經顱磁聲刺激利用超聲和靜磁場共同作用在神經組織或組織液中產生的電流來調節神經元的活動。它具有高空間分辨率和良好穿透深度的優點。神經元放電頻率適應性在神經信息處理中起著重要作用。本文基于 Ermentrout 神經元模型研究了在經顱磁聲刺激下，磁場強度、超聲強度、超聲頻率對神經元放電頻率適應性的影響作用。仿真結果表明，隨著磁場強度的增加，神經元產生放電的時間縮短，峰峰間期變小，放電間隔變短；在不同適應變量的情況下，隨著適應變量的增加，初始放電頻率隨著輸入的磁場強度向右偏移，而在穩定狀態下放電頻率隨著磁場強度的增加近似呈線性關系。超聲強度對神經元放電頻率適應性的影響與磁場強度相一致。超聲頻率對神經元放電頻率適應性無明顯影響；在不同適應變量下，隨著適應變量的增加，初始放電頻率的幅值整體降低，而在穩定狀態下放電頻率隨著超聲頻率的變化基本呈線性關系。研究結果可以幫助我們揭示經顱磁聲刺激對神經元放電頻率適應性的作用機制，為其用于神經精神方面疾病的治療提供理論依據。
引用本文： 袁毅, 龐娜, 陳玉東, 孫紅寶, 李小俚. 經顱磁聲刺激作用下神經元放電頻率適應性的研究. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(6): 934-941. doi: 10.7507/1001-5515.201609042 復制
引言
經顱磁聲刺激是一種新型的腦刺激技術，即在神經組織或組織液中利用靜磁場和超聲波產生的電流來無損傷地刺激神經組織。目前，無創性經顱磁刺激已經被用于神經精神疾病的治療與康復[1]。與經顱磁刺激和近期快速發展的經顱聚焦超聲刺激相比，經顱磁聲刺激具有更高的分辨率，因為經顱磁聲刺激的空間分辨率是由聚焦超聲斑的直徑大小（約 2 mm）所決定的[2]。經顱磁聲刺激的刺激機制與聚焦超聲刺激的機制不同，前者是通過超聲和磁場共同作用產生的電流刺激神經組織，而后者的潛在機制是超聲導致細胞膜的空化效應[3]；另外，研究表明經顱磁聲刺激能夠增強經顱超聲刺激的作用效果[4]。
神經元是神經系統中信息傳遞的基本單位[5-7]。神經元放電頻率適應性是神經元動力學的一個顯著特征，體現了神經元在時標約為 10 ms 到超過 1 s 的信號處理特性[8-9]。神經元放電頻率適應性是指神經元在持續外界刺激下放電頻率逐漸降低的現象，是神經元普遍存在的特性之一，在神經信息處理中起到重要作用[10]。迄今為止，神經元適應性已在多種生物的神經元中得到驗證，如海馬 CA1 椎體細胞[11]、貓的視覺皮層神經元[12]以及人類大腦皮層[13]等。所以，研究經顱磁聲刺激作用下的神經元放電頻率適應性具有重要的意義。
Ermentrout 模型是 Traub-Miles 模型的一種形式，加入了 M-type 電流或 AHP-type 電流。從生物物理角度看，神經元放電頻率適應性是由 M-type 電流[14]、AHP-type 電流[15]和鈉激活鉀電流[16]等多種離子電流作用所致。本文結合經顱磁聲刺激原理和 Ermentrout 模型，研究經顱磁聲刺激作用下的神經元放電頻率適應性。
1 方法
1.1 經顱磁聲刺激的物理原理
經顱磁聲刺激的物理原理是神經組織中的離子在超聲波的作用下發生振動，由于靜磁場與帶電離子的運動方向垂直，所以在組織中的帶電離子間產生洛倫茲力。該洛倫茲力把正負離子帶往相反的方向，從而形成電流 Iext 刺激神經元[17-18]。在我們的研究中，使用笛卡爾坐標系。我們假定，壓力波沿著 z 軸傳播，靜磁場沿著 x 軸，電流密度沿著 y 軸。
