乳腺癌是一種發生自正常乳腺上皮的惡性腫瘤, 近年來多篇文獻報道微小RNA在乳腺癌中的表達異常及其與乳腺癌的發生、轉移及預后的關系。其中miR-21在多種實體腫瘤中的表達均高于相應的正常組織, 其在乳腺癌中的表達及作用已成為研究熱點。本文就miR-21在乳腺癌中的研究進展作一綜述。
引用本文： 張禾, 張玉龍, 鄒凌琳. miR-21在乳腺癌中的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(3): 712-716. doi: 10.7507/1001-5515.20150130 復制
引言
乳腺癌是一種發生自正常乳腺上皮的惡性腫瘤，是女性發病率最高的癌癥，也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。近年來，我國的乳腺癌發病率和死亡率呈現快速增長趨勢[2]。臨床觀察可見乳腺癌患者的生存期及死亡率與乳腺癌的分期密切相關。近年來，大量的研究致力于影響乳腺癌的增殖、侵襲、轉移以及血管生成等生物學活性的基因與基因產物，其中，微小RNA(microRNA，miRNA)與乳腺癌的腫瘤發生、轉移及預后的關系逐漸被發現并被引起重視[3]。
miRNA是一類新近發現的多功能小分子，它可以在轉錄后水平靶向調控mRNA，抑制mRNA的翻譯過程或促進mRNA的降解[4]。由于miRNA源自核基因，腫瘤這一編碼基因和非編碼基因的結構和表達均異常的遺傳疾病便被加入到miRNA的研究領域。目前已經發現miRNA在多個惡性腫瘤中表達異常，包括乳腺癌[3]、胃癌[5]、肺癌[6]、淋巴瘤[7]等。在乳腺癌方面，部分差異miRNA在乳腺癌中表達下調(如miR-145、miR-10b、let-7a)并被證明其與腫瘤抑制有關，提示可能是抑癌基因；而另一部分miRNA在乳腺癌中的表達上調(如miR-21、miR-155)，與腫瘤發生、轉移以及不良預后有關，提示可能扮演致癌基因的角色，其中miR-21在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌和乳腺癌等多種實體腫瘤中的表達均高于相應的正常組織[8]，其在乳腺癌中的表達及作用已成為研究熱點。本文就miR-21在乳腺癌中的研究進展作一綜述。
1 miR-21在乳腺癌中的表達情況
已經有多篇研究報道了miR-21在乳腺癌中的表達高于正常乳腺組織(或正常乳腺細胞)[8-11]，提示miR-21可能發揮致癌基因的作用。其中Galasso等[8]納入了540例標本，包括了肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌和乳腺癌。作者發現miR-21在上述類型腫瘤組織中的表達均高于相應對照的正常組織，提示其對腫瘤的作用可能具有普遍性。Yan等[10]對乳腺癌和癌旁正常組織進行顯色原位雜交和熒光原位雜交檢測，針對5個乳腺癌細胞系(MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-453、MDA-MB-435、SK-BR-3)與無致瘤性的乳腺上皮細胞(MCF-10A)進行了qRT-PCR的檢測，結果發現其中MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-453的miR-21表達高于MCF-10A，從而從體外細胞檢測證實miR-21在乳腺癌中的高表達。新近的研究中，Iyevleva等[11]發現雙側乳腺癌患者與單側乳腺癌患者相比，前者乳腺癌組織中的miR-21、miR-10b、miR-31的表達明顯高于后者的乳腺癌組織。提示miR-21可能與腫瘤的進展相關。
2 miR-21的靶基因研究
miR-21不僅在乳腺癌的增殖方面發揮作用，還與腫瘤的侵襲和轉移有關，對miR-21這一作用的發現是與其靶基因的研究密不可分的，目前已發現多個miR-21靶基因，其中，原肌球蛋白α-1鏈(tropomyosin alpha-1 chain，TPM1)、程序性細胞死亡蛋白質4(programmed cell death protein 4，PDCD4)、乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑(mammary serine protease inhibitor，maspin)、磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸肌醇-3-磷酸酶(phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate 3-phosphatase, PTEN)等發現較早，相關的功能和作用研究較多；而B細胞淋巴瘤2因子(B-cell lymphoma 2，BCL-2)、細胞間黏附分子1(intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM-1)、組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，PLAT)、ANKD46等為新近發現的miR-21靶基因，尚有很多機制和功能方面的問題需進一步研究[11-13](見表 1)。
表1
miR-21在乳腺癌中的靶基因
Table1.
