觀察中介素(IMD)在高血壓合并房顫患者的變化及與心房纖維化的關系。從2010年6月~2011年6月在四川大學華西醫院心內科門診隨訪的患者中,篩選出符合要求的受試者150例參加研究。其中包括單純高血壓組(50例),高血壓合并陣發性房顫組(48例),高血壓合并持續性房顫組(52例)。對受試者完善病史收集及體格檢查,進行心臟彩超檢查,酶聯免疫吸附法測定血漿IMD和轉化生長因子β-1(TGF-β1)水平。試驗結果顯示:①血漿IMD、TGF-β1、左房直徑(LAD)水平在三組間比較,差異有統計學意義且分布趨勢一致,均是高血壓合并房顫組高于單純高血壓組,且持續性房顫組高于陣發性房顫組。②相關性研究結果顯示IMD與TGF-β1呈正相關(r=0.51,P＜0.001),IMD與LAD呈正相關(r=0.59,P＜0.001),TGF-β1與LAD呈正相關(r=0.57,P＜0.001);偏回歸分析顯示IMD與TGF-β1呈正相關(標準系數β=0.31,P＜0.001),IMD與LAD呈正相關(標準系數β=0.40,P＜0.001),TGF-β1與LAD呈正相關(標準系數β=0.31,P＜0.001)。結果提示,隨房顫進展心房結構纖維化逐漸加重,IMD可能抑制了心房肌纖維化的病理生理過程。
引用本文： 馮佳越, 陳曉平, 萬里艷, 何森, 周雨菲, 萬世希. 中介素與高血壓合并房顫患者心房纖維化的關系. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(5): 1097-1101,1110. doi: 10.7507/1001-5515.20140206 復制
引言
心房顫動(以下簡稱房顫)是臨床上常見的心律失常，常導致卒中和心衰，有很高的致死率和致殘率[1]。隨著人口老齡化，我國房顫患者將持續增加。
目前，房顫的發病機制尚未完全闡明。既往研究認為，房顫與開口于心房的大靜脈肌袖快速發放電沖動和心房內引起多發子波折返等相關，被稱為“心房異位灶”機制[2]。近年來研究表明，觸發活動和維持“基質”是慢性房顫的兩個基本機制，維持“基質”包括電重塑、收縮性重塑及結構重塑[3]。其中，心房結構重塑的特點是心房纖維化，心房纖維化是指心房膠原沉積并取代退化的心肌細胞，而沉積的膠原細絲可作為絕緣屏障導致電傳導減慢甚至阻滯[4]。研究發現心臟肌成纖維細胞增加后能與心肌細胞形成偶聯引起異位起搏活動。快速起搏誘導房顫的研究表明，停止快速起搏后，電重塑可完全逆轉，但結構重塑只能部分逆轉并且非常緩慢。因此，針對結構重塑的逆轉纖維化治療成為關鍵。心房發生纖維化重構后，心肌損傷并被纖維組織替代，心房收縮功能降低，出現心房擴張[5]。Framingham心臟研究顯示：左房大小是房顫發生的獨立危險因素，左房直徑(left atrium director,LAD)每增加5 mm，房顫發生率增加1.4倍。研究表明轉化生長因子β-1(transforming growth factor β1,TGF-β1)是心臟纖維化信號級聯放大鏈的中心，是房顫心房重塑及心房肌纖維化的預測因子[6]。
中介素(intermedin,IMD)又稱腎上腺髓質素-2(adrenomedullin-2，ADM-2)，是降鈣素基因相關肽超家族的新成員，由日本和美國學者相繼于2003年和2004年發現[7-8]。利用放射免疫和免疫組化技術發現IMD廣泛分布于體內多種器官組織[7-10]，通過其強大的舒張血管、降低血壓、利尿利鈉和抑制血管平滑肌細胞增殖等生物學效應[11-14]，發揮心血管保護作用。IMD在腎臟和心臟的抗纖維化作用尤其突出。Hagiwara等[15]研究發現IMD在腎臟通過抑制p38MARK活性及氧化應激、降低TGF-β1水平、減少肌成纖維細胞，使膠原沉積減少，腎小管間質纖維化明顯減輕。Yang等[16]發現，外源性給予IMD后，使心臟成纖維細胞合成cAMP增加，抑制成纖維細胞活性及其向肌成纖維細胞轉化。