在笛卡爾坐標系中，沿 z 軸的縱向壓力波服從經典的波動方程：
 |
其中 u 是離子到它平衡位置的距離。在連續的正弦波情況下，離子的瞬時速度 vz 可以表示為：
 |
其中 Vz 是離子最大速度值的大小。ω 代表角頻率并且服從如下方程：
 |
其中 f 是超聲頻率。
流體元素速度的大小與瞬時壓力 P 的大小的關系可以表示為：
 |
其中 ρ 是組織密度，c0 為超聲的傳播速度。
根據 Montalibet 的理論[19]，在生物介質中超聲和靜磁場共同作用產生的沿 y 軸的 Jy 可以表示為：
 |
其中 σ 是組織的電導率；組織的電導率的典型值為 0.5 S/m。Bx 表示靜磁場的強度。Ψ 表示相位角并服從以下方程：
 |
其中 τ 表示時間常數，對于典型的電解質它的數量級大約為飛秒級。超聲刺激的超聲頻率多為 200～700 kHz，tanψ 和 ψ 的數值很小，所以統一忽略不計。因此，這個等式可以表示為：
 |
超聲功率強度和超聲壓力之間的關系滿足以下等式：
 |
其中 I 表示超聲功率強度。
結合公式（3）、（4）、（7）和（8），我們得到以下方程：
 |
電流密度 Jy 對應于電流 Iext。超聲和靜磁場對神經組織中的帶電離子共同作用產生的電流 Iext，可以用于對神經組織產生刺激作用。
1.2 Ermentrout 模型
Ermentrout 模型準確描述了神經纖維膜上電壓與電流的變化過程，因此，運用各種非線性理論深入細致地分析模型動態行為，將獲得對該生物系統特性與響應的全面認識，有助于量化解釋生物機制，預測生物現象，為生物實驗和醫療提供指導[20]。從生理學研究角度來說，Ermentrout 模型極其重要且備受關注的原因在于它是量化描述電生理現象最成功的一個模型，開辟了從理論模型研究神經電特性的新思路。
Ermentrout 模型包含了鈉電流、鉀電流、鈣電流、漏電流以及適應性電流，膜電勢方程如下：
 |
電壓門控電流為：
 |
漏電流為：
 |
M 型電流：
 |
M 型電流中系數 w 滿足方程：
 |
AHP 型電流：
 |
對于適應變量 IM 和 IAHP，用 A0 來表示其初始值。
細胞內鈣離子濃度系數用[Ca]表示，單位為 mmol/L，滿足以下方程：
 |
門控變量
滿足：
 |
參數值如表 1 所示。
表1
Ermentrout 模型中的參數值
Table1.
Fixed parameters for Ermentrout model
1.3 仿真
本文結合經顱磁聲刺激原理和 Ermentrout 神經元模型，使用 Matlab 中的 Simulink 進行仿真，仿真程序面板如圖 1 所示。放電頻率 f 為峰峰間期的倒數。初始放電頻率 f0 是輸入階躍信號以后得到的第一個放電時間間隔的倒數。放電頻率相關曲線能夠很好地描述非適應性神經元的輸入輸出關系，但由于適應性是一個過程，因此放電頻率相關曲線并不能充分描述其特點。所以通過改變適應性變量 IM（即 A）來描述神經元對于外界變化的初始響應，即適應性曲線。在不同適應變量下，若初始放電頻率曲線的變化趨勢相一致，各曲線間隔較為均勻，那么表示此模型在其中某一變量的相應范圍內具有較好的適應性。良好的適應性表現在穩定放電頻率曲線上的特征為其曲線變化近似呈線性關系。超聲波為方波調制的正弦波，調制波的占空比為 50%，調制頻率為 1 Hz。
圖1
仿真程序 Simulink 面板
Figure1.
