近年來藥物載體材料的研究已成為醫學領域研究的熱點。選擇適宜的載體材料是獲得良好給藥系統的關鍵。絲素蛋白是一種天然蛋白質, 具有良好的生物相容性和機械性能, 可生物降解, 無毒, 易于加工制備, 因而是一種優良的藥物載體材料。本文基于絲素蛋白的結構和特點, 綜述了它作為藥物載體材料的最新研究進展。
引用本文： 吉立靜, 柯靖, 賈蘭, 郭麗, 朱晶心. 絲素蛋白作為藥物載體材料的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(6): 1364-1368. doi: 10.7507/1001-5515.20150241 復制
0 引言
20世紀90年代以來，緩釋、控釋制劑快速發展，藥物劑型和制劑研究已進入藥物釋放系統時代。在藥物釋放體系中，除了藥物本身外，藥物載體材料也扮演著非常重要的角色。常用的載體材料可分為可生物降解材料和非生物降解材料。與后者相比，前者免除了治療后要進行外科手術移除載體的程序，應用更加廣泛。可生物降解材料主要分為人工合成材料和天然材料兩類。人工合成材料成本較高，且在合成的過程中可能會殘留一些化學合成試劑，造成一定的毒性。相比而言，天然材料具有生物相容性好、價格低廉的特點，越來越受到研究者們的重視。近年來，以絲素蛋白為代表的天然材料正成為藥物載體材料研究的一個熱點。本文綜述了絲素蛋白作為藥物載體材料的最新研究進展。
1 絲素蛋白的結構特點
絲素蛋白是一種纖維狀蛋白，由十八種氨基酸組成，分為晶區和非晶區。晶區約含有46%的甘氨酸(Gly)、29%的丙氨酸(Ala)和12%的絲氨酸(Ser)，而非晶區則由苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)和色氨酸(Trp)等組成[1]。絲素蛋白分子由三個亞單元組成：重鏈(約390 kD)、輕鏈(約26 kD)及糖蛋白P25(約28 kD)，三者物質的量之比為6：6：1[2]。重鏈又可分為N-端基、疏水重復序列、親水序列、C-端基，其中疏水序列容易結晶形成β-折疊結構。絲素蛋白分子晶型主要有兩種：SilkⅠ型和SilkⅡ型。SilkⅡ型為反平行β-折疊結構，比較穩定，是絲素蛋白的主要晶型。SilkⅠ不穩定，在一定條件下(如溫度、pH值)易向SilkⅡ型轉變。
2 絲素蛋白作為藥物載體的研究
絲素蛋白除了具有良好的生物相容性和機械性能、可生物降解以及無毒性，還具有較強的可塑性，易于加工成各種形態(如膜、微球、凝膠、纖維、支架)，是一種優良的載體材料。作為載體材料，絲素蛋白基質可以輸送蛋白質、化療藥物、生長因子等(見表 1)。
表1
絲素蛋白材料在藥物釋放領域的應用
Table1.
