腎小球濾過率（GFR）是評估腎臟功能的重要指標，可采用腎動態顯像聯合 Gates 法計算獲得。針對 GFR 計算問題，本文提出一種計算機斷層（CT）圖像輔助的腎動態圖像感興趣區（ROI）自動檢測方法，以實現客觀準確的 GFR 計算。該方法首先獲得 CT 冠狀面投影圖像與單光子發射計算機斷層成像（SPECT）的增強合成圖像，完成雙模態圖像配準后，采用改進的水平集方法實現腎臟 ROI 的自動檢測并獲取本底 ROI，最后利用 Gates 法計算 GFR 值。經臨床數據驗證，該方法能夠自動完成腎臟 GFR 值計算，所得結果與臨床報告一致。該方法在消除人工勾畫環節的同時，還能提高 ROI 檢測的準確性和穩定性，尤其有利于腎功能嚴重受損時的 GFR 計算。
引用本文： 敬雪平, 鄭秀娟, 宋少莉, 劉凱. 一種計算機斷層圖像輔助的腎動態圖像感興趣區自動檢測方法. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(6): 928-933. doi: 10.7507/1001-5515.201611038 復制
引言
腎臟疾病是威脅人類健康的重要疾病之一。當前，中國僅慢性腎病患者人數就已接近 1.2 億，慢性腎病發病率約為 10.8%，其中腎小球疾病是導致終末期腎病的最常見病因[1]。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）被認為是評價腎功能的最佳指標，其定義為單位時間內經雙腎濾出的血漿量，可以采用菊粉清除法、血漿法以及核醫學法等進行測定。臨床上常采用核醫學腎動態顯像結合 Gates 法實現 GRF 值的測定。該方法是利用單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）快速連續動態采集包括雙腎和膀胱區域的放射性影像，然后在獲得的 SPECT 圖像上勾畫腎臟感興趣區（region of interest，ROI），并計算該區域的放射性活度，然后根據 Gates 法的先驗公式計算 GFR 值[2-3]。該方法簡單易行，無需采血留尿，同時還可以得到反映腎臟血流及功能狀態的動態圖像，因此在臨床上被廣泛應用。
Gates 法進行 GFR 計算需要獲得腎臟 ROI 及相應本底區，常規方法主要依賴于影像科醫師在 SPECT 圖像中手動勾畫獲取，不僅耗時耗力，而且容易引入人為偏差從而影響 GFR 計算的準確性。因此，多種自動或半自動腎臟 ROI 勾畫方法被提出來，以實現客觀準確的 GFR 定量計算，并提高臨床診斷效率。Tomaru 等[4]首先提出了一種基于雙閾值分割的半自動分割方法用于提取腎臟 ROI，但操作過程中仍需要在 SPECT 圖像中分別指定雙腎區域的中心點。Inoue 等[5]提出了另一種半自動方法，該方法需要將自動生成的矩形框手動移動到腎臟區域。利用各部位放射性活度峰值時間不同的特性可以減低非腎臟區域的干擾，由此 Garcia 等[6]提出了一種消除背景的全自動方法，但該方法在一些腎臟功能較弱的情況下，仍然需要人為干預來分離背景。Tian 等[7]則結合背景消除和雙閾值分割法提出了一種新式的半自動腎臟分割方法。但是，上述方法均完全依賴于 SPECT 圖像，當腎臟功能低下時，獲得的 SPECT 腎臟圖像的腎臟區域亮度減小且呈現不均勻的狀態，其輪廓難以辨別，甚至有時還出現腎臟全無功能、腎臟區域與本底區域的亮度無差別的情況，此時基于 SPECT 圖像信息的自動檢測方法就難以精確且便捷地獲取所需的腎臟 ROI。這種情況下，將完全依賴醫生經驗手動勾畫腎臟 ROI，通常還需要科室專家進行二次審核，增加了臨床工作量。雖然依靠臨床經驗的診斷結果有一定的可靠性，但是誤診風險較大、主觀性強且 GFR 計算結果的可重復性較差。
除了接受 SPECT 腎動態顯像檢查外，腎功能受損的患者也可能接受其他顯像模態的檢查，如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等[8]。同時，由于 SPECT/CT 一體機的推廣使用，使得在 SPECT 腎臟顯像時輔以 CT 掃描更為方便快捷[9-10]。與 SPECT 圖像相比，CT 圖像具有分辨率高、成像清晰的特點，有助于檢查患者腎臟的結構異常情況，從結構上評估病變程度。本文在此基礎上提出了一種 CT 圖像輔助的腎臟 ROI 自動檢測方法，該方法同時結合 SPECT 和 CT 兩種模態影像的信息，利用 CT 圖像中清晰的結構信息輔助提取腎臟輪廓。
1 方法
本文提出了一種 CT 輔助的腎臟 ROI 自動檢測方法，包含三個主要步驟：① CT 圖像預處理；② SPECT 圖像預處理；③ 雙模態圖像配準及 ROI 定位。該方法的流程如圖 1 所示。
圖1
方法流程圖
Figure1.