The structure of Matlab Simulink used for the simulation
2 結果
2.1 磁場強度對神經元放電頻率適應性的影響
為了研究經顱磁聲刺激中磁場強度對神經元放電頻率適應性的作用，保持超聲強度為 3 W/cm2、超聲頻率為 500 kHz 不變，磁場強度從 0.5 T 增加到 3.0 T，變化間隔為 0.5 T。圖 2 包括磁場強度分別為 0.5、1.5、2.5 T 時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 2a–c 所示，隨著磁場強度的增加，膜電勢幅值沒有變化，模型產生放電的時間縮短，峰峰間期變小，放電間隔變短，更快更平穩地進入穩定狀態，不過當磁場強度增大到一定程度，變化程度變得不明顯。放電頻率隨時間的變化呈下降的趨勢。為了定量評價神經元放電頻率適應性對磁場強度的依賴程度，我們計算了放電頻率隨時間的變化情況。如圖 2d 所示，在 B = 0.5 T 時，產生了 10 次動作電位的發放，得到了 9 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 155.8 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 93 ms 時達到最低，為 35.2 Hz；在 B = 1.5 T 時，產生了 27 次動作電位的發放，得到 26 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 308.6 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 155 ms 時達到最低，為 94.8 Hz；在 B = 3.0 T 時，產生 47 次動作電位的發放，得到 46 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 418.1 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 184 ms 達到最低，為 176.6 Hz。定量計算的結果表明，磁場強度越大，其放電頻率的最高幅值越大，且變化幅度變緩。磁場強度的增加，加大了電流對神經元的刺激，產生動作電位的頻率加快，而隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到一個穩定狀態。
圖2
不同磁場強度下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 0.5 T；b. 1.5 T；c. 2.5 T；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure2. Membrane potential curves with various magnetostatic field intensities and the spike-frequency curves with timea. 0.5 T; b. 1.5 T; c. 2.5 T; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變磁場強度后得到相應曲線。如圖 3a 所示，隨著適應變量的增加，初始放電頻率隨著輸入的磁場強度向右偏移，即向高輸入方向偏移。磁場強度大于 1.5 T 時，適應性曲線與初始放電頻率曲線的間隔較為均勻，具有較好的相似性；圖 3b 中，在適應變量為 0 時，穩定狀態下放電頻率隨著磁場強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。
圖3
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨磁場強度的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨磁場強度變化的曲線圖；b A0=0，穩定狀態放電頻率隨磁場強度變化的曲線圖
Figure3. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensitiesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with magnetostatic field intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensities
2.2 超聲頻率對神經元放電頻率適應性的影響
為研究經顱磁聲刺激中超聲頻率對神經元放電頻率適應性的作用，保持超聲強度為 3 W/cm2、磁場強度為 3 T 不變，超聲頻率從 300 kHz 增加到 600 kHz，變化間隔為 100 kHz。圖 4 包括超聲頻率分別為 300、400、600 kHz 時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 4a–c 所示，隨著超聲頻率的增加，膜電勢幅值基本沒有變化，峰峰間期基本保持不變。放電頻率隨時間的變化呈下降趨勢。為了定量評價超聲頻率對神經元放電頻率適應性的影響作用，我們計算了放電頻率隨時間的變化情況。如圖 4d 所示，可以看出超聲頻率基本不影響峰峰間期的大小，動作電位的發放情況無明顯變化，其不同值下的放電頻率基本重合。最高幅值為 418.3 Hz，隨時間的增加幅值逐漸降低，到 189 ms 降到最低，為 176.6 Hz。定量計算結果表明，超聲頻率的變化基本不影響神經元的興奮性，隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到穩定狀態，且不同取值下的超聲頻率放電曲線基本重合，保持同一狀態。
