血視網膜屏障破壞、神經損傷、新生血管及纖維增生膜形成作為糖尿病視網膜病變（DR）的重要病理改變與多種玻璃體細胞因子的綜合作用相關。VEGF主要參與增加視網膜血管通透性和誘導新生血管形成；色素上皮衍生因子則具有降低血管通透性，神經保護功能；IL在介導炎癥反應中起關鍵作用，在缺氧狀態下血漿和玻璃體液TNF-α顯著升高，誘導炎癥反應；多種眼部結構均可分泌TGF-β，是調節細胞增生分化的重要細胞因子；結締組織生長因子則可促進內皮細胞生長、遷移和黏附。另有多項具體分子機制尚未完全闡明，需繼續深入研究DR發生的分子機制。我們相信隨著DR發生分子機制研究的深入，DR的早期干預及靶向治療的效果將日趨理想。
引用本文： 溫德佳, 任新軍, 鄭傳珍, 何葉, 王瓊, 洪亞茹, 李筱榮. 玻璃體液中細胞因子表達水平與糖尿病視網膜病變發病關系的研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(2): 151-155. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.016 復制
目前關于糖尿病視網膜病變（DR）的發生機制研究主要包括多元醇途徑亢進、蛋白激酶C激活、糖基化終末產物（AGE）積累、氧化應激和細胞因子過表達[1-2]。近年來VEGF被認為是視網膜血管滲漏和新生血管形成的關鍵因素，但靶向VEGF抗新生血管治療僅對部分增生期患者有效，且療效短暫，有加重纖維化的副作用[3]。由于DR患者視網膜組織獲取困難，且玻璃體與視網膜緊密貼合，玻璃體內細胞因子水平可良好反應視網膜細胞因子分泌狀態，也是視網膜生存環境的直觀體現；因此，為深入理解DR發病的分子機制，現就DR患者玻璃體液中的細胞因子表達水平及其與DR發病關系的研究進展作一綜述。
1 VEGF
VEGF是血管內皮細胞特異的肝素結合生長因子，具有促進血管內皮細胞增生與遷移、血管通透性增加和血管新生的作用。在DR發生發展中，VEGF可促進視網膜血管內皮細胞分裂與增生，誘導血管新生，增加微小靜脈通透性，對RPE細胞也有促進增生的作用。VEGF家族包括VEGF-A-F和胎盤生長因子（PIGF）。VEGF受體（VEGFR）主要為VEGFR-1-3，跨膜蛋白（NRP）-1和NRP-2具有輔助受體作用[4]。VEGF及其受體有不同的功能，其中VEGFR-1介導增強毛細血管通透性、單核細胞及巨噬細胞趨化，從而導致血視網膜屏障（BRB）破壞[5]。在正常的視網膜血管系統中VEGFR-1占優勢，而在DR的視網膜中VEGFR-2高表達，VEGF-A/VEGFR-2通路在誘導血管新生和增加血管通透性中起最主要的作用[6]。VEGFR-2也是促進內皮細胞分裂、存活及毛細血管通透性的主要受體。
VEGF-A可與VEGFR-1、VEGFR-2、NRP-1及NRP-2結合，促進血管增生，在DR患者血漿和玻璃體液中其水平升高[7]。VEGF-A敲除可致胚胎期小鼠血管生成障礙而死亡，提示VEGF-A是血管形成的必要因素[8]。體外培養細胞實驗結果表明，VEGF-A可促進內皮細胞增生并形成管狀結構[9]。DR視網膜長期缺氧激活HIF-1α通路促進VEGF-A及相應受體基因表達，將血氧水平、新生血管形成及組織代謝緊密聯系，并隨著再灌注形成、缺氧緩解而降低[10]。此外，VEGF-A也誘導視網膜細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和內皮型一氧化氮合酶的表達，促進視網膜血管中白細胞黏附、聚集，誘發炎癥反應，導致BRB破壞，加重視網膜缺血和新生血管形成。
