常染色體隱性遺傳Best病（ARB）是BEST1突變相關的一類臨床罕見眼底病。眼底典型特征為視盤周圍、視網膜血管弓附近多灶性、斑點狀視網膜下黃白色沉積物，對應FAF斑點狀強熒光，少見黃斑區卵黃樣病損。OCT常有視網膜下和（或）層間積液或黃斑囊樣水腫，以及位于RPE水平的強反射沉積物。EOG光峰/暗谷比值嚴重下降，常伴全視野ERG視錐和（或）視桿細胞振幅下降。此外，患者通常伴有遠視、眼軸較短或前房較淺，易發生閉角型青光眼。ARB暫無有效治療手段，臨床上可針對其青光眼、脈絡膜新生血管等并發癥治療。目前關于ARB多為小樣本回顧性病例研究，臨床上易與Best卵黃樣黃斑營養不良、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變等眼底疾病誤診，詳盡了解ARB的臨床特征及基因遺傳特點，將有助于精確臨床診療評估。未來需更大樣本量研究深入對ARB疾病發展不同時期、其相關病理機制、基因型與表型關系的探討，從而提升對疾病的認識。
引用本文： 劉玨君, 陳長征. 常染色體隱性遺傳Best病的臨床特征及治療研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(1): 70-74. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.01.017 復制
既往研究報道，人類BEST1基因主要表達在RPE細胞上[1]。BEST1突變與Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）、成人型卵黃樣黃斑營養不良（AVMD）、常染色體隱性遺傳Best病（ARB）、視網膜色素變性（RP）、視錐-視桿細胞營養不良等一系列眼底疾病的發生相關[2]。臨床上以BVMD最為常見，主要為常染色體顯性遺傳性疾病[3]。2008年，Burgess等[3]首次詳細報道了ARB，其呈現出與BVMD不同的表現型，更新了臨床對BEST1突變疾病譜的認識。關于ARB，目前主要以國外研究報道為主[4-6]。國內對此BEST1突變新表型報道不多[7]。為此，現就ARB臨床特征、基因遺傳特點、并發癥、鑒別診斷及其治療進展等方面作一綜述，以期為臨床診治提供參考。
1 ARB臨床特征
目前文獻報道中ARB發病年齡為2～54歲，平均發病年齡20.9～31.0歲[3-6]。以雙眼居多。患者主要表現為不同程度的中心視力下降，從光感至0.8不等[3-5]。部分患者視力可長期保持穩定[4]。少部分患者可伴有視物變形[6]。Boon等[4]報道10例患者中，3例出現不同程度的色覺障礙。Nakanishi等[5]報道9例患者中，1例僅表現為夜盲。
ARB眼底彩色照相主要表現為后極部多灶性視網膜下黃白色物質沉積，多位于視盤周圍、視網膜血管弓附近或黃斑區，數量及大小不等，多呈斑點狀或相互聚集。隨年齡增加視網膜下沉積物可減少，病灶范圍也可擴大，雙眼病灶進展可不一致[5, 8]。大多數研究報道無明顯黃斑區卵黃樣病損[3, 5, 9]。但也有學者認為，當ARB黃斑區出現視網膜下沉積物與卵黃破裂期的BVMD表現類似[4-5]。部分患者可出現后極部色素紊亂或周邊視網膜色素沉著[3, 5]。少部分患者出現多個斑片狀萎縮灶或視網膜下白色瘢痕樣改變，可累及黃斑區[4, 10]。但這些改變的發生時間與疾病進展關系還需進行更多研究探討。
ARB的OCT特征表現為與眼底多灶性黃白色沉積物對應的視網膜下RPE水平的強反射沉積物[3-11]。視網膜下積液為ARB最常見的OCT表現，多數患者可同時伴有視網膜層間弱反射囊腔或黃斑囊樣水腫[3-11]。視網膜下積液時可伴有光感受器外節延長或丟失[3, 11-12]。隨訪過程中，部分患者的視網膜下積液可部分吸收，并出現外層視網膜萎縮[11-12]。視網膜下瘢痕灶對應OCT視網膜下強反射灶[4, 6]。黃斑區光感受器及橢圓體帶等結構破壞可能是導致患者視力下降的主要原因[3-4]。此外，極少部分患者可并發脈絡膜新生血管（CNV）[4, 7, 12]。