Target genes of miR-21 in breast cancer
2.1 TPM1
TPM1是原肌球蛋白(tropomyosin，TPM)組成之一，參與與肌動蛋白的結合，外源性下調TPM1能夠調節轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)的抑癌作用，從而抑制乳腺癌細胞的轉移性[14]。Zhu等[15]發現miR-21能夠下調luc-TPM1的熒光活性，意味著miR-21能夠調控TPM1 3′UTR，從而確證了TPM1是miR-21的靶基因。作者發現被瞬時轉染的MCF7細胞與對照組相比生長速度和克隆形成數均明顯下降，提示TPM1能夠抑制乳腺癌細胞的生長。由此可見，miR-21能夠通過抑制TPM1表達發揮促癌作用。
2.2 PDCD4和maspin
PDCD4是一種抑癌蛋白，它能夠通過Sp-轉錄因子(Sp-transcription factor)調節尿激酶型纖維蛋白溶酶原激動劑受體(uPAR)基因的表達，從而抑制腫瘤侵襲和血管內滲[16]。maspin同樣具有腫瘤抑制活性，它是一分泌型的細胞內分子，在乳腺癌中的表達明顯降低，并抑制uPA與其受體uPAR發揮在促進細胞周圍蛋白分解以及腫瘤發生信號轉導等方面的多種作用[18]。Zhu等[17]發現MDA-MB-231的miR-21表達被下調后細胞的侵襲性下降了接近60%。作者隨后進行熒光素酶實驗，提示PDCD4與maspin是miR-21的靶基因。如前所述，maspin與PDCD4均能夠在uPAR這一分子水平發揮作用抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移等生物學活性，并且PDCD4除作用于uPAR外，還有其它分子機制發揮功能，提示miR-21發揮抑癌作用的下游作用分子形成了種類與功能多樣的網絡結構(見圖 1)。
2.3 PTEN
miR-21的另一重要靶基因是PTEN。在乳腺癌中，miR-21可以直接通過PTEN的3’UTR調控PTEN的表達[19]。PTEN是一較早被人們發現的抑癌蛋白，通過介導PIP3的去磷酸化，負調控PKB/AKt的活性以及PI3’K生存信號通路發揮腫瘤抑制的作用[20]。PTEN對腫瘤細胞的多種作用使得人們對能夠調控PTEN表達的miR-21的抑癌作用有了新的認識。
2.4 TIMP3
Wang等通過qRT-PCR檢測神經膠質瘤細胞，發現兩個主要的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)抑制劑——RECK和TIMP3的表達在mRNA水平上均受到miR-21的影響，提出TIMP3可能是miR-21調控通路的下游分子。TIMP3是MMP的組織抑制因子，能夠抑制腫瘤血管發生和腫瘤細胞的血管滲透，促進腫瘤細胞的凋亡[22]。在乳腺癌細胞中，雙熒光素酶報告實驗顯示miR-21在乳腺癌細胞中能夠調節TIMP3的表達，侵襲實驗顯示miR-21通過抑制TIMP3的表達促進乳腺癌細胞的侵襲性，因此，TIMP3可能是miR-21的一個新的直接作用的靶基因[23]。
2.5 RhoB
Connolly等[24]通過雙熒光素酶報告實驗檢測到抑癌基因，RhoB受miR-21的直接調控，RhoB是一種小分子的鳥苷三磷酸酶，能夠調節肌動蛋白結構和囊泡運輸，可以抑制腫瘤發生[25]。進一步實驗發現，上調RhoB的表達和下調miR-21的表達均能夠明顯降低MDA-MB-231細胞的侵襲性，提示miR-21可通過調控RhoB的表達影響乳腺癌細胞的侵襲性[24]。
2.6 JAG1
Selcuklu等[26]通過生物信息學預測到JAG1可能受miR-21的調控。JAG1在三陰(雌激素受體/孕激素受體/人表皮生長因子受體2-，estrogen receptor/progesterone receptor/human epidermal growth factor receptor 2-，ER/PR/HER2-)乳腺癌細胞中的表達明顯高于ER＋的乳腺癌細胞，提示JAG1介導的notch通路激活能夠促進乳腺癌細胞的生長[27]。Selcuklu等[26]發現miR-21能夠直接作用于JAG1的3’UTR，有趣的是，在MDA-MB-231細胞中，自然表達量的miR-21不足以抑制轉染的JAG1的表達，而人為上調miR-21后，JAG1的表達明顯受到抑制。與之前的研究不同，Selcuklu等提出的這一miR-21新靶基因JAG1是促癌基因，似乎提示我們miR-21具有抑癌作用，這是否屬實以及其中的作用機制仍有待研究。