VEGF-B的結構與VEGF-A相似，均可與VEGFR-1及NRP-1結合，在DR患者血漿和玻璃體液中高表達[7]；但前者誘導新生血管形成能力較差，且不參與炎癥和缺氧相關的視網膜新生血管形成過程[11]。VEGF-B與其受體結合可促進血管內皮細胞存活并維持其正常生理功能[12]。VEGF-B可促進視網膜新生血管形成和BRB破壞，此作用與炎癥反應無關[13]。VEGF-B靶向治療有利于抗血管生成治療。近期有研究表明，VEGF-B在增生型DR（PDR）玻璃體液中高表達，但在其病程中的作用機制尚不明確[14]。
在視網膜組織，PIGF可發揮多種生物學功能。PIGF與VEGFR-1結合直接促進血管新生，PIGF也促進VEGFR-1和VEGFR-2高表達，間接增強VEGF-A的作用。敲除小鼠PlGF基因將干擾其蛋白激酶B和HIF-1α信號通路，阻礙VEGF-A的活化[15]。這提示PlGF參與VEGF-A介導DR的新生血管形成過程。眼內注射PlGF可誘導小鼠視網膜血管擴張、微血管瘤形成、BRB損害以及視網膜水腫形成[16]。臨床研究結果顯示，PDR和非PDR（NPDR）患者玻璃體液中PlGF水平均較正常者升高，且隨DR加重逐步升高，而與血液中PlGF的濃度無相關性[17]。
2 色素上皮衍生因子（PEDF）
PEDF最初從胎兒RPE細胞分離獲得，是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，具有抗新生血管生成、抗氧化、抗炎、抗血栓以及營養保護神經等特性[4]。在DR早期，PEDF主要降低微血管通透性，并有神經保護作用。
PEDF可通過抗氧化應激、抗炎及抗血栓機制，預防DR早期視網膜微血管周細胞喪失、血管通透性增加及微血管阻塞。PEDF可增強谷胱甘肽過氧化酶活性，上調高糖或H2O2誘發周細胞抗凋亡基因Bcl-2表達，從而抑制凋亡[18]。在糖尿病大鼠模型中，PEDF可下調AGE受體基因表達，并阻斷兩者結合誘發的血管炎癥；此外，也阻斷氧化應激所致的視網膜損傷[19]。PEDF還通過抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路和γ-分泌酶依賴性通路，降低ROS和VEGF產生，增加血管內皮細胞閉合小帶蛋白表達，從而降低視網膜血管通透性[20]。此外，玻璃體腔注射PEDF可通過抑制氧化應激引起的視網膜VEGF、VEGFR-2以及單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α、ICAM-1等多種細胞因子的表達，而抑制DR微血管中白細胞停滯[21]。這表明PEDF可能通過抗炎和抗血栓機制來介導其抗血管通透性的作用。
PEDF有親神經特性和神經保護功能。在視網膜中，PEDF通過促進谷氨酰胺合成酶的表達，發揮視網膜神經保護作用[22]。在高血糖條件下，PEDF還可保護Müller細胞，維持視網膜內環境穩態[23]。在谷氨酸中毒、缺血、營養因子缺乏、高眼壓及遺傳性視網膜疾病小鼠模型中，PEDF均可減少RGC的凋亡，體內外研究均證實其RGC保護和促進軸突再生的功能[24]。
3 IL
IL是介導免疫細胞相互作用的重要細胞因子，在傳遞信息，調節與激活免疫細胞，介導T細胞和B細胞的活化、增生與分化以及炎癥反應中起關鍵作用。RPE細胞對炎癥刺激敏感，在炎癥刺激時IL-1、IL-6、IL-8、IL-10及IL-18的表達顯著增加，在DR的發生發展中起重要作用[25]。
IL-1又稱淋巴細胞活化因子，具有誘導新生血管形成，刺激RPE細胞、成纖維細胞及膠質細胞移行增生等活性[26]。DR患者血清及玻璃體液中IL-1β水平較正常者升高，IL-1β可引起白細胞聚集黏附誘發炎癥反應，并干擾線粒體功能導致視網膜損傷[27]。體外研究表明，高水平的IL-1β可直接導致視網膜血管細胞功能異常，誘發視網膜缺血。IL-1β也激活核因子（NF）-κB和氧化應激反應，加速視網膜毛細血管內皮細胞的凋亡，并在高糖狀態下加劇。隨著血糖升高，IL-1β表達上調，并通過激活NF-κB通路和p38絲裂原活化蛋白激酶，使IL-6水平升高，誘導視網膜毛細血管新生。因此，抗IL-1β藥物可能經多重機制抑制DR的進展。