ARB的FAF特征表現為視盤周圍、視網膜血管弓附近斑點狀強熒光，與眼底黃白色視網膜下沉積物相對應，可相互聚集而熒光增強或呈片狀[3-4, 6]。這提示ARB發生發展可能與RPE及光感受器細胞功能狀態有密切關系。黃斑區多呈弱熒光，或出現累及黃斑周圍更大范圍的不規則弱熒光區[5]，可能為視網膜液性脫離區表現或與RPE的丟失有關。纖維瘢痕灶表現為弱熒光，視網膜萎縮區呈弱熒光及邊緣強熒光[4, 8, 13]，可能與RPE細胞缺失及邊緣交界區脂褐素累積等有關。
目前關于ARB的FFA報道不多，暫未發現特征性表現。視網膜下沉積物可為遮蔽熒光表現或染色，部分患者可出現后極部透見熒光或點狀強熒光，晚期可有熒光素滲漏[5, 9]，可能與RPE損害有關。黃斑水腫晚期可見囊樣熒光素積存[3-4]，合并CNV時黃斑區明顯熒光素滲漏[7]。
電生理異常是ARB的特征性表現。EOG光峰/暗谷比值（Arden值）常明顯下降，多伴有全視野ERG視桿和（或）視錐細胞振幅降低或峰時延遲[3-6]。隨年齡增加，電生理異常可逐漸加重[4, 6, 11]。家系中突變基因攜帶者通常EOG及ERG正常，僅少部分出現多焦ERG局部振幅降低，但是否與ARB發病相關尚不確定[14]。
2 ARB基因突變與發病機制
ARB為BEST1突變常染色體隱性遺傳病，其基因突變及遺傳特點不同于BVMD。ARB的分子及病理機制、基因型與表型間相關性尚不明確，目前絕大多數研究主要從EOG異常及其多灶性視網膜下沉積物的特點出發，將ARB與BVMD進行對比分析研究。
2.1 BSET1突變與ARB
BEST1基因定位于常染色體11q13，包括11個外顯子，編碼多功能蛋白bestrophin-1[2]。Bestrophin-1定位于RPE細胞膜基底側或細胞內，由585個氨基酸組成，包括4個跨膜區及細胞內的N、C端。目前已鑒定出250多種BEST1相關突變位點，與一系列眼部疾病的發生相關[2, 15]。ARB為BEST1基因雙位點突變常染色體隱性遺傳，典型為純合子突變，但臨床以復合雜合子突變更常見，也有少數單位點突變報道[3, 6]。臨床診斷需結合家族史等與BVMD鑒別。ARB突變多位于BEST1等位基因的7～11外顯子，此區多編碼bestrophin-1蛋白C末端，推測單突變位點的報道可能是另一未檢出的突變位點位于非結構基因內含子或啟動子內[4, 6]。突變方式以錯義突變為主（64%），其他無義突變、移碼突變等亦有少數報道[3, 6, 10]。ARB基因突變檢出率高，如研究中可高達86%～95%[4, 6]。此外，BEST1基因突變類型變異大，目前關于ARB的各研究中均有新突變位點報道[4, 6, 16]。多項研究提示BEST1突變可能存在種族差異[2, 6]。國外ARB基因突變類型可能以p.R141H、p.R218H等更常見[8, 17]；而我國可能以p.R255W、p.A195V、p.R25W等更常見[6]。
ARB患者家系中常不出現世代遺傳，目前絕大多數報道中，家系內有同患病者多為兄妹，且多為純合子[3-6]。父母雙方均為致病基因攜帶者，為正常表型，近親婚配易增加子女患病率。如Hardin等[13]報道了1例近親婚配的ARB家系，先證者及其兩位患病孫子均為純合突變體（p.R218H/p.R218H）。
2.2 發病機制研究