Flow diagram of the proposed method
1.1 CT 圖像預處理
當腎臟功能受損時，與 SPECT 圖像相比，即使低劑量的 CT 腹部顯像也可以提供較為清晰的腎臟輪廓信息。在 CT 圖像中，腎臟的 CT 值在 30～60 HU 之間。因此，首先對 CT 圖像使用閾值分割法，設定閾值區間為 30～60 HU，消除與腎臟 CT 值差異較大的鄰近器官（如脊柱等）的干擾，并使用形態學處理方法，保留兩個最大的連通區為腎臟區域。前人研究中，腹部 CT 圖像中的器官分割定位大多在橫截面上進行，而本文則根據 SPECT 腎動態成像的特點，選取 CT 冠狀面為基礎進行腎臟輪廓提取及 ROI 檢測工作。為了盡可能消除與腎臟組織密度相近的組織器官對分割結果的影響，對閾值法處理后的 CT 圖像選取部分冠狀面圖像進行疊加投影，獲得 CT 冠狀面投影圖像。
1.2 SPECT 圖像預處理
在進行 SPECT 腎臟動態顯像時，靜脈注射示蹤劑99mTc-DTPA 后，腎外本底（如肝臟等其他器官）的吸收峰值一般在 1 min 內出現，而腎皮質的吸收峰值則出現在注射后 3～4 min[5]。利用這一特性，將第 3～4 分鐘內采集的 SPECT 圖像各幀相加得到一幅合成圖像，與第 1 分鐘內采集的各幀之和相減，并將小于 0 的像素點值設置為 0，得到腎外本底圖像。再將腎外本底圖像從第 3～4 分鐘的合成圖像中減去，最終得到一幅增強的合成圖像，該圖像中腎臟區域的亮度最大，而腎外本底的亮度則明顯減弱[11]。
1.3 雙模態圖像配準及 ROI 提取
1.3.1 基于最大互信息的雙模態圖像配準
由于 CT 圖像和 SPECT 圖像的分辨率與顯像區域都存在差異，為了便于后續的操作，需要進行雙模態圖像配準，使 SPECT 增強合成圖像與 CT 冠狀面投影圖像對齊。配準操作具體步驟如下：首先，根據 SPECT 圖像與 CT 圖像成像分辨率的差異，采用雙三次插值對 SPECT 增強合成圖像進行放大，將其像素大小調整到同 CT 冠狀面投影圖像一致。接著，采用最大互信息配準方法，實現 CT 冠狀面投影圖像與放大的 SPECT 合成圖像的配準，即使用滑動窗口技術，在放大的 SPECT 合成圖像中找出與 CT 冠狀面投影圖像互信息最大的子塊，該子塊的位置即為 CT 顯像區域在 SPECT 圖像中的位置。
1.3.2 改進的水平集分割算法
Li 等[12]提出的水平集算法多用于前景與背景對比度較高的情況，其中邊緣檢測函數，如公式（1）所示，對于輪廓演進速度和準確性起著關鍵作用。
 |
其中
為標準差為
的高斯卷積核，用于平滑被分割的圖像 I，減少噪聲。a、b 為可調參數，用來控制邊緣檢測函數 g 對圖像梯度的響應。
本研究涉及的 CT 圖像和 SPECT 圖像中常遇到由于邊緣輪廓模糊或灰度不均勻引起的弱邊界條件，導致水平集函數在演化過程中不能收斂于目標區域邊界或產生邊界泄漏的情況。為了在弱邊界條件下達到較好的目標邊緣檢測效果，有學者提出了基于梯度變換的新式邊緣檢測函數[13]。本文首先引入增強梯度方法改進邊緣檢測函數，以提高腎臟輪廓提取效果，如式（2）所示，通過改變參數 a 和 b 的值，該邊緣檢測函數能夠更有效地針對特定梯度值的邊界進行分割。
 |
其中，參數 a 決定檢測函數的下降沿，a 越大，函數的下降沿越陡峭，參數 b 應設置為目標邊界的梯度值。
原邊緣檢測函數式（1）和改進的邊緣檢測函數式（2）對梯度的響應曲線由圖 2 給出，其中，改進的邊緣檢測函數在圖像的平滑區域保持較大值，而在目標梯度值處迅速減小，在加快水平集算法演化速度的同時能夠提高目標分割的準確性。
圖2
邊緣檢測函數響應曲線
Figure2.