Application of silk fibroin biomaterials in the field of drug delivery
2.1 膜及涂層
2.1.1 膜
絲素蛋白膜是人們研究最早和最深入的絲素材料，可以通過溶液澆注法和冷凍干燥法得到。它是一種天然的聚氨基酸膜，特殊的多孔網狀結構和化學結構使得其具有良好的吸附及緩釋功能。絲素蛋白膜中藥物的釋放速率與膜中β-折疊結構的含量緊密相關，對膜進行不同的后處理可以調節膜中β-折疊結構的含量。韋俏娜等[3]用體積比不同的甲醇-水混合溶劑處理絲素膜。結果發現，調節甲醇的體積濃度可以調整絲素膜中silkⅡ結晶的含量，從而調節羅丹明B的釋放速度。黃溪等[4]發現親水性聚合物聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)的加入引起了絲素蛋白由無規卷曲向β-折疊結構的轉變，極大地減緩了羅丹明B的釋放，實現了藥物持續、緩慢的釋放。Seib等[5]用不同溫度的水蒸氣處理絲素膜以調節其結晶含量，從而改善其緩釋性能。結晶含量增加，阿霉素的釋放速率減緩，釋放時間可達4周以上；該載藥絲素膜無毒，且能夠抑制腫瘤增長及癌細胞轉移擴散，是一種良好的藥物緩釋載體。
2.1.2 涂層
絲素涂層可以通過浸漬涂覆法和層層組裝法獲得，涂層形成的驅動力主要是疏水相互作用和靜電相互作用。藥物分子或分布于絲素涂層之間，或分散于涂層內，或存在于兩者中，主要通過擴散及絲素涂層降解的方式進行釋放。絲素蛋白涂層的應用能夠改善藥物的“突釋”現象，延長藥物的釋放時間。同時，通過調節絲素涂層的厚度及結晶度，可以實現對藥物釋放行為進行精確控制的目的。Pritchard等[6]用絲素溶液涂覆腺苷藥片并用甲醇處理后放入PBS緩沖液中進行體外釋放，發現提高絲素涂層的結晶含量或增加涂層的厚度都可以延緩藥物“暴釋”現象的發生，延長釋放時間，成功實現了藥物的零級釋放，有效抑制了癲癇癥候的發展，有望成為預防癲癇發生的新型載體。Zhou等[7]在載有萬古霉素的聚己內酯微球的外層涂覆絲素涂層，改善了萬古霉素釋放初期的“暴釋”現象，延長了釋放時間。Pritchard等[8]通過層層組裝法在絲素多孔支架外包封上絲素納米涂層，該涂層可以調控抗生素的釋放速度，并使其呈穩定持續的釋放。
2.2 微球
粒徑不同的絲素蛋白微球具有不同的穿透能力，在人體內可以將藥物或活性因子輸送到不同的病變部位，達到靶向給藥的目的。微球的制備方法很多，近年來絲素蛋白微球的研究開始集中于研究綠色安全且能保持藥物高活性的制備方法。Zhao等[9]采用超臨界CO2流體強制分散法制得的絲素蛋白微球平均粒徑50 nm，對吲哚美辛具有明顯的緩釋作用，且制備條件溫和，制得的微球粒徑足夠小，能夠用于肺部給藥，且沒有使用有害溶劑，是一種綠色安全的制備方法。吳豪翔[10]將藥物與絲素溶液混合均勻后，加入一定量的凝固劑攪拌均勻得到混合液，然后將混合液噴霧入-20～-80℃的空間凝結得到冰晶粒，對冰晶粒進行處理得到絲素微球。這種方法制備的微球藥物包埋效率高、生物相容性良好，適用于多種藥物釋放，且藥物隨著絲素微球的降解而緩慢均勻地釋放。黃永利等[11]將熱處理后的絲素蛋白溶液置于低壓電場下，獲得絲素蛋白凝膠，液氮冷凍干燥后制得了粒徑200 nm~3μm的微球。該法制備的微球具有良好的載藥性能及緩釋性能，將在蛋白質和基因藥物釋放上具有廣闊的應用前景。
2.3 水凝膠
絲素蛋白水凝膠的形成主要是由絲素蛋白分子內、分子間的相互作用引起的，其形成受pH值、絲素蛋白溶液濃度、溫度、離子強度、添加劑等因素的影響，因而改變凝膠條件成為控制凝膠釋藥性能的關鍵。Park等[12]在絲素蛋白溶液中加入甲基纖維素(methylcellulose, MC)，考察了MC的加入對絲素蛋白凝膠的形成及藥物釋放性能的影響。結果顯示，MC含量增加，絲素蛋白凝膠時間增加，5-氨基水楊酸釋放速率減慢。這為構建用于生物醫學的新型材料提供了新的思路。馬曉曄等[13]合成了自膨脹聚丙烯酸鈉-絲素半互穿網絡(poly(sodium acrylate)-silk fibroin semi interpenetrating polymer network, PAAS-SF semi-IPN)水凝膠，該水凝膠具有微創治療和局部藥物釋放的優點，將在藥物輸送或其它植入材料領域有良好的應用前景。Seib等[14]通過超聲波震蕩法制得的可注射的載藥絲素蛋白凝膠，在α-糜蛋白酶的存在下可生物降解，在PBS緩沖液中不會膨脹，阿霉素的釋放呈可持續釋放，并且可以有效抑制腫瘤細胞的增長及癌細胞轉移擴散，有望成為治療癌癥的新型載體材料。