Marmorstein等[10]通過體外誘導ARB患者來源的多功能干細胞分化的RPE細胞（iPSC -RPE），發現ARB iPSC-RPE對光感受器外節的吞噬能力降低，推測ARB與BVMD的病理機制可能存在相似之處，與RPE細胞的功能狀態相關。Milenkovic等[18]認為，ARB多灶性視網膜下沉積物與BVMD黃斑區卵黃樣物質沉積可能由不同的分子、病理機制產生，即BEST1突變類型可能與內質網對變性蛋白的質控通路（ERAD）的激活有關。BVMD攜帶者細胞內錯誤折疊的BEST1突變蛋白可躲避ERAD，進而導致溶酶體功能障礙，脂褐質等積聚；而ARB攜帶者中突變蛋白激活ERAD，先在內質網內就被識別并被糾正，臨床表型正常；ARB患者（雙突變位點）中更多變性蛋白潴留于內質網導致內質網應激，引起蛋白酶體功能障礙進而導致大量蛋白聚合物形成[18]。然而，BEST1突變為何產生內質網激活差異尚不清楚。有研究認為，bestrophin-1的C末端可能參與更多的細胞轉化過程，C端的異常或缺失可能與ARB和BVMD之間存在的表型差異有關[18-19]。未來仍需更多相關分子機制研究進一步探討。
EOG異常為ARB等BEST1突變相關疾病譜的典型表現，但二者間分子機制尚不明確。絕大多數學者推測bestrophin-1主要與RPE基底膜氯離子通道及細胞內電壓依賴性鈣離子通道有關[3-6, 20]。關于ARB中不同的EOG表型（Arden值下降程度）及其與BVMD的差異，是否與bestrophin-1氯離子通道的數量或活性程度有關，還是與bestrophin-1蛋白異常表達過程中的某些通路有關，目前仍處于研究探索階段[3, 8, 21]。Khan等[8]發現，少數ARB及BVMD患者EOG可表現正常，他們認為BEST1突變相關蛋白可能通過調節RPE細胞內鈣離子水平影響氯離子通道、鈣離子依賴性的色素顆粒遷徙和RPE細胞吞噬作用，這三種效應均與EOG反應有關；但與鈣離子的親和性不同，這可能與個體間不同的EOG表型有關[8]。關于ARB中ERG表型改變，目前研究較少。有學者認為，ERG異常可能是因為繼發于RPE損害或黃斑區水腫的光感受器功能障礙，視錐、視桿細胞反應均可出現異常[3-5]。
3 ARB并發癥
ARB繼發黃斑水腫機制不明，可能與RPE基底膜
通道功能及其屏障功能受損有關，或與RPE、Müller細胞及視網膜細胞內高表達的碳酸酐酶有關[4, 16, 22]。
目前報道的ARB患者中并發CNV者較少[7, 12, 17, 23]。ARB并發CNV的病理機制不明，可能不同于BVMD并發CNV的情況，后者通常晚期時才出現視網膜內水腫，而絕大多數ARB均有視網膜內水腫或視網膜下積液[4, 23]，這些特點尚需進一步研究。
ARB患者通常前房較淺、眼軸較短或伴有遠視，36%～50%的患者可發展至閉角型青光眼，加重視力損害[4-5, 24]。有研究認為，這些伴發狀態和閉角型青光眼易感表型為BEST1突變相關疾病譜的共同表型，可能與RPE和bestrophin-1在眼部發育過程中的作用有關[4, 6, 24]。Bestrophin-1與其他轉錄因子相互作用可能影響小梁網等眼前節發育[4, 6, 24]。
4 ARB鑒別診斷
在Burgess等[3]提出ARB之前，大多ARB患者曾被誤診[3-6]。因此，全面掌握ARB的臨床表現及遺傳特點，有必要與以下疾病進行鑒別，進而對病情作出正確的評估。
BVMD為臨床最常見的BEST1突變相關眼底疾病[2, 25]，尤其以卵黃破裂期BVMD最容易與ARB誤診。臨床特征方面：BVMD眼底黃斑區卵黃樣物質，病灶相對單一；OCT下病灶多位于RPE水平，可伴有視網膜下液性脫離，但很少發生視網膜內囊樣水腫；EOG的Arden值下降，但ERG一般正常[6, 26]。基因遺傳方面：典型BVMD為常染色體顯性遺傳，基因突變多發生于BSET1等位基因的2～6外顯子，多編碼bestrophin-1 蛋白的N末端[3, 6]；突變體以雜合子為主，攜帶者可患病，眼底尚正常和沒有臨床表現的遺傳攜帶者可見EOG的改變[2-4, 23]；典型家系可連續幾代遺傳[2-3]。
AVMD以視網膜下卵黃樣病灶及RPE萎縮為特征，病灶周圍可有黃色斑點灶，需與ARB鑒別。AVMD發病年齡較晚，卵黃樣物質多發于黃斑區且病灶小，OCT下多不伴有黃斑水腫，多數患者EOG正常[27]。此外，ARB通常伴有高度近視、弱視及閉角青光眼[3-6]。