目前，高血壓合并房顫時IMD與心房纖維化的關系尚未見報道。本研究首次初步探討了IMD與高血壓房顫患者心房纖維化的關系，并分析其可能的機制，為心血管疾病的防治尋找新靶標。
1 資料與方法
1.1 研究對象
入選對象為2010年6月~2011年6月在四川大學華西醫院心內科門診隨訪的高血壓房顫患者，排除患有瓣膜性心臟病、可逆性房顫(甲亢及心包炎等導致)、原發/繼發性心肌病、繼發性高血壓、肺部疾病、糖尿病、惡性腫瘤、嚴重肝功能不良、嚴重腎功能不全[估算腎小球濾過率＜30 mL/(min·1.73 m2)]等疾病患者。經過篩選后，符合條件參加的受試者總人數為150例。分為三組：單純性高血壓組50例，包括新發高血壓未服用任何藥物者，和既往診斷高血壓正在接受藥物治療者；高血壓合并陣發性房顫組48例；高血壓合并持續性房顫組52例。所有受試者均簽訂知情同意，該研究經過醫院倫理委員會批準。
1.2 診斷標準
原發性高血壓診斷標準：根據2007年歐洲高血壓學會/歐洲心臟學會高血壓治療指南[17]。在未服用抗高血壓藥物的情況下，≥3次非同日多次測收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓；或者此前已經被診斷為高血壓，正在接受降壓藥物治療者。房顫診斷標準：根據2011 ACCF/AHA/HRS發布的《房顫患者管理指南》[18]。陣發性房顫持續時間≤7 d，可自行終止；持續性房顫指持續時間＞7 d，不能自行終止。
1.3 資料收集
收集患者一般情況及病史，進行體格檢查(身高、體重)，完善心臟彩超及實驗室檢查(包括IMD、TGF-β1、空腹血糖、血脂、血肌酐及血常規等)。
1.4 試驗方法
血清標本采集：受試者禁食12 h后于次日清晨采外周靜脈血8 mL，取不抗凝血2 mL迅速分離血清，測定血糖、血脂、血肌酐等生化指標；2 mL EDTA抗凝血測定血常規；4 mL EDTA抗凝血置于含抑肽酶0.6 TIU/mL血液的離心管中，離心半徑125 mm、3 000 r/min離心15 min后，吸取血漿于-80 ℃冰箱保存，最后使用ELISA法(購自武漢華美生物工程有限公司)測定IMD和TGF-β1水平。
1.5 統計學方法
用SPSS 17.0統計軟件分析，正態分布定量資料以均數±標準差(
2 結果
2.1 受試者一般情況
150例患者中，男性75例，女性75例，年齡(73.01±7.73)歲。年齡、性別構成、吸煙史、飲酒史、心率、血壓、體重指數、血脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯以及白細胞計數，在單純高血壓組、高血壓合并陣發性房顫組、高血壓合并持續性房顫組之間差異均無統計學意義(P＞0.05)，如表 1所示。
表1
三組人群的人口學數據及一般血生化指標(2.2 各組血漿TGF-β1、IMD及左心房室內徑比較
高血壓房顫組的血漿TGF-β1、IMD及LAD均高于單純高血壓組，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，組間兩兩比較差異均有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；而左室直徑(left ventricular director,LVD)、射血分數(ejection fraction,EF)及左室縮短率(fraction shortening,FS)在三組間差異無統計學意義(P＞0.05)，如表 2所示。
表2
各組患者血漿TGF-β1、IMD及LAD水平(2.3 IMD與TGF-β1的關系
直線相關分析顯示IMD與TGF-β1呈正相關(r=0.51，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制LAD、LVD、EF、FS等影響因素后，IMD與TGF-β1仍呈正相關(標準系數β=0.31，P＜0.001)，如圖 1所示。
圖1
IMD與TGF-β1的關系
Figure1.