圖4
不同超聲頻率下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 300 kHz；b. 400 kHz；c. 600 kHz；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure4. Membrane potential curves with various ultrasonic frequencies and the spike-frequency curves with timea. 300 kHz; b. 400 kHz; c. 600 kHz; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變超聲頻率后得到相應曲線。如圖 5a 所示，超聲頻率的改變不影響放電頻率，隨著適應變量的增加，相應的放電頻率幅值整體減小，適應性曲線和初始放電頻率曲線間隔均勻，具有很好的相似性；圖 5b 中穩定狀態下放電頻率隨著超聲頻率的改變基本呈線性關系，適應性良好。
圖5
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨超聲頻率的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨超聲頻率變化的曲線圖；b. A0=0，穩定狀態放電頻率隨超聲頻率變化的曲線圖
Figure5. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic frequenciesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic frequencies; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic frequencies
2.3 超聲強度對神經元放電頻率適應性的影響
為了研究經顱磁聲刺激中超聲強度對神經元放電頻率適應性的作用，保持磁場強度為 3 T、超聲頻率為 500 kHz 不變，超聲強度從 0.1 W/cm2增加到 1.5 W/cm2，變化間隔為 0.1 W/cm2。圖 6 包括超聲強度分別為 0.5、1.0、1.5 W/cm2時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 6a–c 所示，隨著超聲強度的增加，膜電勢幅值基本沒有變化，模型產生放電的時間縮短，峰峰間期變小，放電間隔變短，放電頻率更快更平穩地進入穩定狀態，當超聲強度增大到一定程度以后，無明顯的變化。放電頻率隨時間的增加呈下降趨勢。為了定量評價神經元放電頻率適應性對超聲強度的依賴程度，我們計算了放電頻率隨時間的變化。如圖 6d 所示，在 0.1 W/cm2時，產生了 11 次動作電位的發放，得到 10 個放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 166.8 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 105 ms 時達到最低，為 38.2 Hz；在 0.5 W/cm2時，產生了 22 次動作電位的發放，得到 21 個初始放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 277.9 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 150 ms 時達到最低，為 78.9 Hz；在 1.5 W/cm2時，產生了 36 次動作電位的發放，得到 35 個初始放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 362.5 Hz，同樣隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 173 ms 時達到最低，為 129.5 Hz。定量計算的結果表明，超聲強度越大，其放電頻率的最高幅值越大，且變化幅度變緩。超聲強度的增加，加大了電流對神經元的刺激，產生動作電位的頻率加快，隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到一個穩定狀態。由此可見，超聲強度對神經元放電頻率適應性的影響與磁場強度相一致。
圖6
不同超聲強度下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 0.5 W/cm2；b. 1.0 W/cm2；c. 1.5 W/cm2；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure6. Membrane potential curves with various ultrasonic intensities and the spike-frequency curves with timea. 0.5 W/cm2; b. 1.0 W/cm2; c. 1.5 W/cm2; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變超聲強度后得到相應曲線。如圖 7a 所示，隨著適應變量的增加，初始放電頻率隨著輸入的超聲強度向右偏移，即向高輸入方向偏移。超聲強度大于 0.3 W/cm2時，適應性曲線與初始放電頻率曲線的間隔較為均勻，具有較好的相似性；圖 7b 中，在適應變量為 0 時，穩定狀態下放電頻率隨著超聲強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。