Stargarts病（STGD）為常染色體隱性遺傳病，早期眼底可正常，進展期以黃斑區萎縮及其周圍視網膜橘黃色斑點灶為特點，需與ARB鑒別。FFA典型的“脈絡膜湮滅征”、黃斑區牛眼狀透見熒光，OCT無視網膜下積液或層間水腫，EOG正常均有助于鑒別[4, 28]。
ARB患者OCT視網膜內水腫位于內核層且囊腔小而密集時易誤診為青少年視網膜劈裂。但后者為X連鎖隱性遺傳，詳細詢問家族史、無明顯眼底改變、ERG特征性的b/a倒置波形而EOG正常，均有助于鑒別[7, 22]。
常染色體顯性遺傳玻璃體視網膜脈絡膜病變為BEST1突變相關的常染色體顯性遺傳病，臨床罕見，以環形的周邊視網膜色素沉著和視網膜脈絡膜萎縮為特征，常伴有小角膜、小眼球、先天性白內障等眼前節發育不良，晚期也可發展為閉角型青光眼，需與晚期ARB進行鑒別[2]。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的OCT可出現光感受器外節破壞、視網膜下沉積物，但很少出現視網膜內囊樣水腫，FFA滲漏點及詢問病史均有助于鑒別[27]。此外，多灶性脈絡膜炎、點狀內層脈絡膜病變及RPE炎等脈絡膜視網膜炎可表現為眼底多發病灶，也需要與ARB進行鑒別[4]。
根據典型眼底改變、FAF、OCT及眼電生理典型表現，以及部分患者可伴有遠視、淺前房或青光眼等不典型表現，詳細詢問家族史、婚配史及既往史，ARB可與其他眼底病鑒別。必要時可行基因檢測進一步驗證[4]。
5 ARB治療進展
ARB疾病本質為基因突變，致病機制尚不明確，尚無根本性的治療方法，臨床上可針對其并發癥進行治療，減少患者視力下降；對于無癥狀的基因攜帶者，可給予遺傳咨詢。
5.1 并發癥治療
合并弱視、遠視等屈光不正時尤其是幼兒可配鏡治療[4]。并發CNV者可行抗VEGF藥物治療。研究報道，ARB和BVMD伴發CNV時抗VEGF藥物治療組較觀察組視力預后更好，CNV病灶消退，但ARB患眼OCT視網膜內積液及囊樣水腫消退不明顯，不宜作為療效指標。對于ARB黃斑水腫，糖皮質激素治療無效[11]。雖然部分研究報道，口服乙酰唑胺可能通過改變細胞內外酸堿環境有助于減少此類黃斑水腫，但其療效各家報道差異大[4, 6, 11, 24]。此外，應對ARB患者密切監測眼壓及常規房角鏡檢查，對于房角狹窄者可行虹膜周切預防青光眼發作，已合并閉角型青光眼者積極抗青光眼藥物或手術治療[4, 24]。Boon等[4]和Crowley等[24]認為，由于ARB伴發青光眼為眼前節發育問題，后期眼壓控制效果差異大，部分患者可反復發作。
5.2 基因治療
消除bestrophin-1突變體可能從根本上解除疾病。既往有研究根據BVMD突變基因顯性失活及單倍計量不足效應，嘗試通過RNA干擾技術和核酶破壞突變mRNA，或將野生型BEST1導入RPE[2]，這些都為ARB的基因治療研究提供了參考。有學者認為，典型ARB隱性純合突變零表型的特點更能反映bestrophin-1的功能改變，從而更適合于基因治療研究[4, 23]。此外，Leber先天性黑矇及STGD等常染色體隱性遺傳病先后進入臨床試驗，也為ARB基因治療從實驗室走向臨床帶來了希望[4, 25]。當然，基因治療中安全性和有效性等方面的挑戰也是研究中亟需解決的問題。
5.3 iPSC-RPE移植
近幾年iPSC-RPE移植研究有了可觀的進展，其可由患者的體細胞誘導產生，因此在避免免疫排斥及腫瘤分化方面更具優勢[26, 29-30]。體外研究發現，iPSC-RPE植入視網膜變性小鼠視網膜下腔后長期觀察顯示ERG振幅有所提高[29]。Kamao等[30]對猴和小鼠進行iPSC-RPE自體移植后，其ERG反應重建、視網膜外核層厚度增加。這些成果均為iPSC-RPE應用于ARB等RPE相關疾病的研究提供了新思路和方法。