Relationship between IMD and TGF-β1
2.4 IMD與LAD的關系
直線相關分析顯示IMD與LAD呈正相關(r=0.59，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制TGF-β1、LVD、EF、FS等影響因素后，IMD與LAD仍呈正相關(標準系數β=0.40，P＜0.001)，如圖 2所示。
圖2
IMD與LAD的關系
Figure2.
Relationship between IMD and LAD
2.5 TGF-β1與LAD的關系
直線相關分析顯示TGF-β1與LAD呈正相關(r=0.57，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制IMD、LVD、EF、FS等影響因素后，TGF-β1與LAD仍呈正相關(標準系數β=0.31，P＜0.001)，如圖 3所示。
圖3
TGF-β1與LAD的關系
Figure3.
Relationship between TGF-β1 and LAD
3 討論
近年來，研究顯示結構重塑[3-4]是房顫得以持續甚至永久化的基本決定因素。在房顫的發生及發展過程中，至少需要具備兩個因素：觸發活動和心房基質。結構重塑是心房基質中促使房顫維持的重要一環，包括心房擴大、心肌細胞超微結構改變及纖維化等[19]。心房基質纖維組織增生會破壞心房電活動的同質性傳導，引起傳導擴散及傳導中斷，增加多子波折返；心房的擴大，又為這些微波的產生提供了更大的區域平臺。心房肌纖維化和心房擴大作為心房結構重塑的兩大特點，在心房結構重構過程中常常伴隨出現并相互影響。Framingham研究表明，經年齡和性別校正后，左房直徑在最高四分位數(≥44 mm)的患者房顫發生率是最低四分位數(≤35 mm)患者的2.5倍，左房直徑增大可作為發生房顫的預測指標。TGF-β1是心臟纖維化信號級聯放大鏈的中心，研究表明TGF-β1選擇性地引起心房而不是心室纖維化，繼而發生房顫，提示TGF-β1可能是一個心房肌纖維化的關鍵調節因子[20-23]。機械擴張使成纖維細胞通過TGF-β1刺激膠原合成，引起心房肌纖維化，通過影響心肌細胞的電活動從而導致心律失常，這一機制稱為機械-電反饋[4]。
大量研究表明IMD對心血管系統具有重要的保護作用。IMD及其受體CRLR/RAMPs在不同物種間分布廣泛，具有高度同源性。Roh等[7]用RT-PCR方法發現大鼠IMD mRNA主要在心臟、腎臟、血管、胃腸道及生殖系統表達，而最新的研究表明IMD mRNA也同樣在人體的心臟和腎臟等處表達，提示這些器官或組織都會對血漿IMD的變化產生影響[12]。
研究顯示IMD具有顯著的抗纖維化作用。Hagiwara等[15]研究發現，在高血壓大鼠導入人IMD基因，IMD通過抑制p38MAPK活性及氧化應激、顯著降低TGF-β1水平和肌成纖維細胞數量，使膠原沉積減少，出現血壓降低、利尿、肌酐清除率恢復，腎小球損傷及肥厚得到改善，腎小管間質纖維化明顯減輕等現象。Yang等[16]用AngⅡ刺激培養心臟成纖維細胞，發現心臟成纖維細胞可以表達IMD mRNA及IMD蛋白，且IMD受體CRLR/RAMP/2/3 mRNA上調；外源性給予IMD后，成纖維細胞合成cAMP增加，抑制成纖維細胞活性及向肌成纖維細胞轉化，提示成纖維細胞是IMD的直接作用靶點，IMD的自發性增高是一種保護性的代償性增高。與本試驗中，高血壓合并房顫患者IMD代償性增高一致，說明IMD在抗纖維化和心肌保護過程中具有重要意義。