2.4 靜電紡納米纖維
自Zarkoob等[27]報道了再生絲素蛋白靜電紡納米纖維之后，再生絲素蛋白靜電紡納米纖維的制備和應用得到了廣泛的研究。本課題組也考察了絲素蛋白靜電紡纖維在不同礦化方式下的礦化情況[28]。采用靜電紡絲技術制備的納米纖維網具有較大的比表面積及多孔結構，類似于細胞外基質，機械性能好，藥物及活性因子的釋放速率可控，釋放出的藥物及活性因子仍可保持較高的活性。王立新等[15]首次構建了再生絲素蛋白納米纖維藥物緩釋體系，并考察了其藥物緩釋性能，發現靜電紡纖維對雙胍醋酸鹽具有明顯的緩釋作用，且藥物的釋放速度隨著纖維直徑的增大而減緩，釋放出的藥物仍具有優異的抑菌性。Elakkiya等[16]制備的載藥再生絲素靜電紡納米纖維孔隙率達85%，吸水率為150%，有利于藥物控制釋放；姜黃色素釋放初期速度較快，隨后藥物釋放呈可控、緩慢、持續、穩定的釋放，這使得絲素蛋白靜電紡納米纖維成為一種具有潛力的藥物緩釋載體。Sheng等[17]制得載有聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(RRR-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, VE TPGS)的絲素納米纖維網，能夠促進皮膚纖維母細胞增殖，增強細胞的抗氧化功能，在護膚品、組織再生及其他相關領域具有廣泛的應用前景。
2.5 三維多孔海綿支架
絲素蛋白多孔海綿支架具有良好的孔徑結構，能夠支撐細胞的附著與增殖，利于藥物及活性因子的吸附釋放，還可以輸送養分和體內垃圾，已成為組織工程支架的主要形式。Kasoju等[18]采用凍干-解凍的方法制得的載有姜黃色素的多孔絲素蛋白支架，平均孔徑115μm，膨脹率2.42%，吸水率70.81%；藥物的釋放呈緩慢持續的釋放，釋放出的姜黃素仍具有明顯的抗菌、抗癌、抗氧化活性。馬寅孫等[19]比較了肝素化與未肝素化的絲素支架對骨形成蛋白-2(bone morphogenetic protein-2, BMP-2)吸附及釋放性能，發現肝素化的支架對BMP-2吸附性更強，BMP-2釋放更加緩慢，且載有BMP-2的肝素化支架能顯著促進人骨瘤細胞MG-63的分化，是一種潛在的骨組織修復材料。Zhang等[20]制得的載有含血小板源性生長因子-B(platelet derived growth factor-B, PDGF-B)腺病毒和骨形成蛋白-7(BMP-7)的mesoporous bioglass/SF支架，促進了新骨的形成，實現了生長因子的輸送。
2.6 復合載體
復合載體緩釋體系是指將兩種或兩種以上的載體形式整合在一起形成的緩釋體系。復合載體緩釋體系具有很多的優點，如能夠更好地控制藥物釋放、實現雙藥物釋放、機械性能較好，以及劑量響應性好。目前，新型的復合載體主要有凝膠/微球、微球/多孔支架、多孔支架/纖維。Numata等[21]成功構建的載藥絲素納米顆粒/凝膠緩釋體系，實現了不同藥物的獨立釋放。Wilz等[22]將載有腺苷的絲素微球嵌入絲素支架，在支架表面涂覆載藥的絲素膜得到了復合載體緩釋體系。劑量響應實驗證明了該復合體系治療癲癇的潛力，是一種高效安全的藥物釋放體系。Farokhi等[23]將冷凍干燥法和靜電紡絲法結合起來，制備了基于絲素/磷酸鈣/聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly (lacticco-glycolic acid), PLGA)的緩釋系統。PDGF和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)持續釋放時間長達28 d且仍保持高活性。體內研究表明所制備的復合載體能夠支持新骨的生成且沒有副作用產生，是一種良好的輸送生長因子的載體材料。