既往研究報道，人類BEST1基因主要表達在RPE細胞上[1]。BEST1突變與Best卵黃樣黃斑營養不良（BVMD）、成人型卵黃樣黃斑營養不良（AVMD）、常染色體隱性遺傳Best病（ARB）、視網膜色素變性（RP）、視錐-視桿細胞營養不良等一系列眼底疾病的發生相關[2]。臨床上以BVMD最為常見，主要為常染色體顯性遺傳性疾病[3]。2008年，Burgess等[3]首次詳細報道了ARB，其呈現出與BVMD不同的表現型，更新了臨床對BEST1突變疾病譜的認識。關于ARB，目前主要以國外研究報道為主[4-6]。國內對此BEST1突變新表型報道不多[7]。為此，現就ARB臨床特征、基因遺傳特點、并發癥、鑒別診斷及其治療進展等方面作一綜述，以期為臨床診治提供參考。
1 ARB臨床特征
目前文獻報道中ARB發病年齡為2～54歲，平均發病年齡20.9～31.0歲[3-6]。以雙眼居多。患者主要表現為不同程度的中心視力下降，從光感至0.8不等[3-5]。部分患者視力可長期保持穩定[4]。少部分患者可伴有視物變形[6]。Boon等[4]報道10例患者中，3例出現不同程度的色覺障礙。Nakanishi等[5]報道9例患者中，1例僅表現為夜盲。
ARB眼底彩色照相主要表現為后極部多灶性視網膜下黃白色物質沉積，多位于視盤周圍、視網膜血管弓附近或黃斑區，數量及大小不等，多呈斑點狀或相互聚集。隨年齡增加視網膜下沉積物可減少，病灶范圍也可擴大，雙眼病灶進展可不一致[5, 8]。大多數研究報道無明顯黃斑區卵黃樣病損[3, 5, 9]。但也有學者認為，當ARB黃斑區出現視網膜下沉積物與卵黃破裂期的BVMD表現類似[4-5]。部分患者可出現后極部色素紊亂或周邊視網膜色素沉著[3, 5]。少部分患者出現多個斑片狀萎縮灶或視網膜下白色瘢痕樣改變，可累及黃斑區[4, 10]。但這些改變的發生時間與疾病進展關系還需進行更多研究探討。
ARB的OCT特征表現為與眼底多灶性黃白色沉積物對應的視網膜下RPE水平的強反射沉積物[3-11]。視網膜下積液為ARB最常見的OCT表現，多數患者可同時伴有視網膜層間弱反射囊腔或黃斑囊樣水腫[3-11]。視網膜下積液時可伴有光感受器外節延長或丟失[3, 11-12]。隨訪過程中，部分患者的視網膜下積液可部分吸收，并出現外層視網膜萎縮[11-12]。視網膜下瘢痕灶對應OCT視網膜下強反射灶[4, 6]。黃斑區光感受器及橢圓體帶等結構破壞可能是導致患者視力下降的主要原因[3-4]。此外，極少部分患者可并發脈絡膜新生血管（CNV）[4, 7, 12]。
ARB的FAF特征表現為視盤周圍、視網膜血管弓附近斑點狀強熒光，與眼底黃白色視網膜下沉積物相對應，可相互聚集而熒光增強或呈片狀[3-4, 6]。這提示ARB發生發展可能與RPE及光感受器細胞功能狀態有密切關系。黃斑區多呈弱熒光，或出現累及黃斑周圍更大范圍的不規則弱熒光區[5]，可能為視網膜液性脫離區表現或與RPE的丟失有關。纖維瘢痕灶表現為弱熒光，視網膜萎縮區呈弱熒光及邊緣強熒光[4, 8, 13]，可能與RPE細胞缺失及邊緣交界區脂褐素累積等有關。
目前關于ARB的FFA報道不多，暫未發現特征性表現。視網膜下沉積物可為遮蔽熒光表現或染色，部分患者可出現后極部透見熒光或點狀強熒光，晚期可有熒光素滲漏[5, 9]，可能與RPE損害有關。黃斑水腫晚期可見囊樣熒光素積存[3-4]，合并CNV時黃斑區明顯熒光素滲漏[7]。
電生理異常是ARB的特征性表現。EOG光峰/暗谷比值（Arden值）常明顯下降，多伴有全視野ERG視桿和（或）視錐細胞振幅降低或峰時延遲[3-6]。隨年齡增加，電生理異常可逐漸加重[4, 6, 11]。家系中突變基因攜帶者通常EOG及ERG正常，僅少部分出現多焦ERG局部振幅降低，但是否與ARB發病相關尚不確定[14]。
2 ARB基因突變與發病機制