2.7 NCAPG、DERL1、BASP1和PLOD3
Yang等[28]利用生物信息學選出PDCD4和11個新的靶候選基因，并進行熒光素酶報告實驗，最終確定PDCD4、NCAPG、RTN4、DERL1、BASP1和PLOD3受miR-21的直接調控，除PDCD4外，其他基因均為miR-21的新靶基因。隨后的RT-PCR檢測了上述11個候選基因的mRNA，發現只有1個基因的mRNA水平受miR-21表達的影響，提示miR-21可能調控很多靶基因是在翻譯水平。這也證實了miRNA調控機制中對靶基因的翻譯抑制的觀點。另外，作者提出了5個新的miR-21靶，它們對乳腺癌的功能和作用有待進一步探索。
3 miR-21的臨床意義
3.1 miR-21與乳腺癌細胞的放化療敏感性
已經有多篇研究發現miR-21與乳腺癌的放化療敏感性有關。在化療方面，Gong等將[29]SKBR3、MDA-MB-453、BT474這3種HER2＋的細胞(曲妥珠單抗作用靶點)在低濃度曲妥珠單抗條件下培養6個月，接著對子代細胞以及未經曲妥珠單抗處理的親代細胞進行miRNA表達譜的檢測，發現miR-21在子代細胞中的表達高于親代細胞。作者隨后下調miR-21的表達后，子代細胞對曲妥珠單抗的敏感性得到恢復，而上調miR-21的表達后，親代細胞對曲妥珠單抗的敏感性下降。之后臨床研究顯示耐藥的乳腺癌的miR-21表達明顯高于敏感的乳腺癌。由此可見，miR-21在乳腺癌化療敏感性降低、化療抵抗中發揮著重要作用。
在放療方面，Anastasov等[30]發現乳腺癌細胞T47D在接受電離輻射后出現miR-21短暫的表達升高，提示與T47D細胞的凋亡抑制和放療抵抗有關。下調miR-21的表達大大降低了T47D細胞在放療后的增殖能力，并且處于G2期的細胞所占比例相比于對照組大大降低，凋亡比例明顯增加。作者隨后發現miR-21低表達的乳腺癌患者具有更長的生存期和更好的預后趨勢。該研究的臨床結果樣本量過小，需更大樣本量的研究證實，但綜合之前的體外結果來看，miR-21在乳腺癌的放療敏感性中同樣扮演了重要角色。
3.2 miR-21與乳腺癌的臨床病理特點及預后
Yan等[31]對113例乳腺癌患者進行了5年的隨訪，發現miR-21低表達的乳腺癌患者5年生存率高達86.54%，而miR-21高表達的乳腺癌患者的5年生存率僅為45.90%。此外，風險回歸分析提示miR-21的表達水平是乳腺癌患者眾多不良預后的指標中具有統計學差異的獨立預測因子。Lee等[32]收集了109例原發侵襲性乳腺導管癌患者，發現miR-21高表達與乳腺癌的腫瘤直徑、TNM分期、ER陰性、HER2陽性以及高增殖指數(KI-67)相關。可以看出，miR-21的高表達提示侵襲性更強的乳腺癌亞型及乳腺癌患者的不良預后。
4 結語
miRNA能夠在轉錄后水平調控種類眾多的蛋白質表達，其在腫瘤中的作用已成為目前研究熱點，而miR-21因在多種腫瘤中的異常表達及其明顯的促癌特點受到人們的重視。眾多針對miR-21的研究中，以在乳腺癌中的研究最為深入，人們發現miR-21能夠調控包括TPM1、PDCD4、maspin、PTEN等抑癌基因在內的多種基因的表達，在乳腺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、遷移、血管生成、轉移，以及乳腺癌細胞在動物體內成瘤和轉移中扮演著重要的促癌基因的角色(見圖 1)。miR-21的高表達預示著乳腺癌更具進展性的臨床病理特點、放化療抵抗以及患者不良預后。盡管研究者們取得了諸多成果，但miR-21的靶基因及相應功能、分子機制仍有很多不清楚之處，針對miR-21的臨床意義也需更大的樣本量研究證實，而針對miR-21的靶向治療能否應用于臨床治療乳腺癌，仍需研究者們的不懈努力。
圖1
miR-21及其靶基因在乳腺癌細胞中的作用
Figure1.