2.7 其他載體形式
微針陣列的應用克服了某些藥物通過口服易于分解而活性降低的缺陷。用于制備微針陣列的材料有糖類、纖維素類及合成聚合物類材料。但這些材料也存在著一定的問題，如不能精確控制藥物釋放、不能阻止局部感染等。絲素微針陣列生物相容性好，可以保持藥物的活性，機械強度及藥物釋放速率可調，還可以實現藥物的靶向投遞。You等[24]首次報道的速溶絲素蛋白微針能夠保持藥物分子的活性，具有足夠的強度刺入皮膚并將藥物分子輸送到皮膚內部，為疫苗、蛋白質、多肽及核苷酸的傳輸提供了一種新的途徑。DeMuth等[25]制備的絲素蛋白/聚丙烯酸復合微針能更好地控制疫苗的釋放，使皮膚更快地產生細胞和體液免疫效應。游學秋等[29]制得的絲素蛋白微針/絲素納米微球復合緩釋體系，實現了微針無痛經皮給藥以及向體內精確靶向投遞藥物或化妝品分子的目的。
早先對于絲素蛋白作為微囊材料的研究主要集中于將絲素蛋白與其他高分子材料復合制成微囊。常用的方法有單凝聚法和復凝聚法。近年來，對其的研究主要集中于通過層層組裝法制備純絲素蛋白微囊，該方法制備的微囊穩定性好，滲透性、孔隙率及壁厚均可根據需要進行調節，還可以承載多種物質(藥物、基因、納米粒子)，是一種潛在的藥物載體材料[26]。
3 展望
絲素蛋白以其優異的生物相容性及生物可降解性成為具有吸引力的藥物緩釋基材。絲素蛋白材料可以加工成各種形式，如膜、微球、凝膠、纖維、支架、涂層等，這些載體形式在藥物釋放領域的應用研究已取得一定成果。但將其用于臨床仍然存在一定的問題，如藥物釋放動力學難以預測、藥物體內靶向性不好、不能準確把握藥物釋放后在體內的分布等。因而，根據臨床上對制劑的需求，將絲素蛋白加工或改性為性能更為優異的材料、研究新型的藥物載體形式、制備更為復雜的載體形式以及改進現有的制備方法，或將成為未來的發展方向。
0 引言
20世紀90年代以來，緩釋、控釋制劑快速發展，藥物劑型和制劑研究已進入藥物釋放系統時代。在藥物釋放體系中，除了藥物本身外，藥物載體材料也扮演著非常重要的角色。常用的載體材料可分為可生物降解材料和非生物降解材料。與后者相比，前者免除了治療后要進行外科手術移除載體的程序，應用更加廣泛。可生物降解材料主要分為人工合成材料和天然材料兩類。人工合成材料成本較高，且在合成的過程中可能會殘留一些化學合成試劑，造成一定的毒性。相比而言，天然材料具有生物相容性好、價格低廉的特點，越來越受到研究者們的重視。近年來，以絲素蛋白為代表的天然材料正成為藥物載體材料研究的一個熱點。本文綜述了絲素蛋白作為藥物載體材料的最新研究進展。
1 絲素蛋白的結構特點
絲素蛋白是一種纖維狀蛋白，由十八種氨基酸組成，分為晶區和非晶區。晶區約含有46%的甘氨酸(Gly)、29%的丙氨酸(Ala)和12%的絲氨酸(Ser)，而非晶區則由苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)和色氨酸(Trp)等組成[1]。絲素蛋白分子由三個亞單元組成：重鏈(約390 kD)、輕鏈(約26 kD)及糖蛋白P25(約28 kD)，三者物質的量之比為6：6：1[2]。重鏈又可分為N-端基、疏水重復序列、親水序列、C-端基，其中疏水序列容易結晶形成β-折疊結構。絲素蛋白分子晶型主要有兩種：SilkⅠ型和SilkⅡ型。SilkⅡ型為反平行β-折疊結構，比較穩定，是絲素蛋白的主要晶型。SilkⅠ不穩定，在一定條件下(如溫度、pH值)易向SilkⅡ型轉變。
2 絲素蛋白作為藥物載體的研究
絲素蛋白除了具有良好的生物相容性和機械性能、可生物降解以及無毒性，還具有較強的可塑性，易于加工成各種形態(如膜、微球、凝膠、纖維、支架)，是一種優良的載體材料。作為載體材料，絲素蛋白基質可以輸送蛋白質、化療藥物、生長因子等(見表 1)。
表1
絲素蛋白材料在藥物釋放領域的應用
Table1.
