血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平檢測和131I全身掃描(131I-WBS)是分化型甲狀腺癌(DTC)隨訪時判斷有無復發與轉移的常用指標。多數情況下, DTC患者Tg水平和131I-WBS的結果是一致的。然而, 少數患者131I-WBS顯示為無功能性甲狀腺組織殘留, 而血清Tg水平增高, 131I-WBS不能檢測到DTC情況的復發或轉移灶。筆者就這類情況的發生以及如何有效監測和治療患者方面的應用進展進行綜述。
引用本文： 馬寧帥, 李素平. 血清Tg陽性/131I全身掃描陰性的分化型甲狀腺癌診治進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(3): 707-711. doi: 10.7507/1001-5515.20150129 復制
引言
甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成的一種大分子糖蛋白，是判斷分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)患者有無復發和轉移的一種高特異性的檢查方法。131I全身掃描(131I-whole body scan, 131I-WBS)可檢測出DTC的復發轉移灶，對于是否采用131I治療及131I的劑量確定具有重要意義。兩者在DTC的隨訪中具有重要價值。通常情況下血清Tg水平和131I-WBS的結果是一致的。然而，臨床中10%~15%的DTC患者在隨訪過程中，131I-WBS顯示無功能性甲狀腺組織殘留，但血清Tg水平增高，有作者稱之為TENIS綜合征(thyroglobulin elevated but negative iodine scintigraphy syndrome)[1]，但該術語目前尚未被廣泛地接受或應用。筆者就這類患者的有效監測和治療方面的進展進行綜述。
1 TENIS綜合征出現的原因
綜合以往文獻，TENIS綜合征出現的原因如下：①鈉碘同向轉運體(sodium iodide symporter, NIS)發生了功能性失活，導致DTC的復發或轉移灶攝取131I功能低下或者碘化障礙；②血清中低促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的刺激，病灶攝碘功能被抑制，所以目前較多觀點認為TSH≥30 mIU/L時，Tg檢測與131I-WBS有更高的一致性；③131I在正常甲狀腺組織或肉眼不可見的轉移灶中的微小殘留，131I-WBS時由于攝取太少而不能顯像；④TSH刺激病灶合成Tg，但未能刺激病灶攝取131I：如甲狀腺組織殘留過多影響轉移灶攝取131I。
但需要排除Tg檢測的假陽性的情況，如抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)引起的對Tg檢測的假陽性，血清異嗜性抗體、血清中人絨毛膜促性腺激素的增加、煙草中硫氰物引起血清Tg測定值增高；含碘食品或藥物的使用引起的放射性碘的稀釋和競爭抑制；慢性腎功能衰竭患者由于腎臟清除功能障礙，血清Tg也升高。還要考慮到檢測方法的不同。其中，TgAb為Tg檢測的主要干擾因素，TgAb干擾Tg測定沒有閾值存在，回收實驗不能完全校正TgAb干擾導致的偏差[2]。
通常情況下，合成Tg的能力和NIS功能的喪失預示著DTC失分化，是導致TENIS的主要原因。
2 TENIS患者病灶的檢測
2.1 血清Tg和131I-WBS、131I-SPECT/CT
Tg是甲狀腺濾泡細胞合成的二聚體糖蛋白。DTC患者經手術切除和131I治療后，血清Tg應＜1 ng/mL或者檢測不到，如血清Tg水平升高，提示有可能存在DTC臨床復發或轉移。美國甲狀腺協會(American Thyroid Association, ATA)指南建議把血清Tg＞2 ng/mL作為診斷標準。