IL-6有促炎和抗炎雙重作用。在炎癥反應中，IL-6促進急性期蛋白的產生、激活淋巴細胞、募集白細胞促進炎癥反應，也可通過下調TNF-α和IL-1β的表達減輕炎癥反應。此外，IL-6可促進VEGF表達，共同作用誘導新生血管形成，增加血管的通透性[28]。糖尿病患者IL-6水平較正常者升高，血清、房水及玻璃體液中IL-6的水平與DR嚴重程度呈正相關，玻璃體液高水平的IL-6可導致視網膜血管內皮細胞的功能異常，加速BRB損害[29]。
IL-8在視網膜主要由血管內皮細胞及神經膠質細胞分泌，介導炎癥相關的血管生成，是DR的重要炎癥基礎。糖尿病合并高血壓患者玻璃體液中IL-8水平較正常升高[30]。DR患者應用非甾體類抗炎藥物可以減低玻璃體腔IL-8的表達[31]。IL-8可上調ICAM-1的水平，增加視網膜血管內皮細胞及RPE細胞表面的ICAM-1黏附、聚集，激活小膠質細胞，刺激炎癥反應。在長期缺血缺氧狀態下，高水平的IL-8破壞內皮細胞、RPE細胞間緊密連接，加重視網膜毛細血管滲漏。研究表明，隨著DR病情發展，IL-8血清水平逐步增加，提示IL-8對DR的發生發展起促進作用[32]，可能成為判斷PDR嚴重程度的指標之一[33]。
IL-10是重要的炎癥抑制因子，可抑制淋巴細胞、單核細胞等炎癥細胞的黏附浸潤，抑制血小板聚集，改善血管內皮細胞的舒縮反應，防止微血栓的形成[29]。有關IL-10的研究較少，Lee等[34]報道了血漿IL-10水平與糖尿病患者的DR發生率相關。近期一項研究表明，PDR患者玻璃體液IL-10水平升高，并認為其通過抗炎作用保護視網膜功能[35]。其可下調VEGF表達，發揮抑制新生血管形成的作用，此作用已廣泛用于腫瘤的抗新生血管的治療。玻璃體巨噬細胞分泌的高水平IL-10可抑制IL-1β相關的炎癥，發揮視網膜保護作用，降低糖尿病患者的DR發生率[36]。
IL-18是一種促炎細胞因子，在活化的NK細胞、T淋巴細胞、上皮細胞等細胞中均有表達[37]。IL-18可減輕糖尿病患者大血管和微血管病變，參與DR發病機制[38]。研究證實，患者玻璃體液IL-18水平隨PDR加重而增高，并且與VEGF水平密切相關，認為IL-18經VEGF參與視網膜新生血管形成[39]。因此認為IL-18可能成為DR的全新治療靶點。
4 TNF-α
TNF-α是重要的促炎介質，由巨噬細胞和單核細胞分泌，具有免疫調節作用。近期研究結果證實，視網膜缺血缺氧均可上調玻璃體內TNF-α的水平[40]。同時，DR患者血漿和玻璃體液中均可檢測到較高濃度的TNF-α，NPDR和PDR患者血清及玻璃體液中TNF-α的含量明顯升高，并隨著病情嚴重程度加重逐步增高[41]。TNF-α可介導VEGF、IL-1β、血小板活化因子發揮作用，從而誘導缺血性視網膜疾病的白細胞停滯及血管滲漏[42]。在高血糖狀態下，大量分泌的TNF-α作用于血管內皮細胞上相應受體而增加視網膜血管通透性，損傷BRB，刺激血管外基質過量產生和內皮細胞增生，導致視網膜新生血管形成。TNF-α也通過激活NF-κB途徑，刺激血管內皮細胞表達ICAM-1，增加白細胞停滯、加重BRB破壞，并誘導細胞凋亡。研究表明，應用TNF-α拮抗劑依那西普可有效預防糖尿病大鼠視網膜損傷的發生[43]。
5 TGF-β