Application of silk fibroin biomaterials in the field of drug delivery
2.1 膜及涂層
2.1.1 膜
絲素蛋白膜是人們研究最早和最深入的絲素材料，可以通過溶液澆注法和冷凍干燥法得到。它是一種天然的聚氨基酸膜，特殊的多孔網狀結構和化學結構使得其具有良好的吸附及緩釋功能。絲素蛋白膜中藥物的釋放速率與膜中β-折疊結構的含量緊密相關，對膜進行不同的后處理可以調節膜中β-折疊結構的含量。韋俏娜等[3]用體積比不同的甲醇-水混合溶劑處理絲素膜。結果發現，調節甲醇的體積濃度可以調整絲素膜中silkⅡ結晶的含量，從而調節羅丹明B的釋放速度。黃溪等[4]發現親水性聚合物聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)的加入引起了絲素蛋白由無規卷曲向β-折疊結構的轉變，極大地減緩了羅丹明B的釋放，實現了藥物持續、緩慢的釋放。Seib等[5]用不同溫度的水蒸氣處理絲素膜以調節其結晶含量，從而改善其緩釋性能。結晶含量增加，阿霉素的釋放速率減緩，釋放時間可達4周以上；該載藥絲素膜無毒，且能夠抑制腫瘤增長及癌細胞轉移擴散，是一種良好的藥物緩釋載體。
2.1.2 涂層
絲素涂層可以通過浸漬涂覆法和層層組裝法獲得，涂層形成的驅動力主要是疏水相互作用和靜電相互作用。藥物分子或分布于絲素涂層之間，或分散于涂層內，或存在于兩者中，主要通過擴散及絲素涂層降解的方式進行釋放。絲素蛋白涂層的應用能夠改善藥物的“突釋”現象，延長藥物的釋放時間。同時，通過調節絲素涂層的厚度及結晶度，可以實現對藥物釋放行為進行精確控制的目的。Pritchard等[6]用絲素溶液涂覆腺苷藥片并用甲醇處理后放入PBS緩沖液中進行體外釋放，發現提高絲素涂層的結晶含量或增加涂層的厚度都可以延緩藥物“暴釋”現象的發生，延長釋放時間，成功實現了藥物的零級釋放，有效抑制了癲癇癥候的發展，有望成為預防癲癇發生的新型載體。Zhou等[7]在載有萬古霉素的聚己內酯微球的外層涂覆絲素涂層，改善了萬古霉素釋放初期的“暴釋”現象，延長了釋放時間。Pritchard等[8]通過層層組裝法在絲素多孔支架外包封上絲素納米涂層，該涂層可以調控抗生素的釋放速度，并使其呈穩定持續的釋放。
2.2 微球
粒徑不同的絲素蛋白微球具有不同的穿透能力，在人體內可以將藥物或活性因子輸送到不同的病變部位，達到靶向給藥的目的。微球的制備方法很多，近年來絲素蛋白微球的研究開始集中于研究綠色安全且能保持藥物高活性的制備方法。Zhao等[9]采用超臨界CO2流體強制分散法制得的絲素蛋白微球平均粒徑50 nm，對吲哚美辛具有明顯的緩釋作用，且制備條件溫和，制得的微球粒徑足夠小，能夠用于肺部給藥，且沒有使用有害溶劑，是一種綠色安全的制備方法。吳豪翔[10]將藥物與絲素溶液混合均勻后，加入一定量的凝固劑攪拌均勻得到混合液，然后將混合液噴霧入-20～-80℃的空間凝結得到冰晶粒，對冰晶粒進行處理得到絲素微球。這種方法制備的微球藥物包埋效率高、生物相容性良好，適用于多種藥物釋放，且藥物隨著絲素微球的降解而緩慢均勻地釋放。黃永利等[11]將熱處理后的絲素蛋白溶液置于低壓電場下，獲得絲素蛋白凝膠，液氮冷凍干燥后制得了粒徑200 nm~3μm的微球。該法制備的微球具有良好的載藥性能及緩釋性能，將在蛋白質和基因藥物釋放上具有廣闊的應用前景。
2.3 水凝膠