Functions of miR-21 and its target genes in breast cancer cells
引言
乳腺癌是一種發生自正常乳腺上皮的惡性腫瘤，是女性發病率最高的癌癥，也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。近年來，我國的乳腺癌發病率和死亡率呈現快速增長趨勢[2]。臨床觀察可見乳腺癌患者的生存期及死亡率與乳腺癌的分期密切相關。近年來，大量的研究致力于影響乳腺癌的增殖、侵襲、轉移以及血管生成等生物學活性的基因與基因產物，其中，微小RNA(microRNA，miRNA)與乳腺癌的腫瘤發生、轉移及預后的關系逐漸被發現并被引起重視[3]。
miRNA是一類新近發現的多功能小分子，它可以在轉錄后水平靶向調控mRNA，抑制mRNA的翻譯過程或促進mRNA的降解[4]。由于miRNA源自核基因，腫瘤這一編碼基因和非編碼基因的結構和表達均異常的遺傳疾病便被加入到miRNA的研究領域。目前已經發現miRNA在多個惡性腫瘤中表達異常，包括乳腺癌[3]、胃癌[5]、肺癌[6]、淋巴瘤[7]等。在乳腺癌方面，部分差異miRNA在乳腺癌中表達下調(如miR-145、miR-10b、let-7a)并被證明其與腫瘤抑制有關，提示可能是抑癌基因；而另一部分miRNA在乳腺癌中的表達上調(如miR-21、miR-155)，與腫瘤發生、轉移以及不良預后有關，提示可能扮演致癌基因的角色，其中miR-21在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌和乳腺癌等多種實體腫瘤中的表達均高于相應的正常組織[8]，其在乳腺癌中的表達及作用已成為研究熱點。本文就miR-21在乳腺癌中的研究進展作一綜述。
1 miR-21在乳腺癌中的表達情況
已經有多篇研究報道了miR-21在乳腺癌中的表達高于正常乳腺組織(或正常乳腺細胞)[8-11]，提示miR-21可能發揮致癌基因的作用。其中Galasso等[8]納入了540例標本，包括了肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌和乳腺癌。作者發現miR-21在上述類型腫瘤組織中的表達均高于相應對照的正常組織，提示其對腫瘤的作用可能具有普遍性。Yan等[10]對乳腺癌和癌旁正常組織進行顯色原位雜交和熒光原位雜交檢測，針對5個乳腺癌細胞系(MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-453、MDA-MB-435、SK-BR-3)與無致瘤性的乳腺上皮細胞(MCF-10A)進行了qRT-PCR的檢測，結果發現其中MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-453的miR-21表達高于MCF-10A，從而從體外細胞檢測證實miR-21在乳腺癌中的高表達。新近的研究中，Iyevleva等[11]發現雙側乳腺癌患者與單側乳腺癌患者相比，前者乳腺癌組織中的miR-21、miR-10b、miR-31的表達明顯高于后者的乳腺癌組織。提示miR-21可能與腫瘤的進展相關。
2 miR-21的靶基因研究
miR-21不僅在乳腺癌的增殖方面發揮作用，還與腫瘤的侵襲和轉移有關，對miR-21這一作用的發現是與其靶基因的研究密不可分的，目前已發現多個miR-21靶基因，其中，原肌球蛋白α-1鏈(tropomyosin alpha-1 chain，TPM1)、程序性細胞死亡蛋白質4(programmed cell death protein 4，PDCD4)、乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑(mammary serine protease inhibitor，maspin)、磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸肌醇-3-磷酸酶(phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate 3-phosphatase, PTEN)等發現較早，相關的功能和作用研究較多；而B細胞淋巴瘤2因子(B-cell lymphoma 2，BCL-2)、細胞間黏附分子1(intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM-1)、組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，PLAT)、ANKD46等為新近發現的miR-21靶基因，尚有很多機制和功能方面的問題需進一步研究[11-13](見表 1)。
表1
miR-21在乳腺癌中的靶基因
Table1.