TGF-β由T淋巴細胞、血小板、單核細胞等多種細胞分泌，是細胞增生分化的重要調節因子。在眼內，角膜、虹膜、晶狀體、睫狀體細胞及RPE細胞均可合成和分泌TGF-β。其參與DR發生的機制包括：（1）促進內皮細胞的增生、黏附及細胞外基質增生；（2）激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導RPE細胞表達VEGF，促進視網膜新生血管形成；（3）促進纖維連接蛋白的合成，導致血管纖維化[44]。在糖尿病內皮細胞外基質生成和血管重塑中TGF-β發揮重要作用。近期研究結果表明，TGF-β可通過刺激活化素受體樣激酶5合成維持早期DR視網膜血管完整性，延緩視網膜病變進展[45]。
6 結締組織生長因子（CTGF/CCN2）
CTGF/CCN2是CCN家族的成員，可促進內皮細胞生長、遷移和黏附，在成人新生血管形成中高表達[46]。在病理情況下，CTGF可通過增加Ⅰ型膠原的合成，誘導細胞外基質重塑、毛細血管基底膜增厚和纖維化。在DR發生發展中，VEGF與CTGF的動態平衡對于新生血管與纖維化的轉化有重要作用。當CTGF/VEGF比值增高，PDR則向纖維化方向發展；而VEGF過表達則促進血管新生[47]。
CTGF是眼內纖維化的重要因素，CTGF通過誘導血管內皮細胞和成纖維細胞增生、黏附及促進細胞外基質的沉積參與PDR纖維化。TGF-β1是強效致纖維化細胞因子，可通過TGF-β1/Smad信號通路調節CTGF的表達，并介導纖維化功能[48]。在DR臨床前期和新生血管形成末期，CTGF分別促進基底膜增厚和新生血管纖維化。靶向VEGF藥物可促進TGF-β2、CTGF和膽堿能神經因子表達，加快纖維化進程。抗VEGF和靶向CTGF抗體聯合治療可有效抑制人RPE細胞促血管生成因子和促纖維化因子表達。因此，聯合治療可能成為抑制PDR新生血管及增生膜形成的新選擇[49]。
7 其他
NF-κB可被糖尿病相關的氧化應激活化，異常活化的NF-κB可增加ICAM-1、IL等細胞因子的表達，導致視網膜毛細血管周細胞凋亡、白細胞黏附、基底膜增厚及新生血管形成，并參與視網膜前膜的形成[50]。血小板生長因子B可顯著減少因缺血缺氧導致的周細胞凋亡，保護視網膜微血管；血小板生長因子C是重要的神經保護因子，可抑制神經細胞凋亡[51]。胰島素樣生長因子-1可促進細胞增生分化，抑制視網膜血管內皮細胞凋亡；并通過上調VEGF基因表達促進新生血管形成[52]。堿性成纖維細胞生長因子則協同VEGF參與DR視網膜和脈絡膜新生血管形成；促進毛細血管內皮細胞、成纖維細胞有絲分裂，加重血液循環障礙，間接誘導新生血管生成；刺激纖維連接蛋白增生，加重DR纖維化[4]。
目前關于糖尿病視網膜病變（DR）的發生機制研究主要包括多元醇途徑亢進、蛋白激酶C激活、糖基化終末產物（AGE）積累、氧化應激和細胞因子過表達[1-2]。近年來VEGF被認為是視網膜血管滲漏和新生血管形成的關鍵因素，但靶向VEGF抗新生血管治療僅對部分增生期患者有效，且療效短暫，有加重纖維化的副作用[3]。由于DR患者視網膜組織獲取困難，且玻璃體與視網膜緊密貼合，玻璃體內細胞因子水平可良好反應視網膜細胞因子分泌狀態，也是視網膜生存環境的直觀體現；因此，為深入理解DR發病的分子機制，現就DR患者玻璃體液中的細胞因子表達水平及其與DR發病關系的研究進展作一綜述。
1 VEGF
VEGF是血管內皮細胞特異的肝素結合生長因子，具有促進血管內皮細胞增生與遷移、血管通透性增加和血管新生的作用。在DR發生發展中，VEGF可促進視網膜血管內皮細胞分裂與增生，誘導血管新生，增加微小靜脈通透性，對RPE細胞也有促進增生的作用。VEGF家族包括VEGF-A-F和胎盤生長因子（PIGF）。VEGF受體（VEGFR）主要為VEGFR-1-3，跨膜蛋白（NRP）-1和NRP-2具有輔助受體作用[4]。VEGF及其受體有不同的功能，其中VEGFR-1介導增強毛細血管通透性、單核細胞及巨噬細胞趨化，從而導致血視網膜屏障（BRB）破壞[5]。在正常的視網膜血管系統中VEGFR-1占優勢，而在DR的視網膜中VEGFR-2高表達，VEGF-A/VEGFR-2通路在誘導血管新生和增加血管通透性中起最主要的作用[6]。VEGFR-2也是促進內皮細胞分裂、存活及毛細血管通透性的主要受體。