Edge detection function curves
為了進一步提高腎臟輪廓提取的效果，本文還將 CT 冠狀面投影圖像的解剖結構信息與 SPECT 增強合成圖像的功能信息一起引入邊緣檢測函數，如式（3）所示，兩種模態圖像中的梯度信息按不同比例進行梯度融合，構成新的邊緣檢測函數。
 |
其中，
、
分別為 CT 冠狀面投影圖像和 SPECT 增強合成圖像，
為比例系數，控制兩種圖像的梯度信息所占的比例，取值范圍為 0 到 1。當輪廓曲線在目標函數的驅動下向腎臟邊緣演進時，邊緣檢測函數 g 使得能量函數[由式（4）給出]在接近腎臟區域邊界時快速減小，在邊界處獲得極小值，從而確保演化輪廓線能夠在腎臟邊緣準確停止下來。
 |
其中，
與
均為常數且
。
為狄拉克函數，H 為 Heaviside 函數，
為水平集函數，等式右邊第 1 項為長度能量項，第 2 項為區域能量項。
1.3.3 ROI 提取
使用改進的水平集分割算法可以在 CT 冠狀面投影圖像中獲得腎臟邊界從而確定相應的腎臟 ROI，進而可以在 SPECT 圖像中獲得腎臟區域的放射性計數。在使用 Gates 法計算 GFR 時，為了抵消上方和下方組織中的放射性計數對 GFR 計算結果的影響，需要在腎外本底上尋找一個區域，利用該區域中的放射性計數來修正計數結果，Gates 提出的本底 ROI 位置設定在兩側腎臟 ROI 的外側，距離腎臟 ROI 3～4 個單位像素，其尺寸大小應為腎臟 ROI 尺寸的 1/4[3]。在已經獲得的腎臟 ROI 基礎上，將其進行兩次形態學膨脹，將所得結果做差，得到兩個環狀帶，分別截取位于外側下方的 1/4 部分作為本底 ROI。為了消除前期 SPECT 圖像放大對計數的影響，將所得的腎臟及本底 ROI 進行相應的縮小，以便于獲取原始圖像中的放射性計數。
2 GFR 計算與結果評價
2.1 Gates 法計算公式
Gates 法計算 GFR 的公式如下：
 |
 |
 |
其中，
為 SPECT 圖像中右腎 ROI 放射性計數，
為右腎本底 ROI 放射性計數，
為左腎 ROI 放射性計數，
為左腎本底 ROI 放射性計數；
、
為根據 Tonnesen 公式計算的左、右腎深度，其單位為 cm；體重單位為 kg，身高單位為 cm；
為校正系數，大小為 — 0.153 [2-3]。
為示蹤劑注射前所含的放射性計數，
為注射后剩余示蹤劑的放射性計數。
2.2 實驗數據
本文通過回顧上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院核醫學科臨床99mTc-DTPA SPECT 腎臟動態顯像臨床數據庫，篩選了 35 例樣本，其中男性 24 例，年齡范圍在 20～84 歲，女性 11 例，年齡范圍在 25～78 歲，所有患者均被診斷出患有單側或雙側腎臟疾病，并在腎動態顯像檢查之外還進行了一次低劑量腹部 CT 顯像檢查。35 例病例均使用飛利浦 Precedence 6 SPECT/CT 一體機完成 SPECT 及 CT 顯像。在進行腎動態顯像前，首先對裝有示蹤劑的注射器進行 1 min 計數掃描，得到注射前放射性示蹤劑的總劑量。隨即床邊靜脈注射 110 MBq 99mTc-DTPA，并開始 SPECT 顯像[14]。顯像序列分為兩部分：① 灌注相，每幀 2 s，共 30 幀；② 功能相，每幀 15 s，共 80 幀。掃描結束后，對注射器計數掃描 1 min，得到掃描后總的殘留劑量。所得 SPECT 圖像大小為 64 × 64，像素大小為 9.328 mm × 9.328 mm。在腎動態顯像結束后，進行一次低劑量 CT 腹部掃描。所得 CT 圖像大小為 512 × 512，圖像像素大小為 0.697 3 mm × 0.697 3 mm，層厚 5 mm。
2.3 結果評價
本文提出了一種在腎動態圖像中自動獲取腎臟及本底區 ROI 的方法，再由此計算各病例的 GFR 值，及左、右腎 GFR 值。以臨床檢測報告中的 GFR 檢測結果作為參考值，采用線性回歸及相關性分析驗證本文提出的自動方法的有效性，并使用 Bland-Altman 分析法驗證自動方法所得 GFR 值與臨床檢測結果的一致性。臨床報告中的 GFR 檢測結果由傳統手動勾畫方法獲得，為了保證報告的準確性，所有結果均經過兩名高級醫生復核。
3 實驗結果與分析
圖 3 展示了本文提出的自動方法獲取腎臟和本底區 ROI 的流程及相應結果。對于所有 35 例樣本，該方法均能自動完成兩側腎臟定位及 ROI 檢測工作，并完成 GFR 值的計算。
圖3
圖像處理示例