131I-WBS也可檢測DTC的復發和轉移灶。大部分DTC患者治療隨訪中Tg和131I-WBS間有很好的正相關性。但若131I-WBS為陰性，血Tg水平為陽性可認為體內存在不攝131I的轉移灶。考慮到131I-WBS是平面顯像，無法進行精確的解剖定位和分辨前后重疊的病灶，對病灶、生理性顯影和污染難以鑒別，這時131I-SPECT/CT顯像體現出優勢[3-4]，131I-SPECT/CT顯像能較好地鑒別131I-WBS中的假陰性和假陽性，有利于DTC病灶的檢測。
有學者反對將診斷性131I-WBS用于DTC隨訪[5-6]，認為診斷劑量的131I會產生“頓抑”顯像，影響后續131I治療效果；而且Tg陰性的患者往往診斷性131I-WBS也是陰性。但要注意到Tg結果陰性時并不能確定沒有復發或轉移灶，可能是由于TgAb的干擾、病灶不能合成或分泌Tg以及Tg無免疫活性等，表現為Tg陰性而131I-WBS陽性。
2.2 頸部超聲
頸部超聲是TENIS綜合征患者的常規檢查。近年來，Chindris等[6]報道TSH抑制條件下Tg＜0.1 ng/mL水平下超聲診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度為86%、特異性為92%、陽性預測值為33%、陰性預測值為99%。Mizrachi等[7]報道了超聲在DTC患者縱隔淋巴結轉移中的診斷靈敏度和特異性分別是95%和90%，但還需進一步的研究。目前認為對131I-WBS掃描陰性的患者結合頸部超聲檢查能提高陽性發現率，但要注意超聲陰性而血清Tg陽性的情況。
2.3 18F-FDG PET/CT顯像
FDG PET/CT顯像的主要價值在TENIS患者[8]，近年來18F-FDG PET/CT顯像在TENIS患者中的診斷價值、療效評價、治療方案的選擇等方面的研究比較多(結果見表 1)。結果顯示18F-FDG PET/CT顯像檢測TENIS患者轉移灶的敏感性、特異性分別為68.1%~87.3%、30.0%~96.0%。TENIS患者腫瘤攝碘能力下降，攝取18F-FDG的能力卻增強，這種相互補充的作用對臨床具有很大的幫助[9]。
表1
18F-FDG PET/CT顯像在TENIS患者中的應用
Table1.
Application of 18F-FDG PET/CT evaluation in patients with the TENIS syndrome
Na等[13]報道Tg水平在2~5、5~10、10~20＞20 ng/mL時，18F-FDG PET/CT檢測出轉移灶的靈敏度分別為28.6%、57.1%、60%和85.7%；Schlüter等[12]報道當Tg水平在＜10、10~20和＞100 ng/mL時，18FDG-PET/CT檢測出DTC轉移灶的靈敏度分別為11%、50%、93%，血清Tg水平升高，18FDG-PET/CT檢測敏感性也升高。相應地，血清TSH水平的高低也會影響18F-FDG PET檢測敏感性的強弱[17]，18F-FDG PET/CT顯像陽性
2.4 124I-PET/CT顯像和其它顯像手段
124I-PET/CT顯像也被應用于DTC，且較131I-WBS有著更高的診斷準確性，患者接受的輻射劑量較小。治療前連續進行124I檢查有助于確定131I治療劑量，但124I需加速器生產，限制了其使用。123I-SPET/CT檢查也可作為補充檢查手段。近年來有人[18]把Ga-68 DOTA-TATE和Ga-68 DOTA-NOC PET/CT顯像用于DTC，同時拓展了對TENIS患者的診斷手段。
3 TENIS患者的治療
3.1 TSH抑制和手術
外科手術切除是治療包括TENIS在內的DTC患者局限性病灶傳統而有效的方法。TSH抑制對防止復發和轉移有著重要作用。最近Basu等[19]回顧性分析了DTC患者的TSH抑制，強調在疾病危險分層基礎上的個體化治療及醫生的經驗。
3.2 經驗性大劑量131I治療