圖7
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨超聲強度的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨超聲強度變化的曲線圖；b. A0=0，穩定狀態放電頻率隨超聲強度變化的曲線圖
Figure7. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic intensitiesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic intensities
3 討論與結論
本文中，分析了超聲和磁場作用于神經組織產生的刺激電流 Iext 對神經元適應性的影響作用。由式（9）可知，當 Iext 固定時，超聲強度和靜磁場強度的乘積成正比，所以在實驗中超聲強度與靜磁場強度對神經元適應性的影響是一致的。此外，刺激電流 Iext 的周期等于超聲發射的周期，通過改變超聲頻率驗證了其對神經元放電頻率適應性的影響。
當超聲和靜磁場強度在一定范圍時，Ermentrout 模型將具有很好的適應性，對物理治療神經性疾病具有非常重要的意義。研究結果表明磁聲刺激在生物神經系統的興奮性和一些神經性疾病的發病原理中扮演功能性角色。在本文中只討論了單個神經元的模型，下一步工作中我們將討論磁聲刺激對神經網絡的調控作用；刺激信號通常會有噪聲的干擾，會對模型的適應性產生一定的影響，下一步工作我們將與屏蔽噪聲的模型進行比較，總結噪聲對模型適應性的影響和作用規律。
本文以 Ermentrout 模型為對象，研究了磁聲刺激對神經元系統適應性的作用規律。隨著磁場強度的增加，放電頻率相應增加，隨著時間的增加，放電頻率逐漸降低，達到穩定狀態。初始放電頻率隨著適應變量的增大而相對減小，并隨著輸入的磁場強度向右偏移。穩定狀態下放電頻率隨著磁場強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。超聲強度對神經元適應性的影響與磁場強度相一致。超聲頻率的改變基本不影響神經元放電頻率適應性，即具有良好的適應性。經顱磁聲刺激作用下神經元放電頻率適應性的研究將為神經性疾病的抑制和治療提供依據。
引言
經顱磁聲刺激是一種新型的腦刺激技術，即在神經組織或組織液中利用靜磁場和超聲波產生的電流來無損傷地刺激神經組織。目前，無創性經顱磁刺激已經被用于神經精神疾病的治療與康復[1]。與經顱磁刺激和近期快速發展的經顱聚焦超聲刺激相比，經顱磁聲刺激具有更高的分辨率，因為經顱磁聲刺激的空間分辨率是由聚焦超聲斑的直徑大小（約 2 mm）所決定的[2]。經顱磁聲刺激的刺激機制與聚焦超聲刺激的機制不同，前者是通過超聲和磁場共同作用產生的電流刺激神經組織，而后者的潛在機制是超聲導致細胞膜的空化效應[3]；另外，研究表明經顱磁聲刺激能夠增強經顱超聲刺激的作用效果[4]。
神經元是神經系統中信息傳遞的基本單位[5-7]。神經元放電頻率適應性是神經元動力學的一個顯著特征，體現了神經元在時標約為 10 ms 到超過 1 s 的信號處理特性[8-9]。神經元放電頻率適應性是指神經元在持續外界刺激下放電頻率逐漸降低的現象，是神經元普遍存在的特性之一，在神經信息處理中起到重要作用[10]。迄今為止，神經元適應性已在多種生物的神經元中得到驗證，如海馬 CA1 椎體細胞[11]、貓的視覺皮層神經元[12]以及人類大腦皮層[13]等。所以，研究經顱磁聲刺激作用下的神經元放電頻率適應性具有重要的意義。
Ermentrout 模型是 Traub-Miles 模型的一種形式，加入了 M-type 電流或 AHP-type 電流。從生物物理角度看，神經元放電頻率適應性是由 M-type 電流[14]、AHP-type 電流[15]和鈉激活鉀電流[16]等多種離子電流作用所致。本文結合經顱磁聲刺激原理和 Ermentrout 模型，研究經顱磁聲刺激作用下的神經元放電頻率適應性。
1 方法
1.1 經顱磁聲刺激的物理原理
經顱磁聲刺激的物理原理是神經組織中的離子在超聲波的作用下發生振動，由于靜磁場與帶電離子的運動方向垂直，所以在組織中的帶電離子間產生洛倫茲力。該洛倫茲力把正負離子帶往相反的方向，從而形成電流 Iext 刺激神經元[17-18]。在我們的研究中，使用笛卡爾坐標系。我們假定，壓力波沿著 z 軸傳播，靜磁場沿著 x 軸，電流密度沿著 y 軸。
在笛卡爾坐標系中，沿 z 軸的縱向壓力波服從經典的波動方程：
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其中 u 是離子到它平衡位置的距離。在連續的正弦波情況下，離子的瞬時速度 vz 可以表示為：
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其中 Vz 是離子最大速度值的大小。ω 代表角頻率并且服從如下方程：
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其中 f 是超聲頻率。
流體元素速度的大小與瞬時壓力 P 的大小的關系可以表示為：
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其中 ρ 是組織密度，c0 為超聲的傳播速度。
根據 Montalibet 的理論[19]，在生物介質中超聲和靜磁場共同作用產生的沿 y 軸的 Jy 可以表示為：
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其中 σ 是組織的電導率；組織的電導率的典型值為 0.5 S/m。Bx 表示靜磁場的強度。Ψ 表示相位角并服從以下方程：