絲素蛋白水凝膠的形成主要是由絲素蛋白分子內、分子間的相互作用引起的，其形成受pH值、絲素蛋白溶液濃度、溫度、離子強度、添加劑等因素的影響，因而改變凝膠條件成為控制凝膠釋藥性能的關鍵。Park等[12]在絲素蛋白溶液中加入甲基纖維素(methylcellulose, MC)，考察了MC的加入對絲素蛋白凝膠的形成及藥物釋放性能的影響。結果顯示，MC含量增加，絲素蛋白凝膠時間增加，5-氨基水楊酸釋放速率減慢。這為構建用于生物醫學的新型材料提供了新的思路。馬曉曄等[13]合成了自膨脹聚丙烯酸鈉-絲素半互穿網絡(poly(sodium acrylate)-silk fibroin semi interpenetrating polymer network, PAAS-SF semi-IPN)水凝膠，該水凝膠具有微創治療和局部藥物釋放的優點，將在藥物輸送或其它植入材料領域有良好的應用前景。Seib等[14]通過超聲波震蕩法制得的可注射的載藥絲素蛋白凝膠，在α-糜蛋白酶的存在下可生物降解，在PBS緩沖液中不會膨脹，阿霉素的釋放呈可持續釋放，并且可以有效抑制腫瘤細胞的增長及癌細胞轉移擴散，有望成為治療癌癥的新型載體材料。
2.4 靜電紡納米纖維
自Zarkoob等[27]報道了再生絲素蛋白靜電紡納米纖維之后，再生絲素蛋白靜電紡納米纖維的制備和應用得到了廣泛的研究。本課題組也考察了絲素蛋白靜電紡纖維在不同礦化方式下的礦化情況[28]。采用靜電紡絲技術制備的納米纖維網具有較大的比表面積及多孔結構，類似于細胞外基質，機械性能好，藥物及活性因子的釋放速率可控，釋放出的藥物及活性因子仍可保持較高的活性。王立新等[15]首次構建了再生絲素蛋白納米纖維藥物緩釋體系，并考察了其藥物緩釋性能，發現靜電紡纖維對雙胍醋酸鹽具有明顯的緩釋作用，且藥物的釋放速度隨著纖維直徑的增大而減緩，釋放出的藥物仍具有優異的抑菌性。Elakkiya等[16]制備的載藥再生絲素靜電紡納米纖維孔隙率達85%，吸水率為150%，有利于藥物控制釋放；姜黃色素釋放初期速度較快，隨后藥物釋放呈可控、緩慢、持續、穩定的釋放，這使得絲素蛋白靜電紡納米纖維成為一種具有潛力的藥物緩釋載體。Sheng等[17]制得載有聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(RRR-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, VE TPGS)的絲素納米纖維網，能夠促進皮膚纖維母細胞增殖，增強細胞的抗氧化功能，在護膚品、組織再生及其他相關領域具有廣泛的應用前景。
2.5 三維多孔海綿支架
絲素蛋白多孔海綿支架具有良好的孔徑結構，能夠支撐細胞的附著與增殖，利于藥物及活性因子的吸附釋放，還可以輸送養分和體內垃圾，已成為組織工程支架的主要形式。Kasoju等[18]采用凍干-解凍的方法制得的載有姜黃色素的多孔絲素蛋白支架，平均孔徑115μm，膨脹率2.42%，吸水率70.81%；藥物的釋放呈緩慢持續的釋放，釋放出的姜黃素仍具有明顯的抗菌、抗癌、抗氧化活性。馬寅孫等[19]比較了肝素化與未肝素化的絲素支架對骨形成蛋白-2(bone morphogenetic protein-2, BMP-2)吸附及釋放性能，發現肝素化的支架對BMP-2吸附性更強，BMP-2釋放更加緩慢，且載有BMP-2的肝素化支架能顯著促進人骨瘤細胞MG-63的分化，是一種潛在的骨組織修復材料。Zhang等[20]制得的載有含血小板源性生長因子-B(platelet derived growth factor-B, PDGF-B)腺病毒和骨形成蛋白-7(BMP-7)的mesoporous bioglass/SF支架，促進了新骨的形成，實現了生長因子的輸送。