a. CT 圖像，冠狀面局部投影區域由紅色方框標出；b. CT 冠狀面局部投影結果；c. 原始 SPECT 圖像（單幀）；d. SPECT 增強合成圖像；e. 雙模態圖像配準結果；f. 腎臟 ROI 及本底 ROI
Figure3. Image processing flowa. CT images, the highlight part indicate the location of coronal partial projection; b. the result of coronal partial projection of CT image; c. the original SPECT image (single frame); d. the enhanced SPECT synthetic image; e. the registration result of the dual-modality images; f. the kidney ROIs and background ROIs
對采用自動方法所得到的左腎 GFR、右腎 GFR 和 GFR 的結果同臨床檢測結果做線性回歸及相關性分析。圖 4 中從左到右分別為右腎 GFR、左腎 GFR 和 GFR 的線性回歸結果。表 1 為回歸分析和相關性分析結果，可以看出，自動方法所得 GFR 值同臨床檢測報告結果具有較高的線性相關性。同時，使用 Bland-Altman 分析法作圖驗證本文提出的自動方法所得 GFR 值與臨床檢測結果的一致性，如圖 5 所示。在 Bland-Altman 圖中，中間的實線代表兩種方法所得結果差值的平均值，兩條虛線代表 95% 一致性界限的上下限。從圖 5 中可以發現對 35 個病例共 70 個單腎 GFR 檢測結果中有 4.29% 超出了 95% 一致性界限。在 95% 一致性界限內，兩種方法的最大差值為 14.38 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
圖4
線性回歸結果
Figure4.
The results of linear regression
表1
線性回歸和線性相關結果
Table1.
Results of liner regression and correlation analysis
圖5
自動方法測得單腎 GFR 值和臨床檢測結果的 Bland-Altman 圖
Figure5.
The Bland-Altman plot for the single GFR values estimated by the automatic method and the clinical results
分別使用手動勾畫和本文提出的方法提取一例腎臟受損嚴重病例的腎臟 ROI，結果如圖 6 所示。原始檢查報告中，患者左、右腎 GFR 值分別為 11.5 mL·min–1·（1.73 m2）–1 和 25.7 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
圖6
左腎受損示例
Figure6.
An instance with damaged left kidney
4 討論
本文以 Gates 法為依據，提出一種提取 SPECT 腎動態圖像中腎臟 ROI 的自動方法，以實現客觀準確的 GFR 計算。在使用 Gates 法測定腎臟病患者 GFR 的過程中，腎臟 ROI 的勾畫是影響檢測結果準確性的關鍵因素。在臨床實際應用中，常常出現腎臟功能嚴重受損的情況，此時血液中攜帶的放射性標記物在流經腎臟時不能被腎小球濾過，從而不會在腎臟區域富集，因此在進行 SPECT 腎動態成像時，受損的腎臟區域亮度較低，使得人工難以客觀準確地勾畫出腎臟區域。在這種情況下，醫生大多根據經驗來進行勾畫，不僅主觀性強而且勾畫結果的可重復性很低，這往往會造成評估結果的偏差，降低該方法的可靠性。在本文中，我們提出了利用 CT 圖像的解剖信息輔助實現腎臟 ROI 自動勾畫的方法，提高了 ROI 勾畫結果的可重復性和穩定性。如圖 6 所示，患者的左腎功能受損嚴重，導致在 SPECT 圖像中難以分辨左腎區域和背景區域，而在 CT 圖像中，腎臟的輪廓則較為明顯，對比醫生手動勾畫和本文提出的自動方法的結果可見，本文提出的方法對左腎 ROI 的提取更為準確穩定。
本文沿用水平集算法進行腎臟分割，同時根據數據的特殊性提出了改進的邊緣檢測函數，并將 CT 圖像的結構信息與 SPECT 圖像的功能信息融入邊緣檢測函數，通過兩種模態圖像中梯度信息的互補性，改善了原算法在弱邊界條件下對腎臟 ROI 分割不準確的情況。