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其中 τ 表示時間常數，對于典型的電解質它的數量級大約為飛秒級。超聲刺激的超聲頻率多為 200～700 kHz，tanψ 和 ψ 的數值很小，所以統一忽略不計。因此，這個等式可以表示為：
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超聲功率強度和超聲壓力之間的關系滿足以下等式：
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其中 I 表示超聲功率強度。
結合公式（3）、（4）、（7）和（8），我們得到以下方程：
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電流密度 Jy 對應于電流 Iext。超聲和靜磁場對神經組織中的帶電離子共同作用產生的電流 Iext，可以用于對神經組織產生刺激作用。
1.2 Ermentrout 模型
Ermentrout 模型準確描述了神經纖維膜上電壓與電流的變化過程，因此，運用各種非線性理論深入細致地分析模型動態行為，將獲得對該生物系統特性與響應的全面認識，有助于量化解釋生物機制，預測生物現象，為生物實驗和醫療提供指導[20]。從生理學研究角度來說，Ermentrout 模型極其重要且備受關注的原因在于它是量化描述電生理現象最成功的一個模型，開辟了從理論模型研究神經電特性的新思路。
Ermentrout 模型包含了鈉電流、鉀電流、鈣電流、漏電流以及適應性電流，膜電勢方程如下：
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電壓門控電流為：
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漏電流為：
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M 型電流：
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M 型電流中系數 w 滿足方程：
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AHP 型電流：
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對于適應變量 IM 和 IAHP，用 A0 來表示其初始值。
細胞內鈣離子濃度系數用[Ca]表示，單位為 mmol/L，滿足以下方程：
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門控變量
滿足：
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參數值如表 1 所示。
表1
Ermentrout 模型中的參數值
Table1.
Fixed parameters for Ermentrout model
1.3 仿真
本文結合經顱磁聲刺激原理和 Ermentrout 神經元模型，使用 Matlab 中的 Simulink 進行仿真，仿真程序面板如圖 1 所示。放電頻率 f 為峰峰間期的倒數。初始放電頻率 f0 是輸入階躍信號以后得到的第一個放電時間間隔的倒數。放電頻率相關曲線能夠很好地描述非適應性神經元的輸入輸出關系，但由于適應性是一個過程，因此放電頻率相關曲線并不能充分描述其特點。所以通過改變適應性變量 IM（即 A）來描述神經元對于外界變化的初始響應，即適應性曲線。在不同適應變量下，若初始放電頻率曲線的變化趨勢相一致，各曲線間隔較為均勻，那么表示此模型在其中某一變量的相應范圍內具有較好的適應性。良好的適應性表現在穩定放電頻率曲線上的特征為其曲線變化近似呈線性關系。超聲波為方波調制的正弦波，調制波的占空比為 50%，調制頻率為 1 Hz。
圖1
仿真程序 Simulink 面板
Figure1.
The structure of Matlab Simulink used for the simulation
2 結果
2.1 磁場強度對神經元放電頻率適應性的影響
為了研究經顱磁聲刺激中磁場強度對神經元放電頻率適應性的作用，保持超聲強度為 3 W/cm2、超聲頻率為 500 kHz 不變，磁場強度從 0.5 T 增加到 3.0 T，變化間隔為 0.5 T。圖 2 包括磁場強度分別為 0.5、1.5、2.5 T 時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 2a–c 所示，隨著磁場強度的增加，膜電勢幅值沒有變化，模型產生放電的時間縮短，峰峰間期變小，放電間隔變短，更快更平穩地進入穩定狀態，不過當磁場強度增大到一定程度，變化程度變得不明顯。放電頻率隨時間的變化呈下降的趨勢。為了定量評價神經元放電頻率適應性對磁場強度的依賴程度，我們計算了放電頻率隨時間的變化情況。如圖 2d 所示，在 B = 0.5 T 時，產生了 10 次動作電位的發放，得到了 9 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 155.8 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 93 ms 時達到最低，為 35.2 Hz；在 B = 1.5 T 時，產生了 27 次動作電位的發放，得到 26 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 308.6 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 155 ms 時達到最低，為 94.8 Hz；在 B = 3.0 T 時，產生 47 次動作電位的發放，得到 46 個放電頻率，其放電頻率的最高幅值為 418.1 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 184 ms 達到最低，為 176.6 Hz。定量計算的結果表明，磁場強度越大，其放電頻率的最高幅值越大，且變化幅度變緩。磁場強度的增加，加大了電流對神經元的刺激，產生動作電位的頻率加快，而隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到一個穩定狀態。