高血壓是房顫的獨立危險因素，血壓增高使左心室負荷增加、舒張期充盈壓升高，這種增高的壓力傳遞至左房，加之左室充盈壓增高，左房收縮時需要克服更大的阻力。心房壁薄且肌含量顯著少于心室，代償能力明顯不及心室，在心室出現代償性肥厚前就表現出心房擴大，進而促進房顫發生及發展，而房顫則進一步促使心房擴大，如此形成惡性循環[24]。本試驗結果首次發現，高血壓合并房顫組血漿IMD水平顯著高于單純高血壓組，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，提示IMD可能與抑制房顫的發生發展有關。為進一步探討IMD與心房纖維化的關系，我們測定了血漿TGF-β1水平和LAD。本試驗發現，高血壓房顫患者TGF-β1水平顯著高于單純高血壓患者，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，與既往研究結果一致[25]，提示房顫在TGF-β1刺激下，心房肌纖維化逐漸加重，促使房顫的維持和發展。此外，LAD在單純高血壓組、高血壓合并陣發性房顫組、高血壓合并持續性房顫組進行性增大，與Chen等[26]研究結果一致，提示左房進行性擴大能促進房顫的發生和維持，而房顫又反過來促進左房的增大，從而形成惡性循環。相關分析顯示TGF-β1與LAD呈正相關，說明LAD水平可能反映了TGF-β1的表達，提示左房直徑水平可能反映了心房纖維化的發展。本研究結果提示，采用雙變量相關分析和多元線性回歸分析，在調整相關混雜因素后，IMD與TGF-β1和LAD仍呈正相關，IMD隨TGF-β1和LAD增高而增高。提示IMD可能通過TGF-β1信號通路抑制心房結構纖維化的病理生理過程，從而抑制房顫的發生發展。隨著房顫的發展，心房纖維化加重，心房成纖維細胞表達更多IMD及其受體系統，可能通過抑制TGF-β1來對抗心房纖維化重構，減緩或抑制房顫的發展，伴隨組織IMD水平增高，IMD釋放入血增多，這種代償機制可能是血漿IMD水平增高的原因，可能反映了心房纖維化的發展，提示房顫患者的病情及預后。但IMD作為一個新的血管活性肽，它在房顫中的作用機制還遠未闡明，值得進一步研究。
本試驗為橫斷面資料，暫不能確定IMD與心房纖維化的因果關系，尚需進一步研究，但結果仍具有一定的提示意義。未進行多種族間的研究，是否在其他種族間存在相似結果，需作進一步探討。
引言
心房顫動(以下簡稱房顫)是臨床上常見的心律失常，常導致卒中和心衰，有很高的致死率和致殘率[1]。隨著人口老齡化，我國房顫患者將持續增加。
目前，房顫的發病機制尚未完全闡明。既往研究認為，房顫與開口于心房的大靜脈肌袖快速發放電沖動和心房內引起多發子波折返等相關，被稱為“心房異位灶”機制[2]。近年來研究表明，觸發活動和維持“基質”是慢性房顫的兩個基本機制，維持“基質”包括電重塑、收縮性重塑及結構重塑[3]。其中，心房結構重塑的特點是心房纖維化，心房纖維化是指心房膠原沉積并取代退化的心肌細胞，而沉積的膠原細絲可作為絕緣屏障導致電傳導減慢甚至阻滯[4]。研究發現心臟肌成纖維細胞增加后能與心肌細胞形成偶聯引起異位起搏活動。快速起搏誘導房顫的研究表明，停止快速起搏后，電重塑可完全逆轉，但結構重塑只能部分逆轉并且非常緩慢。因此，針對結構重塑的逆轉纖維化治療成為關鍵。心房發生纖維化重構后，心肌損傷并被纖維組織替代，心房收縮功能降低，出現心房擴張[5]。Framingham心臟研究顯示：左房大小是房顫發生的獨立危險因素，左房直徑(left atrium director,LAD)每增加5 mm，房顫發生率增加1.4倍。研究表明轉化生長因子β-1(transforming growth factor β1,TGF-β1)是心臟纖維化信號級聯放大鏈的中心，是房顫心房重塑及心房肌纖維化的預測因子[6]。