通過 Gates 法進行 GFR 值計算，如公式（5）所示，需要已知左、右腎深度 DL、DR，而目前臨床采用的數值為根據 Tonnesen 公式得到的估計值。Tonnesen 公式有低估腎臟深度的風險，從而可能導致所得 GFR 值偏低[15]。此外，根據不同的深度估計方法計算出的 GFR 值存在一定差異[16]。因此，相較于使用 Tonnesen 公式估計腎臟深度，從 CT 圖像中直接測量腎臟深度將更加有利于 GFR 的測量，我們將在后續的研究中繼續探究在 CT 圖像中自動測量腎臟深度的可行性，進一步完善 Gates 法測量 GFR 的全自動化方法。
5 結論
本文結合 Gates 法測量 GFR 的臨床需求，提出了一種 CT 輔助的腎動態圖像 ROI 自動檢測方法，以替代目前臨床常規的手動勾畫方法，使得腎臟 ROI 獲取更為客觀穩定。經過 35 例臨床數據的驗證，該方法能夠自動完成腎臟 GFR 值計算，所得結果與臨床報告一致，在消除人工勾畫環節的同時，還能提高 ROI 檢測的準確性和穩定性，尤其有利于腎功能受損嚴重時的 GFR 值計算。
引言
腎臟疾病是威脅人類健康的重要疾病之一。當前，中國僅慢性腎病患者人數就已接近 1.2 億，慢性腎病發病率約為 10.8%，其中腎小球疾病是導致終末期腎病的最常見病因[1]。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）被認為是評價腎功能的最佳指標，其定義為單位時間內經雙腎濾出的血漿量，可以采用菊粉清除法、血漿法以及核醫學法等進行測定。臨床上常采用核醫學腎動態顯像結合 Gates 法實現 GRF 值的測定。該方法是利用單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）快速連續動態采集包括雙腎和膀胱區域的放射性影像，然后在獲得的 SPECT 圖像上勾畫腎臟感興趣區（region of interest，ROI），并計算該區域的放射性活度，然后根據 Gates 法的先驗公式計算 GFR 值[2-3]。該方法簡單易行，無需采血留尿，同時還可以得到反映腎臟血流及功能狀態的動態圖像，因此在臨床上被廣泛應用。
Gates 法進行 GFR 計算需要獲得腎臟 ROI 及相應本底區，常規方法主要依賴于影像科醫師在 SPECT 圖像中手動勾畫獲取，不僅耗時耗力，而且容易引入人為偏差從而影響 GFR 計算的準確性。因此，多種自動或半自動腎臟 ROI 勾畫方法被提出來，以實現客觀準確的 GFR 定量計算，并提高臨床診斷效率。Tomaru 等[4]首先提出了一種基于雙閾值分割的半自動分割方法用于提取腎臟 ROI，但操作過程中仍需要在 SPECT 圖像中分別指定雙腎區域的中心點。Inoue 等[5]提出了另一種半自動方法，該方法需要將自動生成的矩形框手動移動到腎臟區域。利用各部位放射性活度峰值時間不同的特性可以減低非腎臟區域的干擾，由此 Garcia 等[6]提出了一種消除背景的全自動方法，但該方法在一些腎臟功能較弱的情況下，仍然需要人為干預來分離背景。Tian 等[7]則結合背景消除和雙閾值分割法提出了一種新式的半自動腎臟分割方法。但是，上述方法均完全依賴于 SPECT 圖像，當腎臟功能低下時，獲得的 SPECT 腎臟圖像的腎臟區域亮度減小且呈現不均勻的狀態，其輪廓難以辨別，甚至有時還出現腎臟全無功能、腎臟區域與本底區域的亮度無差別的情況，此時基于 SPECT 圖像信息的自動檢測方法就難以精確且便捷地獲取所需的腎臟 ROI。這種情況下，將完全依賴醫生經驗手動勾畫腎臟 ROI，通常還需要科室專家進行二次審核，增加了臨床工作量。雖然依靠臨床經驗的診斷結果有一定的可靠性，但是誤診風險較大、主觀性強且 GFR 計算結果的可重復性較差。
除了接受 SPECT 腎動態顯像檢查外，腎功能受損的患者也可能接受其他顯像模態的檢查，如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等[8]。同時，由于 SPECT/CT 一體機的推廣使用，使得在 SPECT 腎臟顯像時輔以 CT 掃描更為方便快捷[9-10]。與 SPECT 圖像相比，CT 圖像具有分辨率高、成像清晰的特點，有助于檢查患者腎臟的結構異常情況，從結構上評估病變程度。本文在此基礎上提出了一種 CT 圖像輔助的腎臟 ROI 自動檢測方法，該方法同時結合 SPECT 和 CT 兩種模態影像的信息，利用 CT 圖像中清晰的結構信息輔助提取腎臟輪廓。
1 方法
本文提出了一種 CT 輔助的腎臟 ROI 自動檢測方法，包含三個主要步驟：① CT 圖像預處理；② SPECT 圖像預處理；③ 雙模態圖像配準及 ROI 定位。該方法的流程如圖 1 所示。
圖1
方法流程圖
Figure1.