圖2
不同磁場強度下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 0.5 T；b. 1.5 T；c. 2.5 T；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure2. Membrane potential curves with various magnetostatic field intensities and the spike-frequency curves with timea. 0.5 T; b. 1.5 T; c. 2.5 T; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變磁場強度后得到相應曲線。如圖 3a 所示，隨著適應變量的增加，初始放電頻率隨著輸入的磁場強度向右偏移，即向高輸入方向偏移。磁場強度大于 1.5 T 時，適應性曲線與初始放電頻率曲線的間隔較為均勻，具有較好的相似性；圖 3b 中，在適應變量為 0 時，穩定狀態下放電頻率隨著磁場強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。
圖3
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨磁場強度的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨磁場強度變化的曲線圖；b A0=0，穩定狀態放電頻率隨磁場強度變化的曲線圖
Figure3. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensitiesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with magnetostatic field intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensities
2.2 超聲頻率對神經元放電頻率適應性的影響
為研究經顱磁聲刺激中超聲頻率對神經元放電頻率適應性的作用，保持超聲強度為 3 W/cm2、磁場強度為 3 T 不變，超聲頻率從 300 kHz 增加到 600 kHz，變化間隔為 100 kHz。圖 4 包括超聲頻率分別為 300、400、600 kHz 時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 4a–c 所示，隨著超聲頻率的增加，膜電勢幅值基本沒有變化，峰峰間期基本保持不變。放電頻率隨時間的變化呈下降趨勢。為了定量評價超聲頻率對神經元放電頻率適應性的影響作用，我們計算了放電頻率隨時間的變化情況。如圖 4d 所示，可以看出超聲頻率基本不影響峰峰間期的大小，動作電位的發放情況無明顯變化，其不同值下的放電頻率基本重合。最高幅值為 418.3 Hz，隨時間的增加幅值逐漸降低，到 189 ms 降到最低，為 176.6 Hz。定量計算結果表明，超聲頻率的變化基本不影響神經元的興奮性，隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到穩定狀態，且不同取值下的超聲頻率放電曲線基本重合，保持同一狀態。
圖4
不同超聲頻率下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 300 kHz；b. 400 kHz；c. 600 kHz；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure4. Membrane potential curves with various ultrasonic frequencies and the spike-frequency curves with timea. 300 kHz; b. 400 kHz; c. 600 kHz; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變超聲頻率后得到相應曲線。如圖 5a 所示，超聲頻率的改變不影響放電頻率，隨著適應變量的增加，相應的放電頻率幅值整體減小，適應性曲線和初始放電頻率曲線間隔均勻，具有很好的相似性；圖 5b 中穩定狀態下放電頻率隨著超聲頻率的改變基本呈線性關系，適應性良好。
圖5
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨超聲頻率的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨超聲頻率變化的曲線圖；b. A0=0，穩定狀態放電頻率隨超聲頻率變化的曲線圖