中介素(intermedin,IMD)又稱腎上腺髓質素-2(adrenomedullin-2，ADM-2)，是降鈣素基因相關肽超家族的新成員，由日本和美國學者相繼于2003年和2004年發現[7-8]。利用放射免疫和免疫組化技術發現IMD廣泛分布于體內多種器官組織[7-10]，通過其強大的舒張血管、降低血壓、利尿利鈉和抑制血管平滑肌細胞增殖等生物學效應[11-14]，發揮心血管保護作用。IMD在腎臟和心臟的抗纖維化作用尤其突出。Hagiwara等[15]研究發現IMD在腎臟通過抑制p38MARK活性及氧化應激、降低TGF-β1水平、減少肌成纖維細胞，使膠原沉積減少，腎小管間質纖維化明顯減輕。Yang等[16]發現，外源性給予IMD后，使心臟成纖維細胞合成cAMP增加，抑制成纖維細胞活性及其向肌成纖維細胞轉化。
目前，高血壓合并房顫時IMD與心房纖維化的關系尚未見報道。本研究首次初步探討了IMD與高血壓房顫患者心房纖維化的關系，并分析其可能的機制，為心血管疾病的防治尋找新靶標。
1 資料與方法
1.1 研究對象
入選對象為2010年6月~2011年6月在四川大學華西醫院心內科門診隨訪的高血壓房顫患者，排除患有瓣膜性心臟病、可逆性房顫(甲亢及心包炎等導致)、原發/繼發性心肌病、繼發性高血壓、肺部疾病、糖尿病、惡性腫瘤、嚴重肝功能不良、嚴重腎功能不全[估算腎小球濾過率＜30 mL/(min·1.73 m2)]等疾病患者。經過篩選后，符合條件參加的受試者總人數為150例。分為三組：單純性高血壓組50例，包括新發高血壓未服用任何藥物者，和既往診斷高血壓正在接受藥物治療者；高血壓合并陣發性房顫組48例；高血壓合并持續性房顫組52例。所有受試者均簽訂知情同意，該研究經過醫院倫理委員會批準。
1.2 診斷標準
原發性高血壓診斷標準：根據2007年歐洲高血壓學會/歐洲心臟學會高血壓治療指南[17]。在未服用抗高血壓藥物的情況下，≥3次非同日多次測收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓；或者此前已經被診斷為高血壓，正在接受降壓藥物治療者。房顫診斷標準：根據2011 ACCF/AHA/HRS發布的《房顫患者管理指南》[18]。陣發性房顫持續時間≤7 d，可自行終止；持續性房顫指持續時間＞7 d，不能自行終止。
1.3 資料收集
收集患者一般情況及病史，進行體格檢查(身高、體重)，完善心臟彩超及實驗室檢查(包括IMD、TGF-β1、空腹血糖、血脂、血肌酐及血常規等)。
1.4 試驗方法
血清標本采集：受試者禁食12 h后于次日清晨采外周靜脈血8 mL，取不抗凝血2 mL迅速分離血清，測定血糖、血脂、血肌酐等生化指標；2 mL EDTA抗凝血測定血常規；4 mL EDTA抗凝血置于含抑肽酶0.6 TIU/mL血液的離心管中，離心半徑125 mm、3 000 r/min離心15 min后，吸取血漿于-80 ℃冰箱保存，最后使用ELISA法(購自武漢華美生物工程有限公司)測定IMD和TGF-β1水平。
1.5 統計學方法
用SPSS 17.0統計軟件分析，正態分布定量資料以均數±標準差(
2 結果
2.1 受試者一般情況
150例患者中，男性75例，女性75例，年齡(73.01±7.73)歲。年齡、性別構成、吸煙史、飲酒史、心率、血壓、體重指數、血脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯以及白細胞計數，在單純高血壓組、高血壓合并陣發性房顫組、高血壓合并持續性房顫組之間差異均無統計學意義(P＞0.05)，如表 1所示。