Flow diagram of the proposed method
1.1 CT 圖像預處理
當腎臟功能受損時，與 SPECT 圖像相比，即使低劑量的 CT 腹部顯像也可以提供較為清晰的腎臟輪廓信息。在 CT 圖像中，腎臟的 CT 值在 30～60 HU 之間。因此，首先對 CT 圖像使用閾值分割法，設定閾值區間為 30～60 HU，消除與腎臟 CT 值差異較大的鄰近器官（如脊柱等）的干擾，并使用形態學處理方法，保留兩個最大的連通區為腎臟區域。前人研究中，腹部 CT 圖像中的器官分割定位大多在橫截面上進行，而本文則根據 SPECT 腎動態成像的特點，選取 CT 冠狀面為基礎進行腎臟輪廓提取及 ROI 檢測工作。為了盡可能消除與腎臟組織密度相近的組織器官對分割結果的影響，對閾值法處理后的 CT 圖像選取部分冠狀面圖像進行疊加投影，獲得 CT 冠狀面投影圖像。
1.2 SPECT 圖像預處理
在進行 SPECT 腎臟動態顯像時，靜脈注射示蹤劑99mTc-DTPA 后，腎外本底（如肝臟等其他器官）的吸收峰值一般在 1 min 內出現，而腎皮質的吸收峰值則出現在注射后 3～4 min[5]。利用這一特性，將第 3～4 分鐘內采集的 SPECT 圖像各幀相加得到一幅合成圖像，與第 1 分鐘內采集的各幀之和相減，并將小于 0 的像素點值設置為 0，得到腎外本底圖像。再將腎外本底圖像從第 3～4 分鐘的合成圖像中減去，最終得到一幅增強的合成圖像，該圖像中腎臟區域的亮度最大，而腎外本底的亮度則明顯減弱[11]。
1.3 雙模態圖像配準及 ROI 提取
1.3.1 基于最大互信息的雙模態圖像配準
由于 CT 圖像和 SPECT 圖像的分辨率與顯像區域都存在差異，為了便于后續的操作，需要進行雙模態圖像配準，使 SPECT 增強合成圖像與 CT 冠狀面投影圖像對齊。配準操作具體步驟如下：首先，根據 SPECT 圖像與 CT 圖像成像分辨率的差異，采用雙三次插值對 SPECT 增強合成圖像進行放大，將其像素大小調整到同 CT 冠狀面投影圖像一致。接著，采用最大互信息配準方法，實現 CT 冠狀面投影圖像與放大的 SPECT 合成圖像的配準，即使用滑動窗口技術，在放大的 SPECT 合成圖像中找出與 CT 冠狀面投影圖像互信息最大的子塊，該子塊的位置即為 CT 顯像區域在 SPECT 圖像中的位置。
1.3.2 改進的水平集分割算法
Li 等[12]提出的水平集算法多用于前景與背景對比度較高的情況，其中邊緣檢測函數，如公式（1）所示，對于輪廓演進速度和準確性起著關鍵作用。
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其中
為標準差為
的高斯卷積核，用于平滑被分割的圖像 I，減少噪聲。a、b 為可調參數，用來控制邊緣檢測函數 g 對圖像梯度的響應。
本研究涉及的 CT 圖像和 SPECT 圖像中常遇到由于邊緣輪廓模糊或灰度不均勻引起的弱邊界條件，導致水平集函數在演化過程中不能收斂于目標區域邊界或產生邊界泄漏的情況。為了在弱邊界條件下達到較好的目標邊緣檢測效果，有學者提出了基于梯度變換的新式邊緣檢測函數[13]。本文首先引入增強梯度方法改進邊緣檢測函數，以提高腎臟輪廓提取效果，如式（2）所示，通過改變參數 a 和 b 的值，該邊緣檢測函數能夠更有效地針對特定梯度值的邊界進行分割。
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其中，參數 a 決定檢測函數的下降沿，a 越大，函數的下降沿越陡峭，參數 b 應設置為目標邊界的梯度值。
原邊緣檢測函數式（1）和改進的邊緣檢測函數式（2）對梯度的響應曲線由圖 2 給出，其中，改進的邊緣檢測函數在圖像的平滑區域保持較大值，而在目標梯度值處迅速減小，在加快水平集算法演化速度的同時能夠提高目標分割的準確性。
圖2
邊緣檢測函數響應曲線
Figure2.