Target genes of miR-21 in breast cancer
2.1 TPM1
TPM1是原肌球蛋白(tropomyosin，TPM)組成之一，參與與肌動蛋白的結合，外源性下調TPM1能夠調節轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)的抑癌作用，從而抑制乳腺癌細胞的轉移性[14]。Zhu等[15]發現miR-21能夠下調luc-TPM1的熒光活性，意味著miR-21能夠調控TPM1 3′UTR，從而確證了TPM1是miR-21的靶基因。作者發現被瞬時轉染的MCF7細胞與對照組相比生長速度和克隆形成數均明顯下降，提示TPM1能夠抑制乳腺癌細胞的生長。由此可見，miR-21能夠通過抑制TPM1表達發揮促癌作用。
2.2 PDCD4和maspin
PDCD4是一種抑癌蛋白，它能夠通過Sp-轉錄因子(Sp-transcription factor)調節尿激酶型纖維蛋白溶酶原激動劑受體(uPAR)基因的表達，從而抑制腫瘤侵襲和血管內滲[16]。maspin同樣具有腫瘤抑制活性，它是一分泌型的細胞內分子，在乳腺癌中的表達明顯降低，并抑制uPA與其受體uPAR發揮在促進細胞周圍蛋白分解以及腫瘤發生信號轉導等方面的多種作用[18]。Zhu等[17]發現MDA-MB-231的miR-21表達被下調后細胞的侵襲性下降了接近60%。作者隨后進行熒光素酶實驗，提示PDCD4與maspin是miR-21的靶基因。如前所述，maspin與PDCD4均能夠在uPAR這一分子水平發揮作用抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移等生物學活性，并且PDCD4除作用于uPAR外，還有其它分子機制發揮功能，提示miR-21發揮抑癌作用的下游作用分子形成了種類與功能多樣的網絡結構(見圖 1)。
2.3 PTEN
miR-21的另一重要靶基因是PTEN。在乳腺癌中，miR-21可以直接通過PTEN的3’UTR調控PTEN的表達[19]。PTEN是一較早被人們發現的抑癌蛋白，通過介導PIP3的去磷酸化，負調控PKB/AKt的活性以及PI3’K生存信號通路發揮腫瘤抑制的作用[20]。PTEN對腫瘤細胞的多種作用使得人們對能夠調控PTEN表達的miR-21的抑癌作用有了新的認識。
2.4 TIMP3
Wang等通過qRT-PCR檢測神經膠質瘤細胞，發現兩個主要的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)抑制劑——RECK和TIMP3的表達在mRNA水平上均受到miR-21的影響，提出TIMP3可能是miR-21調控通路的下游分子。TIMP3是MMP的組織抑制因子，能夠抑制腫瘤血管發生和腫瘤細胞的血管滲透，促進腫瘤細胞的凋亡[22]。在乳腺癌細胞中，雙熒光素酶報告實驗顯示miR-21在乳腺癌細胞中能夠調節TIMP3的表達，侵襲實驗顯示miR-21通過抑制TIMP3的表達促進乳腺癌細胞的侵襲性，因此，TIMP3可能是miR-21的一個新的直接作用的靶基因[23]。
2.5 RhoB
Connolly等[24]通過雙熒光素酶報告實驗檢測到抑癌基因，RhoB受miR-21的直接調控，RhoB是一種小分子的鳥苷三磷酸酶，能夠調節肌動蛋白結構和囊泡運輸，可以抑制腫瘤發生[25]。進一步實驗發現，上調RhoB的表達和下調miR-21的表達均能夠明顯降低MDA-MB-231細胞的侵襲性，提示miR-21可通過調控RhoB的表達影響乳腺癌細胞的侵襲性[24]。
2.6 JAG1
Selcuklu等[26]通過生物信息學預測到JAG1可能受miR-21的調控。JAG1在三陰(雌激素受體/孕激素受體/人表皮生長因子受體2-，estrogen receptor/progesterone receptor/human epidermal growth factor receptor 2-，ER/PR/HER2-)乳腺癌細胞中的表達明顯高于ER＋的乳腺癌細胞，提示JAG1介導的notch通路激活能夠促進乳腺癌細胞的生長[27]。Selcuklu等[26]發現miR-21能夠直接作用于JAG1的3’UTR，有趣的是，在MDA-MB-231細胞中，自然表達量的miR-21不足以抑制轉染的JAG1的表達，而人為上調miR-21后，JAG1的表達明顯受到抑制。與之前的研究不同，Selcuklu等提出的這一miR-21新靶基因JAG1是促癌基因，似乎提示我們miR-21具有抑癌作用，這是否屬實以及其中的作用機制仍有待研究。