目前對于TENIS患者是否予以131I治療，多數學者主張行經驗性大劑量131I治療。Schlumberger等[20]首次對肺轉移的TENIS患者進行了經驗性大劑量131I治療，結果顯示23例患者中有20例得到了臨床緩解。近年，Sinha等[21]對78例TENIS患者進行放射性碘治療的回顧性分析，發現放射性碘治療能夠降低Tg水平，即使在治療前和治療后碘掃都是陰性的患者，TSH刺激狀態下，Tg＞10 ng/mL的患者Tg水平下降了55%，Tg＜10 ng/mL的患者Tg下降了41%。如視血清Tg水平為病情緩解指標[22]，131I治療是有效的。國內外最新指南建議對于Tg＞10 ng/mL的TENIS患者，如采用大劑量131I治療后WBS發現DTC病灶或血清Tg水平減低，可重復131I治療，否則應停止131I治療，以TSH抑制為主。
然而，仍存在不同的觀點：①沒有隨機對照研究可以提供大劑量131I治療會提高總生存率，并且有研究認為[23]，Tg水平下降不一定都是大劑量碘治療的結果，有部分患者可能出現病情的自然恢復和Tg的自然降低。②大劑量131I治療是否存在潛在的發病率和可能的致癌性也受到關注，膀胱癌、唾液腺癌、結腸癌、女性乳腺癌或許與之有關[23]。③轉移灶大的DTC病灶(直徑大于1~2 cm)，131I攝取量很少，即便攝取碘，并不能夠證明已經濃聚了足夠抗腫瘤作用的131I。
由于病灶攝取碘功能低下，對TENIS的患者給予常規劑量的治療常常不能取得臨床效果。經驗性大劑量131I治療通過營造高碘環境等機制，幫助那些小病灶或尚殘存攝碘功能的病灶攝取足夠劑量的131I，達到治療效果。在缺少其他有效治療方法的情況下，經驗性大劑量131I治療可以作為這類患者的首選治療，但需要慎重把握劑量，根據臨床情況合理調整用量。Dobrenic等[24]對16例TENIS患者進行了兩周的低碘飲食，結果顯示低碘飲食對準備進行131I治療的TENIS患者也是有效的。
3.3 其他治療
如果采用大劑量131I治療后131I-WBS仍未發現DTC病灶，應該進行18F-FDG PET顯像。18F-FDG PET/CT陽性的患者，如果病灶不能手術切除，應該聯合TSH抑制、外放射治療、化療甚至臨床試驗治療；18F-FDG PET陰性的患者，則隨訪檢測Tg，對何時重復18F-FDG PET尚無定論。
TENIS患者對外放射治療不敏感，病灶缺乏有效的檢測，且需要考慮對毗鄰氣管和脊髓的副作用。化療對失分化的TENIS患者仍是可選的治療方案之一。目前認為酪氨酸激酶抑制劑是可以嘗試使用的藥物。另外，重組人TSH(rhTSH)有可能對療效的提高起到輔助作用[25]。
分子靶向治療已經廣泛應用。單獨利用不同誘導分化劑，在基因轉錄不同環節發揮作用誘導腫瘤細胞的分化或再分化，療效較確切。考慮到副作用及療效，如何探索低劑量多藥聯合應用正在成為一個研究方向。同時，多靶點聯合阻斷信號傳導是腫瘤治療和藥物開發的另一個發展方向。但是由于藥物毒性發生的機會大，臨床研究變得困難。Kentucky大學的一個工作小組描述了一種存在于DTC中的NIS轉錄抑制因子，可能恢復碘攝入來達到診斷和治療目的[26]，為TENIS患者的基因治療提供了一種較理想的治療方法。但難點在于如何安全、有效、靶向性強地選用病毒載體或可生物降解的聚合物。另一個潛在的難題是如果左甲狀腺素合成所需的分子系統也未受損，那么NIS基因在腫瘤中發揮作用的時間就會相對縮短[27]。
最近的一份2 011例的大樣本回顧性研究報道了86%的DTC患者治療后的最終壽命與常人無異[28]，但目前尚未有專門針對TENIS患者生存率的大樣本研究。
4 總結與展望
有效地監測TENIS患者有無復發或轉移，除血清Tg水平外，頸部超聲可作為常規檢查，同時綜合分析131I-WBS及131I-SPECT/CT有沒有陽性表達，必要時可行18F-FDG PET/CT顯像或124I-PET/CT顯像。轉移灶檢出率與血清Tg水平正相關。對于TENIS患者的治療，同樣應積極考慮TSH抑制，積極手術治療；如果不能手術切除或位置不明確者且血清Tg水平＞10 ng/mL，可行經驗大劑量131I治療。外放射療法和化療建議作為對131I治療不佳的TENIS患者的補充治療，但也可以不受131I治療的限制。通過基因技術，恢復NIS的攝碘功能，幫助病灶攝取治療劑量的131I，是一種較理想的治療手段；隨著基因研究及相關技術的成熟，可能成為未來TENIS患者的主要診療方式。總之，TENIS應該引起臨床工作者的重視，合理地選擇多種檢查手段能夠顯著增加這類患者的檢出率。目前的治療手段是有用的但并非最佳，有效的治療方式仍在進一步探索中，現有的研究已經展示出不錯的前景。
