD 患者 SN 的功能連接會明顯增強。另有研究利用基于種子點的方法得到 DAN，發現 DAN 的功能連接與受試者的認知能力成正比[26-27]，這反應的是自上而下的神經調控機制的逐步瓦解。也有研究表明，SN 和 DAN 的功能連接在輕度 AD 組分別呈保持和上升趨勢，但在重度 AD 患者又明顯下降[20]。關于 ECN 也有不一致的報道，Balachandar 等[28]發現，AD 患者 DMN 的功能連接減弱的同時伴隨著 ECN 的功能連接增強。也有報道表明，MCI 患者的 ECN 內功能連接增強，而在 AD 患者組急劇降低[10]，ECN 與工作記憶、決策制定等執行功能密切相關，MCI 患者 ECN 功能連接的增強可能是對其少部分認知功能例如財務計算等損傷的代償功能，到了 AD 時期，患者的一些日常活動功能例如購物、做飯等能力幾乎喪失，因此 ECN 的功能連接降低反映的是其認知功能的損傷。
大量究表明，DMN 和 DAN 間的負功能連接會隨著認知程度的惡化呈現減弱的趨勢，并且在認知能力發生變化的早期就開始減弱[20, 29]。也有研究表明，DMN 與 DAN 之間的負功能連接與認知程度呈正相關，但 DAN 網絡內功能連接無明顯改變[20]，這也說明靜息態網絡之間的變化可能是由于其中一個靜息態網絡的異常引起的。
另有研究表明，MCI 和 AD 患者大腦內的一些主要節點的拓撲結構會發生變化。一些應用圖論方法開展的研究結果表明，AD 患者的小世界屬性會明顯減弱[29]，表明疾病導致網絡的局部連接破壞，大腦功能整合能力減弱。在 MCI 患者中也會發現相似的現象，只是其值介于正常對照組和 AD 之間[30]。另有研究發現，AD 和 MCI 患者聚類系數增大，最短路徑長度增長，模塊間的功能連接減弱[31]，表明大腦局部信息處理能力增強，長距離的信息整合和信息傳遞效率減弱，功能腦區之間的信息傳遞出現困難。
5 總結
正常老年受試者、MCI 和 AD 患者三組不同水平認知衰退程度的受試者都會在 DMN、DAN、ECN 和 SN 網絡表現出功能連接的改變，具體涉及到靜息態網絡內部功能和靜息態網絡之間的交互功能的紊亂，這些改變可以幫助我們理解正常腦老化和病理性退化過程的神經基礎。而 DMN 等 4 個腦功能網絡對 AD 的病理學異常有較高的敏感性，因此也被看作是 AD 診斷的無創生物學標記，尤其是 DMN，是靜息狀態下研究最多的網絡。大多數基于靜息態 fMRI 的研究一致表明，正常老年受試者、MCI 患者和 AD 患者的 DMN 功能連接都會明顯減弱，其中 PCC、海馬區等 DMN 后部區域的功能連接呈明顯遞減趨勢；并且較 MCI 患者而言，AD 患者的病理性改變更為嚴重。這一結果提示，DMN 的異常程度對 AD 的病程監控具有一定的參考價值。對于認知改變過程中腦網絡功能連接出現的一些異常增強現象，本文給出如下解釋：在大腦認知損傷的早期階段，大腦嘗試著調用其它腦區的資源來彌補腦區損傷帶來的損害，但是隨著病程的發展，這些發揮代償作用的腦區也會逐漸發生損傷，無法完成原來的替補工作，因此在 AD 的后期功能連接異常增強的現象就會消失。針對正常老年人、MCI 和 AD 患者不同網絡的研究得出的結論既有一致的也有不一致的，其原因可能是分析方法的多樣性或受試者的臨床異質性。但也需要明確，認知減退的發生是腦結構和腦功能交互作用的結果，一方面的研究不可能得到疾病的真正誘因，未來的研究還需要從兩方面共同入手，并且對網絡進行更加精細、準確的劃分，通過大量的實驗得到較為一致的結論。