Figure5. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic frequenciesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic frequencies; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic frequencies
2.3 超聲強度對神經元放電頻率適應性的影響
為了研究經顱磁聲刺激中超聲強度對神經元放電頻率適應性的作用，保持磁場強度為 3 T、超聲頻率為 500 kHz 不變，超聲強度從 0.1 W/cm2增加到 1.5 W/cm2，變化間隔為 0.1 W/cm2。圖 6 包括超聲強度分別為 0.5、1.0、1.5 W/cm2時的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖。如圖 6a–c 所示，隨著超聲強度的增加，膜電勢幅值基本沒有變化，模型產生放電的時間縮短，峰峰間期變小，放電間隔變短，放電頻率更快更平穩地進入穩定狀態，當超聲強度增大到一定程度以后，無明顯的變化。放電頻率隨時間的增加呈下降趨勢。為了定量評價神經元放電頻率適應性對超聲強度的依賴程度，我們計算了放電頻率隨時間的變化。如圖 6d 所示，在 0.1 W/cm2時，產生了 11 次動作電位的發放，得到 10 個放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 166.8 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 105 ms 時達到最低，為 38.2 Hz；在 0.5 W/cm2時，產生了 22 次動作電位的發放，得到 21 個初始放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 277.9 Hz，隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 150 ms 時達到最低，為 78.9 Hz；在 1.5 W/cm2時，產生了 36 次動作電位的發放，得到 35 個初始放電頻率的數據，放電頻率的最高幅值為 362.5 Hz，同樣隨著時間的增加幅值逐漸降低，在 173 ms 時達到最低，為 129.5 Hz。定量計算的結果表明，超聲強度越大，其放電頻率的最高幅值越大，且變化幅度變緩。超聲強度的增加，加大了電流對神經元的刺激，產生動作電位的頻率加快，隨著時間的延長，放電頻率逐漸減小到一個穩定狀態。由此可見，超聲強度對神經元放電頻率適應性的影響與磁場強度相一致。
圖6
不同超聲強度下的膜電勢曲線以及放電頻率隨時間變化的曲線圖
a. 0.5 W/cm2；b. 1.0 W/cm2；c. 1.5 W/cm2；d. 放電頻率隨時間變化的曲線圖
Figure6. Membrane potential curves with various ultrasonic intensities and the spike-frequency curves with timea. 0.5 W/cm2; b. 1.0 W/cm2; c. 1.5 W/cm2; d. the spike-frequency curves with time
在不同適應性變量下，改變超聲強度后得到相應曲線。如圖 7a 所示，隨著適應變量的增加，初始放電頻率隨著輸入的超聲強度向右偏移，即向高輸入方向偏移。超聲強度大于 0.3 W/cm2時，適應性曲線與初始放電頻率曲線的間隔較為均勻，具有較好的相似性；圖 7b 中，在適應變量為 0 時，穩定狀態下放電頻率隨著超聲強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。
圖7
不同適應變量下初始放電頻率和穩定狀態放電頻率隨超聲強度的變化曲線
a. A0 不同，初始放電頻率隨超聲強度變化的曲線圖；b. A0=0，穩定狀態放電頻率隨超聲強度變化的曲線圖
Figure7. Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic intensitiesa. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic intensities
3 討論與結論
本文中，分析了超聲和磁場作用于神經組織產生的刺激電流 Iext 對神經元適應性的影響作用。由式（9）可知，當 Iext 固定時，超聲強度和靜磁場強度的乘積成正比，所以在實驗中超聲強度與靜磁場強度對神經元適應性的影響是一致的。此外，刺激電流 Iext 的周期等于超聲發射的周期，通過改變超聲頻率驗證了其對神經元放電頻率適應性的影響。
當超聲和靜磁場強度在一定范圍時，Ermentrout 模型將具有很好的適應性，對物理治療神經性疾病具有非常重要的意義。研究結果表明磁聲刺激在生物神經系統的興奮性和一些神經性疾病的發病原理中扮演功能性角色。在本文中只討論了單個神經元的模型，下一步工作中我們將討論磁聲刺激對神經網絡的調控作用；刺激信號通常會有噪聲的干擾，會對模型的適應性產生一定的影響，下一步工作我們將與屏蔽噪聲的模型進行比較，總結噪聲對模型適應性的影響和作用規律。
本文以 Ermentrout 模型為對象，研究了磁聲刺激對神經元系統適應性的作用規律。隨著磁場強度的增加，放電頻率相應增加，隨著時間的增加，放電頻率逐漸降低，達到穩定狀態。初始放電頻率隨著適應變量的增大而相對減小，并隨著輸入的磁場強度向右偏移。穩定狀態下放電頻率隨著磁場強度的增加近似呈線性關系，適應性較好。超聲強度對神經元適應性的影響與磁場強度相一致。超聲頻率的改變基本不影響神經元放電頻率適應性，即具有良好的適應性。經顱磁聲刺激作用下神經元放電頻率適應性的研究將為神經性疾病的抑制和治療提供依據。