引言
甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成的一種大分子糖蛋白，是判斷分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)患者有無復發和轉移的一種高特異性的檢查方法。131I全身掃描(131I-whole body scan, 131I-WBS)可檢測出DTC的復發轉移灶，對于是否采用131I治療及131I的劑量確定具有重要意義。兩者在DTC的隨訪中具有重要價值。通常情況下血清Tg水平和131I-WBS的結果是一致的。然而，臨床中10%~15%的DTC患者在隨訪過程中，131I-WBS顯示無功能性甲狀腺組織殘留，但血清Tg水平增高，有作者稱之為TENIS綜合征(thyroglobulin elevated but negative iodine scintigraphy syndrome)[1]，但該術語目前尚未被廣泛地接受或應用。筆者就這類患者的有效監測和治療方面的進展進行綜述。
1 TENIS綜合征出現的原因
綜合以往文獻，TENIS綜合征出現的原因如下：①鈉碘同向轉運體(sodium iodide symporter, NIS)發生了功能性失活，導致DTC的復發或轉移灶攝取131I功能低下或者碘化障礙；②血清中低促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的刺激，病灶攝碘功能被抑制，所以目前較多觀點認為TSH≥30 mIU/L時，Tg檢測與131I-WBS有更高的一致性；③131I在正常甲狀腺組織或肉眼不可見的轉移灶中的微小殘留，131I-WBS時由于攝取太少而不能顯像；④TSH刺激病灶合成Tg，但未能刺激病灶攝取131I：如甲狀腺組織殘留過多影響轉移灶攝取131I。
但需要排除Tg檢測的假陽性的情況，如抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)引起的對Tg檢測的假陽性，血清異嗜性抗體、血清中人絨毛膜促性腺激素的增加、煙草中硫氰物引起血清Tg測定值增高；含碘食品或藥物的使用引起的放射性碘的稀釋和競爭抑制；慢性腎功能衰竭患者由于腎臟清除功能障礙，血清Tg也升高。還要考慮到檢測方法的不同。其中，TgAb為Tg檢測的主要干擾因素，TgAb干擾Tg測定沒有閾值存在，回收實驗不能完全校正TgAb干擾導致的偏差[2]。
通常情況下，合成Tg的能力和NIS功能的喪失預示著DTC失分化，是導致TENIS的主要原因。
2 TENIS患者病灶的檢測
2.1 血清Tg和131I-WBS、131I-SPECT/CT
Tg是甲狀腺濾泡細胞合成的二聚體糖蛋白。DTC患者經手術切除和131I治療后，血清Tg應＜1 ng/mL或者檢測不到，如血清Tg水平升高，提示有可能存在DTC臨床復發或轉移。美國甲狀腺協會(American Thyroid Association, ATA)指南建議把血清Tg＞2 ng/mL作為診斷標準。
131I-WBS也可檢測DTC的復發和轉移灶。大部分DTC患者治療隨訪中Tg和131I-WBS間有很好的正相關性。但若131I-WBS為陰性，血Tg水平為陽性可認為體內存在不攝131I的轉移灶。考慮到131I-WBS是平面顯像，無法進行精確的解剖定位和分辨前后重疊的病灶，對病灶、生理性顯影和污染難以鑒別，這時131I-SPECT/CT顯像體現出優勢[3-4]，131I-SPECT/CT顯像能較好地鑒別131I-WBS中的假陰性和假陽性，有利于DTC病灶的檢測。