2.7 NCAPG、DERL1、BASP1和PLOD3
Yang等[28]利用生物信息學選出PDCD4和11個新的靶候選基因，并進行熒光素酶報告實驗，最終確定PDCD4、NCAPG、RTN4、DERL1、BASP1和PLOD3受miR-21的直接調控，除PDCD4外，其他基因均為miR-21的新靶基因。隨后的RT-PCR檢測了上述11個候選基因的mRNA，發現只有1個基因的mRNA水平受miR-21表達的影響，提示miR-21可能調控很多靶基因是在翻譯水平。這也證實了miRNA調控機制中對靶基因的翻譯抑制的觀點。另外，作者提出了5個新的miR-21靶，它們對乳腺癌的功能和作用有待進一步探索。
3 miR-21的臨床意義
3.1 miR-21與乳腺癌細胞的放化療敏感性
已經有多篇研究發現miR-21與乳腺癌的放化療敏感性有關。在化療方面，Gong等將[29]SKBR3、MDA-MB-453、BT474這3種HER2＋的細胞(曲妥珠單抗作用靶點)在低濃度曲妥珠單抗條件下培養6個月，接著對子代細胞以及未經曲妥珠單抗處理的親代細胞進行miRNA表達譜的檢測，發現miR-21在子代細胞中的表達高于親代細胞。作者隨后下調miR-21的表達后，子代細胞對曲妥珠單抗的敏感性得到恢復，而上調miR-21的表達后，親代細胞對曲妥珠單抗的敏感性下降。之后臨床研究顯示耐藥的乳腺癌的miR-21表達明顯高于敏感的乳腺癌。由此可見，miR-21在乳腺癌化療敏感性降低、化療抵抗中發揮著重要作用。
在放療方面，Anastasov等[30]發現乳腺癌細胞T47D在接受電離輻射后出現miR-21短暫的表達升高，提示與T47D細胞的凋亡抑制和放療抵抗有關。下調miR-21的表達大大降低了T47D細胞在放療后的增殖能力，并且處于G2期的細胞所占比例相比于對照組大大降低，凋亡比例明顯增加。作者隨后發現miR-21低表達的乳腺癌患者具有更長的生存期和更好的預后趨勢。該研究的臨床結果樣本量過小，需更大樣本量的研究證實，但綜合之前的體外結果來看，miR-21在乳腺癌的放療敏感性中同樣扮演了重要角色。
3.2 miR-21與乳腺癌的臨床病理特點及預后
Yan等[31]對113例乳腺癌患者進行了5年的隨訪，發現miR-21低表達的乳腺癌患者5年生存率高達86.54%，而miR-21高表達的乳腺癌患者的5年生存率僅為45.90%。此外，風險回歸分析提示miR-21的表達水平是乳腺癌患者眾多不良預后的指標中具有統計學差異的獨立預測因子。Lee等[32]收集了109例原發侵襲性乳腺導管癌患者，發現miR-21高表達與乳腺癌的腫瘤直徑、TNM分期、ER陰性、HER2陽性以及高增殖指數(KI-67)相關。可以看出，miR-21的高表達提示侵襲性更強的乳腺癌亞型及乳腺癌患者的不良預后。
4 結語
miRNA能夠在轉錄后水平調控種類眾多的蛋白質表達，其在腫瘤中的作用已成為目前研究熱點，而miR-21因在多種腫瘤中的異常表達及其明顯的促癌特點受到人們的重視。眾多針對miR-21的研究中，以在乳腺癌中的研究最為深入，人們發現miR-21能夠調控包括TPM1、PDCD4、maspin、PTEN等抑癌基因在內的多種基因的表達，在乳腺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、遷移、血管生成、轉移，以及乳腺癌細胞在動物體內成瘤和轉移中扮演著重要的促癌基因的角色(見圖 1)。miR-21的高表達預示著乳腺癌更具進展性的臨床病理特點、放化療抵抗以及患者不良預后。盡管研究者們取得了諸多成果，但miR-21的靶基因及相應功能、分子機制仍有很多不清楚之處，針對miR-21的臨床意義也需更大的樣本量研究證實，而針對miR-21的靶向治療能否應用于臨床治療乳腺癌，仍需研究者們的不懈努力。
圖1
miR-21及其靶基因在乳腺癌細胞中的作用
Figure1.
Functions of miR-21 and its target genes in breast cancer cells