VEGF-A可與VEGFR-1、VEGFR-2、NRP-1及NRP-2結合，促進血管增生，在DR患者血漿和玻璃體液中其水平升高[7]。VEGF-A敲除可致胚胎期小鼠血管生成障礙而死亡，提示VEGF-A是血管形成的必要因素[8]。體外培養細胞實驗結果表明，VEGF-A可促進內皮細胞增生并形成管狀結構[9]。DR視網膜長期缺氧激活HIF-1α通路促進VEGF-A及相應受體基因表達，將血氧水平、新生血管形成及組織代謝緊密聯系，并隨著再灌注形成、缺氧緩解而降低[10]。此外，VEGF-A也誘導視網膜細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和內皮型一氧化氮合酶的表達，促進視網膜血管中白細胞黏附、聚集，誘發炎癥反應，導致BRB破壞，加重視網膜缺血和新生血管形成。
VEGF-B的結構與VEGF-A相似，均可與VEGFR-1及NRP-1結合，在DR患者血漿和玻璃體液中高表達[7]；但前者誘導新生血管形成能力較差，且不參與炎癥和缺氧相關的視網膜新生血管形成過程[11]。VEGF-B與其受體結合可促進血管內皮細胞存活并維持其正常生理功能[12]。VEGF-B可促進視網膜新生血管形成和BRB破壞，此作用與炎癥反應無關[13]。VEGF-B靶向治療有利于抗血管生成治療。近期有研究表明，VEGF-B在增生型DR（PDR）玻璃體液中高表達，但在其病程中的作用機制尚不明確[14]。
在視網膜組織，PIGF可發揮多種生物學功能。PIGF與VEGFR-1結合直接促進血管新生，PIGF也促進VEGFR-1和VEGFR-2高表達，間接增強VEGF-A的作用。敲除小鼠PlGF基因將干擾其蛋白激酶B和HIF-1α信號通路，阻礙VEGF-A的活化[15]。這提示PlGF參與VEGF-A介導DR的新生血管形成過程。眼內注射PlGF可誘導小鼠視網膜血管擴張、微血管瘤形成、BRB損害以及視網膜水腫形成[16]。臨床研究結果顯示，PDR和非PDR（NPDR）患者玻璃體液中PlGF水平均較正常者升高，且隨DR加重逐步升高，而與血液中PlGF的濃度無相關性[17]。
2 色素上皮衍生因子（PEDF）
PEDF最初從胎兒RPE細胞分離獲得，是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，具有抗新生血管生成、抗氧化、抗炎、抗血栓以及營養保護神經等特性[4]。在DR早期，PEDF主要降低微血管通透性，并有神經保護作用。
PEDF可通過抗氧化應激、抗炎及抗血栓機制，預防DR早期視網膜微血管周細胞喪失、血管通透性增加及微血管阻塞。PEDF可增強谷胱甘肽過氧化酶活性，上調高糖或H2O2誘發周細胞抗凋亡基因Bcl-2表達，從而抑制凋亡[18]。在糖尿病大鼠模型中，PEDF可下調AGE受體基因表達，并阻斷兩者結合誘發的血管炎癥；此外，也阻斷氧化應激所致的視網膜損傷[19]。PEDF還通過抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路和γ-分泌酶依賴性通路，降低ROS和VEGF產生，增加血管內皮細胞閉合小帶蛋白表達，從而降低視網膜血管通透性[20]。此外，玻璃體腔注射PEDF可通過抑制氧化應激引起的視網膜VEGF、VEGFR-2以及單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α、ICAM-1等多種細胞因子的表達，而抑制DR微血管中白細胞停滯[21]。這表明PEDF可能通過抗炎和抗血栓機制來介導其抗血管通透性的作用。