有學者反對將診斷性131I-WBS用于DTC隨訪[5-6]，認為診斷劑量的131I會產生“頓抑”顯像，影響后續131I治療效果；而且Tg陰性的患者往往診斷性131I-WBS也是陰性。但要注意到Tg結果陰性時并不能確定沒有復發或轉移灶，可能是由于TgAb的干擾、病灶不能合成或分泌Tg以及Tg無免疫活性等，表現為Tg陰性而131I-WBS陽性。
2.2 頸部超聲
頸部超聲是TENIS綜合征患者的常規檢查。近年來，Chindris等[6]報道TSH抑制條件下Tg＜0.1 ng/mL水平下超聲診斷頸部淋巴結轉移的靈敏度為86%、特異性為92%、陽性預測值為33%、陰性預測值為99%。Mizrachi等[7]報道了超聲在DTC患者縱隔淋巴結轉移中的診斷靈敏度和特異性分別是95%和90%，但還需進一步的研究。目前認為對131I-WBS掃描陰性的患者結合頸部超聲檢查能提高陽性發現率，但要注意超聲陰性而血清Tg陽性的情況。
2.3 18F-FDG PET/CT顯像
FDG PET/CT顯像的主要價值在TENIS患者[8]，近年來18F-FDG PET/CT顯像在TENIS患者中的診斷價值、療效評價、治療方案的選擇等方面的研究比較多(結果見表 1)。結果顯示18F-FDG PET/CT顯像檢測TENIS患者轉移灶的敏感性、特異性分別為68.1%~87.3%、30.0%~96.0%。TENIS患者腫瘤攝碘能力下降，攝取18F-FDG的能力卻增強，這種相互補充的作用對臨床具有很大的幫助[9]。
表1
18F-FDG PET/CT顯像在TENIS患者中的應用
Table1.
Application of 18F-FDG PET/CT evaluation in patients with the TENIS syndrome
Na等[13]報道Tg水平在2~5、5~10、10~20＞20 ng/mL時，18F-FDG PET/CT檢測出轉移灶的靈敏度分別為28.6%、57.1%、60%和85.7%；Schlüter等[12]報道當Tg水平在＜10、10~20和＞100 ng/mL時，18FDG-PET/CT檢測出DTC轉移灶的靈敏度分別為11%、50%、93%，血清Tg水平升高，18FDG-PET/CT檢測敏感性也升高。相應地，血清TSH水平的高低也會影響18F-FDG PET檢測敏感性的強弱[17]，18F-FDG PET/CT顯像陽性
2.4 124I-PET/CT顯像和其它顯像手段
124I-PET/CT顯像也被應用于DTC，且較131I-WBS有著更高的診斷準確性，患者接受的輻射劑量較小。治療前連續進行124I檢查有助于確定131I治療劑量，但124I需加速器生產，限制了其使用。123I-SPET/CT檢查也可作為補充檢查手段。近年來有人[18]把Ga-68 DOTA-TATE和Ga-68 DOTA-NOC PET/CT顯像用于DTC，同時拓展了對TENIS患者的診斷手段。
3 TENIS患者的治療
3.1 TSH抑制和手術
外科手術切除是治療包括TENIS在內的DTC患者局限性病灶傳統而有效的方法。TSH抑制對防止復發和轉移有著重要作用。最近Basu等[19]回顧性分析了DTC患者的TSH抑制，強調在疾病危險分層基礎上的個體化治療及醫生的經驗。
3.2 經驗性大劑量131I治療
目前對于TENIS患者是否予以131I治療，多數學者主張行經驗性大劑量131I治療。Schlumberger等[20]首次對肺轉移的TENIS患者進行了經驗性大劑量131I治療，結果顯示23例患者中有20例得到了臨床緩解。近年，Sinha等[21]對78例TENIS患者進行放射性碘治療的回顧性分析，發現放射性碘治療能夠降低Tg水平，即使在治療前和治療后碘掃都是陰性的患者，TSH刺激狀態下，Tg＞10 ng/mL的患者Tg水平下降了55%，Tg＜10 ng/mL的患者Tg下降了41%。如視血清Tg水平為病情緩解指標[22]，131I治療是有效的。國內外最新指南建議對于Tg＞10 ng/mL的TENIS患者，如采用大劑量131I治療后WBS發現DTC病灶或血清Tg水平減低，可重復131I治療，否則應停止131I治療，以TSH抑制為主。