Edge detection function curves
為了進一步提高腎臟輪廓提取的效果，本文還將 CT 冠狀面投影圖像的解剖結構信息與 SPECT 增強合成圖像的功能信息一起引入邊緣檢測函數，如式（3）所示，兩種模態圖像中的梯度信息按不同比例進行梯度融合，構成新的邊緣檢測函數。
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其中，
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分別為 CT 冠狀面投影圖像和 SPECT 增強合成圖像，
為比例系數，控制兩種圖像的梯度信息所占的比例，取值范圍為 0 到 1。當輪廓曲線在目標函數的驅動下向腎臟邊緣演進時，邊緣檢測函數 g 使得能量函數[由式（4）給出]在接近腎臟區域邊界時快速減小，在邊界處獲得極小值，從而確保演化輪廓線能夠在腎臟邊緣準確停止下來。
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其中，
與
均為常數且
。
為狄拉克函數，H 為 Heaviside 函數，
為水平集函數，等式右邊第 1 項為長度能量項，第 2 項為區域能量項。
1.3.3 ROI 提取
使用改進的水平集分割算法可以在 CT 冠狀面投影圖像中獲得腎臟邊界從而確定相應的腎臟 ROI，進而可以在 SPECT 圖像中獲得腎臟區域的放射性計數。在使用 Gates 法計算 GFR 時，為了抵消上方和下方組織中的放射性計數對 GFR 計算結果的影響，需要在腎外本底上尋找一個區域，利用該區域中的放射性計數來修正計數結果，Gates 提出的本底 ROI 位置設定在兩側腎臟 ROI 的外側，距離腎臟 ROI 3～4 個單位像素，其尺寸大小應為腎臟 ROI 尺寸的 1/4[3]。在已經獲得的腎臟 ROI 基礎上，將其進行兩次形態學膨脹，將所得結果做差，得到兩個環狀帶，分別截取位于外側下方的 1/4 部分作為本底 ROI。為了消除前期 SPECT 圖像放大對計數的影響，將所得的腎臟及本底 ROI 進行相應的縮小，以便于獲取原始圖像中的放射性計數。
2 GFR 計算與結果評價
2.1 Gates 法計算公式
Gates 法計算 GFR 的公式如下：
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其中，
為 SPECT 圖像中右腎 ROI 放射性計數，
為右腎本底 ROI 放射性計數，
為左腎 ROI 放射性計數，
為左腎本底 ROI 放射性計數；
、
為根據 Tonnesen 公式計算的左、右腎深度，其單位為 cm；體重單位為 kg，身高單位為 cm；
為校正系數，大小為 — 0.153 [2-3]。
為示蹤劑注射前所含的放射性計數，
為注射后剩余示蹤劑的放射性計數。
2.2 實驗數據
本文通過回顧上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院核醫學科臨床99mTc-DTPA SPECT 腎臟動態顯像臨床數據庫，篩選了 35 例樣本，其中男性 24 例，年齡范圍在 20～84 歲，女性 11 例，年齡范圍在 25～78 歲，所有患者均被診斷出患有單側或雙側腎臟疾病，并在腎動態顯像檢查之外還進行了一次低劑量腹部 CT 顯像檢查。35 例病例均使用飛利浦 Precedence 6 SPECT/CT 一體機完成 SPECT 及 CT 顯像。在進行腎動態顯像前，首先對裝有示蹤劑的注射器進行 1 min 計數掃描，得到注射前放射性示蹤劑的總劑量。隨即床邊靜脈注射 110 MBq 99mTc-DTPA，并開始 SPECT 顯像[14]。顯像序列分為兩部分：① 灌注相，每幀 2 s，共 30 幀；② 功能相，每幀 15 s，共 80 幀。掃描結束后，對注射器計數掃描 1 min，得到掃描后總的殘留劑量。所得 SPECT 圖像大小為 64 × 64，像素大小為 9.328 mm × 9.328 mm。在腎動態顯像結束后，進行一次低劑量 CT 腹部掃描。所得 CT 圖像大小為 512 × 512，圖像像素大小為 0.697 3 mm × 0.697 3 mm，層厚 5 mm。
2.3 結果評價
本文提出了一種在腎動態圖像中自動獲取腎臟及本底區 ROI 的方法，再由此計算各病例的 GFR 值，及左、右腎 GFR 值。以臨床檢測報告中的 GFR 檢測結果作為參考值，采用線性回歸及相關性分析驗證本文提出的自動方法的有效性，并使用 Bland-Altman 分析法驗證自動方法所得 GFR 值與臨床檢測結果的一致性。臨床報告中的 GFR 檢測結果由傳統手動勾畫方法獲得，為了保證報告的準確性，所有結果均經過兩名高級醫生復核。
3 實驗結果與分析
圖 3 展示了本文提出的自動方法獲取腎臟和本底區 ROI 的流程及相應結果。對于所有 35 例樣本，該方法均能自動完成兩側腎臟定位及 ROI 檢測工作，并完成 GFR 值的計算。
圖3
圖像處理示例
a. CT 圖像，冠狀面局部投影區域由紅色方框標出；b. CT 冠狀面局部投影結果；c. 原始 SPECT 圖像（單幀）；d. SPECT 增強合成圖像；e. 雙模態圖像配準結果；f. 腎臟 ROI 及本底 ROI
Figure3. Image processing flowa. CT images, the highlight part indicate the location of coronal partial projection; b. the result of coronal partial projection of CT image; c. the original SPECT image (single frame); d. the enhanced SPECT synthetic image; e. the registration result of the dual-modality images; f. the kidney ROIs and background ROIs
對采用自動方法所得到的左腎 GFR、右腎 GFR 和 GFR 的結果同臨床檢測結果做線性回歸及相關性分析。圖 4 中從左到右分別為右腎 GFR、左腎 GFR 和 GFR 的線性回歸結果。表 1 為回歸分析和相關性分析結果，可以看出，自動方法所得 GFR 值同臨床檢測報告結果具有較高的線性相關性。同時，使用 Bland-Altman 分析法作圖驗證本文提出的自動方法所得 GFR 值與臨床檢測結果的一致性，如圖 5 所示。在 Bland-Altman 圖中，中間的實線代表兩種方法所得結果差值的平均值，兩條虛線代表 95% 一致性界限的上下限。從圖 5 中可以發現對 35 個病例共 70 個單腎 GFR 檢測結果中有 4.29% 超出了 95% 一致性界限。在 95% 一致性界限內，兩種方法的最大差值為 14.38 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
圖4
線性回歸結果
Figure4.