PEDF有親神經特性和神經保護功能。在視網膜中，PEDF通過促進谷氨酰胺合成酶的表達，發揮視網膜神經保護作用[22]。在高血糖條件下，PEDF還可保護Müller細胞，維持視網膜內環境穩態[23]。在谷氨酸中毒、缺血、營養因子缺乏、高眼壓及遺傳性視網膜疾病小鼠模型中，PEDF均可減少RGC的凋亡，體內外研究均證實其RGC保護和促進軸突再生的功能[24]。
3 IL
IL是介導免疫細胞相互作用的重要細胞因子，在傳遞信息，調節與激活免疫細胞，介導T細胞和B細胞的活化、增生與分化以及炎癥反應中起關鍵作用。RPE細胞對炎癥刺激敏感，在炎癥刺激時IL-1、IL-6、IL-8、IL-10及IL-18的表達顯著增加，在DR的發生發展中起重要作用[25]。
IL-1又稱淋巴細胞活化因子，具有誘導新生血管形成，刺激RPE細胞、成纖維細胞及膠質細胞移行增生等活性[26]。DR患者血清及玻璃體液中IL-1β水平較正常者升高，IL-1β可引起白細胞聚集黏附誘發炎癥反應，并干擾線粒體功能導致視網膜損傷[27]。體外研究表明，高水平的IL-1β可直接導致視網膜血管細胞功能異常，誘發視網膜缺血。IL-1β也激活核因子（NF）-κB和氧化應激反應，加速視網膜毛細血管內皮細胞的凋亡，并在高糖狀態下加劇。隨著血糖升高，IL-1β表達上調，并通過激活NF-κB通路和p38絲裂原活化蛋白激酶，使IL-6水平升高，誘導視網膜毛細血管新生。因此，抗IL-1β藥物可能經多重機制抑制DR的進展。
IL-6有促炎和抗炎雙重作用。在炎癥反應中，IL-6促進急性期蛋白的產生、激活淋巴細胞、募集白細胞促進炎癥反應，也可通過下調TNF-α和IL-1β的表達減輕炎癥反應。此外，IL-6可促進VEGF表達，共同作用誘導新生血管形成，增加血管的通透性[28]。糖尿病患者IL-6水平較正常者升高，血清、房水及玻璃體液中IL-6的水平與DR嚴重程度呈正相關，玻璃體液高水平的IL-6可導致視網膜血管內皮細胞的功能異常，加速BRB損害[29]。
IL-8在視網膜主要由血管內皮細胞及神經膠質細胞分泌，介導炎癥相關的血管生成，是DR的重要炎癥基礎。糖尿病合并高血壓患者玻璃體液中IL-8水平較正常升高[30]。DR患者應用非甾體類抗炎藥物可以減低玻璃體腔IL-8的表達[31]。IL-8可上調ICAM-1的水平，增加視網膜血管內皮細胞及RPE細胞表面的ICAM-1黏附、聚集，激活小膠質細胞，刺激炎癥反應。在長期缺血缺氧狀態下，高水平的IL-8破壞內皮細胞、RPE細胞間緊密連接，加重視網膜毛細血管滲漏。研究表明，隨著DR病情發展，IL-8血清水平逐步增加，提示IL-8對DR的發生發展起促進作用[32]，可能成為判斷PDR嚴重程度的指標之一[33]。
IL-10是重要的炎癥抑制因子，可抑制淋巴細胞、單核細胞等炎癥細胞的黏附浸潤，抑制血小板聚集，改善血管內皮細胞的舒縮反應，防止微血栓的形成[29]。有關IL-10的研究較少，Lee等[34]報道了血漿IL-10水平與糖尿病患者的DR發生率相關。近期一項研究表明，PDR患者玻璃體液IL-10水平升高，并認為其通過抗炎作用保護視網膜功能[35]。其可下調VEGF表達，發揮抑制新生血管形成的作用，此作用已廣泛用于腫瘤的抗新生血管的治療。玻璃體巨噬細胞分泌的高水平IL-10可抑制IL-1β相關的炎癥，發揮視網膜保護作用，降低糖尿病患者的DR發生率[36]。
IL-18是一種促炎細胞因子，在活化的NK細胞、T淋巴細胞、上皮細胞等細胞中均有表達[37]。IL-18可減輕糖尿病患者大血管和微血管病變，參與DR發病機制[38]。研究證實，患者玻璃體液IL-18水平隨PDR加重而增高，并且與VEGF水平密切相關，認為IL-18經VEGF參與視網膜新生血管形成[39]。因此認為IL-18可能成為DR的全新治療靶點。