表1
三組人群的人口學數據及一般血生化指標(2.2 各組血漿TGF-β1、IMD及左心房室內徑比較
高血壓房顫組的血漿TGF-β1、IMD及LAD均高于單純高血壓組，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，組間兩兩比較差異均有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；而左室直徑(left ventricular director,LVD)、射血分數(ejection fraction,EF)及左室縮短率(fraction shortening,FS)在三組間差異無統計學意義(P＞0.05)，如表 2所示。
表2
各組患者血漿TGF-β1、IMD及LAD水平(2.3 IMD與TGF-β1的關系
直線相關分析顯示IMD與TGF-β1呈正相關(r=0.51，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制LAD、LVD、EF、FS等影響因素后，IMD與TGF-β1仍呈正相關(標準系數β=0.31，P＜0.001)，如圖 1所示。
圖1
IMD與TGF-β1的關系
Figure1.
Relationship between IMD and TGF-β1
2.4 IMD與LAD的關系
直線相關分析顯示IMD與LAD呈正相關(r=0.59，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制TGF-β1、LVD、EF、FS等影響因素后，IMD與LAD仍呈正相關(標準系數β=0.40，P＜0.001)，如圖 2所示。
圖2
IMD與LAD的關系
Figure2.
Relationship between IMD and LAD
2.5 TGF-β1與LAD的關系
直線相關分析顯示TGF-β1與LAD呈正相關(r=0.57，P＜0.001)。使用偏相關分析調整控制IMD、LVD、EF、FS等影響因素后，TGF-β1與LAD仍呈正相關(標準系數β=0.31，P＜0.001)，如圖 3所示。
圖3
TGF-β1與LAD的關系
Figure3.
Relationship between TGF-β1 and LAD
3 討論
近年來，研究顯示結構重塑[3-4]是房顫得以持續甚至永久化的基本決定因素。在房顫的發生及發展過程中，至少需要具備兩個因素：觸發活動和心房基質。結構重塑是心房基質中促使房顫維持的重要一環，包括心房擴大、心肌細胞超微結構改變及纖維化等[19]。心房基質纖維組織增生會破壞心房電活動的同質性傳導，引起傳導擴散及傳導中斷，增加多子波折返；心房的擴大，又為這些微波的產生提供了更大的區域平臺。心房肌纖維化和心房擴大作為心房結構重塑的兩大特點，在心房結構重構過程中常常伴隨出現并相互影響。Framingham研究表明，經年齡和性別校正后，左房直徑在最高四分位數(≥44 mm)的患者房顫發生率是最低四分位數(≤35 mm)患者的2.5倍，左房直徑增大可作為發生房顫的預測指標。TGF-β1是心臟纖維化信號級聯放大鏈的中心，研究表明TGF-β1選擇性地引起心房而不是心室纖維化，繼而發生房顫，提示TGF-β1可能是一個心房肌纖維化的關鍵調節因子[20-23]。機械擴張使成纖維細胞通過TGF-β1刺激膠原合成，引起心房肌纖維化，通過影響心肌細胞的電活動從而導致心律失常，這一機制稱為機械-電反饋[4]。