The results of linear regression
表1
線性回歸和線性相關結果
Table1.
Results of liner regression and correlation analysis
圖5
自動方法測得單腎 GFR 值和臨床檢測結果的 Bland-Altman 圖
Figure5.
The Bland-Altman plot for the single GFR values estimated by the automatic method and the clinical results
分別使用手動勾畫和本文提出的方法提取一例腎臟受損嚴重病例的腎臟 ROI，結果如圖 6 所示。原始檢查報告中，患者左、右腎 GFR 值分別為 11.5 mL·min–1·（1.73 m2）–1 和 25.7 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
圖6
左腎受損示例
Figure6.
An instance with damaged left kidney
4 討論
本文以 Gates 法為依據，提出一種提取 SPECT 腎動態圖像中腎臟 ROI 的自動方法，以實現客觀準確的 GFR 計算。在使用 Gates 法測定腎臟病患者 GFR 的過程中，腎臟 ROI 的勾畫是影響檢測結果準確性的關鍵因素。在臨床實際應用中，常常出現腎臟功能嚴重受損的情況，此時血液中攜帶的放射性標記物在流經腎臟時不能被腎小球濾過，從而不會在腎臟區域富集，因此在進行 SPECT 腎動態成像時，受損的腎臟區域亮度較低，使得人工難以客觀準確地勾畫出腎臟區域。在這種情況下，醫生大多根據經驗來進行勾畫，不僅主觀性強而且勾畫結果的可重復性很低，這往往會造成評估結果的偏差，降低該方法的可靠性。在本文中，我們提出了利用 CT 圖像的解剖信息輔助實現腎臟 ROI 自動勾畫的方法，提高了 ROI 勾畫結果的可重復性和穩定性。如圖 6 所示，患者的左腎功能受損嚴重，導致在 SPECT 圖像中難以分辨左腎區域和背景區域，而在 CT 圖像中，腎臟的輪廓則較為明顯，對比醫生手動勾畫和本文提出的自動方法的結果可見，本文提出的方法對左腎 ROI 的提取更為準確穩定。
本文沿用水平集算法進行腎臟分割，同時根據數據的特殊性提出了改進的邊緣檢測函數，并將 CT 圖像的結構信息與 SPECT 圖像的功能信息融入邊緣檢測函數，通過兩種模態圖像中梯度信息的互補性，改善了原算法在弱邊界條件下對腎臟 ROI 分割不準確的情況。
通過 Gates 法進行 GFR 值計算，如公式（5）所示，需要已知左、右腎深度 DL、DR，而目前臨床采用的數值為根據 Tonnesen 公式得到的估計值。Tonnesen 公式有低估腎臟深度的風險，從而可能導致所得 GFR 值偏低[15]。此外，根據不同的深度估計方法計算出的 GFR 值存在一定差異[16]。因此，相較于使用 Tonnesen 公式估計腎臟深度，從 CT 圖像中直接測量腎臟深度將更加有利于 GFR 的測量，我們將在后續的研究中繼續探究在 CT 圖像中自動測量腎臟深度的可行性，進一步完善 Gates 法測量 GFR 的全自動化方法。
5 結論
本文結合 Gates 法測量 GFR 的臨床需求，提出了一種 CT 輔助的腎動態圖像 ROI 自動檢測方法，以替代目前臨床常規的手動勾畫方法，使得腎臟 ROI 獲取更為客觀穩定。經過 35 例臨床數據的驗證，該方法能夠自動完成腎臟 GFR 值計算，所得結果與臨床報告一致，在消除人工勾畫環節的同時，還能提高 ROI 檢測的準確性和穩定性，尤其有利于腎功能受損嚴重時的 GFR 值計算。