2.6 復合載體
復合載體緩釋體系是指將兩種或兩種以上的載體形式整合在一起形成的緩釋體系。復合載體緩釋體系具有很多的優點，如能夠更好地控制藥物釋放、實現雙藥物釋放、機械性能較好，以及劑量響應性好。目前，新型的復合載體主要有凝膠/微球、微球/多孔支架、多孔支架/纖維。Numata等[21]成功構建的載藥絲素納米顆粒/凝膠緩釋體系，實現了不同藥物的獨立釋放。Wilz等[22]將載有腺苷的絲素微球嵌入絲素支架，在支架表面涂覆載藥的絲素膜得到了復合載體緩釋體系。劑量響應實驗證明了該復合體系治療癲癇的潛力，是一種高效安全的藥物釋放體系。Farokhi等[23]將冷凍干燥法和靜電紡絲法結合起來，制備了基于絲素/磷酸鈣/聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly (lacticco-glycolic acid), PLGA)的緩釋系統。PDGF和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)持續釋放時間長達28 d且仍保持高活性。體內研究表明所制備的復合載體能夠支持新骨的生成且沒有副作用產生，是一種良好的輸送生長因子的載體材料。
2.7 其他載體形式
微針陣列的應用克服了某些藥物通過口服易于分解而活性降低的缺陷。用于制備微針陣列的材料有糖類、纖維素類及合成聚合物類材料。但這些材料也存在著一定的問題，如不能精確控制藥物釋放、不能阻止局部感染等。絲素微針陣列生物相容性好，可以保持藥物的活性，機械強度及藥物釋放速率可調，還可以實現藥物的靶向投遞。You等[24]首次報道的速溶絲素蛋白微針能夠保持藥物分子的活性，具有足夠的強度刺入皮膚并將藥物分子輸送到皮膚內部，為疫苗、蛋白質、多肽及核苷酸的傳輸提供了一種新的途徑。DeMuth等[25]制備的絲素蛋白/聚丙烯酸復合微針能更好地控制疫苗的釋放，使皮膚更快地產生細胞和體液免疫效應。游學秋等[29]制得的絲素蛋白微針/絲素納米微球復合緩釋體系，實現了微針無痛經皮給藥以及向體內精確靶向投遞藥物或化妝品分子的目的。
早先對于絲素蛋白作為微囊材料的研究主要集中于將絲素蛋白與其他高分子材料復合制成微囊。常用的方法有單凝聚法和復凝聚法。近年來，對其的研究主要集中于通過層層組裝法制備純絲素蛋白微囊，該方法制備的微囊穩定性好，滲透性、孔隙率及壁厚均可根據需要進行調節，還可以承載多種物質(藥物、基因、納米粒子)，是一種潛在的藥物載體材料[26]。
3 展望
絲素蛋白以其優異的生物相容性及生物可降解性成為具有吸引力的藥物緩釋基材。絲素蛋白材料可以加工成各種形式，如膜、微球、凝膠、纖維、支架、涂層等，這些載體形式在藥物釋放領域的應用研究已取得一定成果。但將其用于臨床仍然存在一定的問題，如藥物釋放動力學難以預測、藥物體內靶向性不好、不能準確把握藥物釋放后在體內的分布等。因而，根據臨床上對制劑的需求，將絲素蛋白加工或改性為性能更為優異的材料、研究新型的藥物載體形式、制備更為復雜的載體形式以及改進現有的制備方法，或將成為未來的發展方向。