4 TNF-α
TNF-α是重要的促炎介質，由巨噬細胞和單核細胞分泌，具有免疫調節作用。近期研究結果證實，視網膜缺血缺氧均可上調玻璃體內TNF-α的水平[40]。同時，DR患者血漿和玻璃體液中均可檢測到較高濃度的TNF-α，NPDR和PDR患者血清及玻璃體液中TNF-α的含量明顯升高，并隨著病情嚴重程度加重逐步增高[41]。TNF-α可介導VEGF、IL-1β、血小板活化因子發揮作用，從而誘導缺血性視網膜疾病的白細胞停滯及血管滲漏[42]。在高血糖狀態下，大量分泌的TNF-α作用于血管內皮細胞上相應受體而增加視網膜血管通透性，損傷BRB，刺激血管外基質過量產生和內皮細胞增生，導致視網膜新生血管形成。TNF-α也通過激活NF-κB途徑，刺激血管內皮細胞表達ICAM-1，增加白細胞停滯、加重BRB破壞，并誘導細胞凋亡。研究表明，應用TNF-α拮抗劑依那西普可有效預防糖尿病大鼠視網膜損傷的發生[43]。
5 TGF-β
TGF-β由T淋巴細胞、血小板、單核細胞等多種細胞分泌，是細胞增生分化的重要調節因子。在眼內，角膜、虹膜、晶狀體、睫狀體細胞及RPE細胞均可合成和分泌TGF-β。其參與DR發生的機制包括：（1）促進內皮細胞的增生、黏附及細胞外基質增生；（2）激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導RPE細胞表達VEGF，促進視網膜新生血管形成；（3）促進纖維連接蛋白的合成，導致血管纖維化[44]。在糖尿病內皮細胞外基質生成和血管重塑中TGF-β發揮重要作用。近期研究結果表明，TGF-β可通過刺激活化素受體樣激酶5合成維持早期DR視網膜血管完整性，延緩視網膜病變進展[45]。
6 結締組織生長因子（CTGF/CCN2）
CTGF/CCN2是CCN家族的成員，可促進內皮細胞生長、遷移和黏附，在成人新生血管形成中高表達[46]。在病理情況下，CTGF可通過增加Ⅰ型膠原的合成，誘導細胞外基質重塑、毛細血管基底膜增厚和纖維化。在DR發生發展中，VEGF與CTGF的動態平衡對于新生血管與纖維化的轉化有重要作用。當CTGF/VEGF比值增高，PDR則向纖維化方向發展；而VEGF過表達則促進血管新生[47]。
CTGF是眼內纖維化的重要因素，CTGF通過誘導血管內皮細胞和成纖維細胞增生、黏附及促進細胞外基質的沉積參與PDR纖維化。TGF-β1是強效致纖維化細胞因子，可通過TGF-β1/Smad信號通路調節CTGF的表達，并介導纖維化功能[48]。在DR臨床前期和新生血管形成末期，CTGF分別促進基底膜增厚和新生血管纖維化。靶向VEGF藥物可促進TGF-β2、CTGF和膽堿能神經因子表達，加快纖維化進程。抗VEGF和靶向CTGF抗體聯合治療可有效抑制人RPE細胞促血管生成因子和促纖維化因子表達。因此，聯合治療可能成為抑制PDR新生血管及增生膜形成的新選擇[49]。
7 其他
NF-κB可被糖尿病相關的氧化應激活化，異常活化的NF-κB可增加ICAM-1、IL等細胞因子的表達，導致視網膜毛細血管周細胞凋亡、白細胞黏附、基底膜增厚及新生血管形成，并參與視網膜前膜的形成[50]。血小板生長因子B可顯著減少因缺血缺氧導致的周細胞凋亡，保護視網膜微血管；血小板生長因子C是重要的神經保護因子，可抑制神經細胞凋亡[51]。胰島素樣生長因子-1可促進細胞增生分化，抑制視網膜血管內皮細胞凋亡；并通過上調VEGF基因表達促進新生血管形成[52]。堿性成纖維細胞生長因子則協同VEGF參與DR視網膜和脈絡膜新生血管形成；促進毛細血管內皮細胞、成纖維細胞有絲分裂，加重血液循環障礙，間接誘導新生血管生成；刺激纖維連接蛋白增生，加重DR纖維化[4]。