然而，仍存在不同的觀點：①沒有隨機對照研究可以提供大劑量131I治療會提高總生存率，并且有研究認為[23]，Tg水平下降不一定都是大劑量碘治療的結果，有部分患者可能出現病情的自然恢復和Tg的自然降低。②大劑量131I治療是否存在潛在的發病率和可能的致癌性也受到關注，膀胱癌、唾液腺癌、結腸癌、女性乳腺癌或許與之有關[23]。③轉移灶大的DTC病灶(直徑大于1~2 cm)，131I攝取量很少，即便攝取碘，并不能夠證明已經濃聚了足夠抗腫瘤作用的131I。
由于病灶攝取碘功能低下，對TENIS的患者給予常規劑量的治療常常不能取得臨床效果。經驗性大劑量131I治療通過營造高碘環境等機制，幫助那些小病灶或尚殘存攝碘功能的病灶攝取足夠劑量的131I，達到治療效果。在缺少其他有效治療方法的情況下，經驗性大劑量131I治療可以作為這類患者的首選治療，但需要慎重把握劑量，根據臨床情況合理調整用量。Dobrenic等[24]對16例TENIS患者進行了兩周的低碘飲食，結果顯示低碘飲食對準備進行131I治療的TENIS患者也是有效的。
3.3 其他治療
如果采用大劑量131I治療后131I-WBS仍未發現DTC病灶，應該進行18F-FDG PET顯像。18F-FDG PET/CT陽性的患者，如果病灶不能手術切除，應該聯合TSH抑制、外放射治療、化療甚至臨床試驗治療；18F-FDG PET陰性的患者，則隨訪檢測Tg，對何時重復18F-FDG PET尚無定論。
TENIS患者對外放射治療不敏感，病灶缺乏有效的檢測，且需要考慮對毗鄰氣管和脊髓的副作用。化療對失分化的TENIS患者仍是可選的治療方案之一。目前認為酪氨酸激酶抑制劑是可以嘗試使用的藥物。另外，重組人TSH(rhTSH)有可能對療效的提高起到輔助作用[25]。
分子靶向治療已經廣泛應用。單獨利用不同誘導分化劑，在基因轉錄不同環節發揮作用誘導腫瘤細胞的分化或再分化，療效較確切。考慮到副作用及療效，如何探索低劑量多藥聯合應用正在成為一個研究方向。同時，多靶點聯合阻斷信號傳導是腫瘤治療和藥物開發的另一個發展方向。但是由于藥物毒性發生的機會大，臨床研究變得困難。Kentucky大學的一個工作小組描述了一種存在于DTC中的NIS轉錄抑制因子，可能恢復碘攝入來達到診斷和治療目的[26]，為TENIS患者的基因治療提供了一種較理想的治療方法。但難點在于如何安全、有效、靶向性強地選用病毒載體或可生物降解的聚合物。另一個潛在的難題是如果左甲狀腺素合成所需的分子系統也未受損，那么NIS基因在腫瘤中發揮作用的時間就會相對縮短[27]。
最近的一份2 011例的大樣本回顧性研究報道了86%的DTC患者治療后的最終壽命與常人無異[28]，但目前尚未有專門針對TENIS患者生存率的大樣本研究。
4 總結與展望
有效地監測TENIS患者有無復發或轉移，除血清Tg水平外，頸部超聲可作為常規檢查，同時綜合分析131I-WBS及131I-SPECT/CT有沒有陽性表達，必要時可行18F-FDG PET/CT顯像或124I-PET/CT顯像。轉移灶檢出率與血清Tg水平正相關。對于TENIS患者的治療，同樣應積極考慮TSH抑制，積極手術治療；如果不能手術切除或位置不明確者且血清Tg水平＞10 ng/mL，可行經驗大劑量131I治療。外放射療法和化療建議作為對131I治療不佳的TENIS患者的補充治療，但也可以不受131I治療的限制。通過基因技術，恢復NIS的攝碘功能，幫助病灶攝取治療劑量的131I，是一種較理想的治療手段；隨著基因研究及相關技術的成熟，可能成為未來TENIS患者的主要診療方式。總之，TENIS應該引起臨床工作者的重視，合理地選擇多種檢查手段能夠顯著增加這類患者的檢出率。目前的治療手段是有用的但并非最佳，有效的治療方式仍在進一步探索中，現有的研究已經展示出不錯的前景。