大量研究表明IMD對心血管系統具有重要的保護作用。IMD及其受體CRLR/RAMPs在不同物種間分布廣泛，具有高度同源性。Roh等[7]用RT-PCR方法發現大鼠IMD mRNA主要在心臟、腎臟、血管、胃腸道及生殖系統表達，而最新的研究表明IMD mRNA也同樣在人體的心臟和腎臟等處表達，提示這些器官或組織都會對血漿IMD的變化產生影響[12]。
研究顯示IMD具有顯著的抗纖維化作用。Hagiwara等[15]研究發現，在高血壓大鼠導入人IMD基因，IMD通過抑制p38MAPK活性及氧化應激、顯著降低TGF-β1水平和肌成纖維細胞數量，使膠原沉積減少，出現血壓降低、利尿、肌酐清除率恢復，腎小球損傷及肥厚得到改善，腎小管間質纖維化明顯減輕等現象。Yang等[16]用AngⅡ刺激培養心臟成纖維細胞，發現心臟成纖維細胞可以表達IMD mRNA及IMD蛋白，且IMD受體CRLR/RAMP/2/3 mRNA上調；外源性給予IMD后，成纖維細胞合成cAMP增加，抑制成纖維細胞活性及向肌成纖維細胞轉化，提示成纖維細胞是IMD的直接作用靶點，IMD的自發性增高是一種保護性的代償性增高。與本試驗中，高血壓合并房顫患者IMD代償性增高一致，說明IMD在抗纖維化和心肌保護過程中具有重要意義。
高血壓是房顫的獨立危險因素，血壓增高使左心室負荷增加、舒張期充盈壓升高，這種增高的壓力傳遞至左房，加之左室充盈壓增高，左房收縮時需要克服更大的阻力。心房壁薄且肌含量顯著少于心室，代償能力明顯不及心室，在心室出現代償性肥厚前就表現出心房擴大，進而促進房顫發生及發展，而房顫則進一步促使心房擴大，如此形成惡性循環[24]。本試驗結果首次發現，高血壓合并房顫組血漿IMD水平顯著高于單純高血壓組，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，提示IMD可能與抑制房顫的發生發展有關。為進一步探討IMD與心房纖維化的關系，我們測定了血漿TGF-β1水平和LAD。本試驗發現，高血壓房顫患者TGF-β1水平顯著高于單純高血壓患者，且持續性房顫組高于陣發性房顫組，與既往研究結果一致[25]，提示房顫在TGF-β1刺激下，心房肌纖維化逐漸加重，促使房顫的維持和發展。此外，LAD在單純高血壓組、高血壓合并陣發性房顫組、高血壓合并持續性房顫組進行性增大，與Chen等[26]研究結果一致，提示左房進行性擴大能促進房顫的發生和維持，而房顫又反過來促進左房的增大，從而形成惡性循環。相關分析顯示TGF-β1與LAD呈正相關，說明LAD水平可能反映了TGF-β1的表達，提示左房直徑水平可能反映了心房纖維化的發展。本研究結果提示，采用雙變量相關分析和多元線性回歸分析，在調整相關混雜因素后，IMD與TGF-β1和LAD仍呈正相關，IMD隨TGF-β1和LAD增高而增高。提示IMD可能通過TGF-β1信號通路抑制心房結構纖維化的病理生理過程，從而抑制房顫的發生發展。隨著房顫的發展，心房纖維化加重，心房成纖維細胞表達更多IMD及其受體系統，可能通過抑制TGF-β1來對抗心房纖維化重構，減緩或抑制房顫的發展，伴隨組織IMD水平增高，IMD釋放入血增多，這種代償機制可能是血漿IMD水平增高的原因，可能反映了心房纖維化的發展，提示房顫患者的病情及預后。但IMD作為一個新的血管活性肽，它在房顫中的作用機制還遠未闡明，值得進一步研究。
本試驗為橫斷面資料，暫不能確定IMD與心房纖維化的因果關系，尚需進一步研究，但結果仍具有一定的提示意義。未進行多種族間的研究，是否在其他種族間存在相似結果，需作進一步探討。