ARB為BEST1突變常染色體隱性遺傳病，其基因突變及遺傳特點不同于BVMD。ARB的分子及病理機制、基因型與表型間相關性尚不明確，目前絕大多數研究主要從EOG異常及其多灶性視網膜下沉積物的特點出發，將ARB與BVMD進行對比分析研究。
2.1 BSET1突變與ARB
BEST1基因定位于常染色體11q13，包括11個外顯子，編碼多功能蛋白bestrophin-1[2]。Bestrophin-1定位于RPE細胞膜基底側或細胞內，由585個氨基酸組成，包括4個跨膜區及細胞內的N、C端。目前已鑒定出250多種BEST1相關突變位點，與一系列眼部疾病的發生相關[2, 15]。ARB為BEST1基因雙位點突變常染色體隱性遺傳，典型為純合子突變，但臨床以復合雜合子突變更常見，也有少數單位點突變報道[3, 6]。臨床診斷需結合家族史等與BVMD鑒別。ARB突變多位于BEST1等位基因的7～11外顯子，此區多編碼bestrophin-1蛋白C末端，推測單突變位點的報道可能是另一未檢出的突變位點位于非結構基因內含子或啟動子內[4, 6]。突變方式以錯義突變為主（64%），其他無義突變、移碼突變等亦有少數報道[3, 6, 10]。ARB基因突變檢出率高，如研究中可高達86%～95%[4, 6]。此外，BEST1基因突變類型變異大，目前關于ARB的各研究中均有新突變位點報道[4, 6, 16]。多項研究提示BEST1突變可能存在種族差異[2, 6]。國外ARB基因突變類型可能以p.R141H、p.R218H等更常見[8, 17]；而我國可能以p.R255W、p.A195V、p.R25W等更常見[6]。
ARB患者家系中常不出現世代遺傳，目前絕大多數報道中，家系內有同患病者多為兄妹，且多為純合子[3-6]。父母雙方均為致病基因攜帶者，為正常表型，近親婚配易增加子女患病率。如Hardin等[13]報道了1例近親婚配的ARB家系，先證者及其兩位患病孫子均為純合突變體（p.R218H/p.R218H）。
2.2 發病機制研究
Marmorstein等[10]通過體外誘導ARB患者來源的多功能干細胞分化的RPE細胞（iPSC -RPE），發現ARB iPSC-RPE對光感受器外節的吞噬能力降低，推測ARB與BVMD的病理機制可能存在相似之處，與RPE細胞的功能狀態相關。Milenkovic等[18]認為，ARB多灶性視網膜下沉積物與BVMD黃斑區卵黃樣物質沉積可能由不同的分子、病理機制產生，即BEST1突變類型可能與內質網對變性蛋白的質控通路（ERAD）的激活有關。BVMD攜帶者細胞內錯誤折疊的BEST1突變蛋白可躲避ERAD，進而導致溶酶體功能障礙，脂褐質等積聚；而ARB攜帶者中突變蛋白激活ERAD，先在內質網內就被識別并被糾正，臨床表型正常；ARB患者（雙突變位點）中更多變性蛋白潴留于內質網導致內質網應激，引起蛋白酶體功能障礙進而導致大量蛋白聚合物形成[18]。然而，BEST1突變為何產生內質網激活差異尚不清楚。有研究認為，bestrophin-1的C末端可能參與更多的細胞轉化過程，C端的異常或缺失可能與ARB和BVMD之間存在的表型差異有關[18-19]。未來仍需更多相關分子機制研究進一步探討。
EOG異常為ARB等BEST1突變相關疾病譜的典型表現，但二者間分子機制尚不明確。絕大多數學者推測bestrophin-1主要與RPE基底膜氯離子通道及細胞內電壓依賴性鈣離子通道有關[3-6, 20]。關于ARB中不同的EOG表型（Arden值下降程度）及其與BVMD的差異，是否與bestrophin-1氯離子通道的數量或活性程度有關，還是與bestrophin-1蛋白異常表達過程中的某些通路有關，目前仍處于研究探索階段[3, 8, 21]。Khan等[8]發現，少數ARB及BVMD患者EOG可表現正常，他們認為BEST1突變相關蛋白可能通過調節RPE細胞內鈣離子水平影響氯離子通道、鈣離子依賴性的色素顆粒遷徙和RPE細胞吞噬作用，這三種效應均與EOG反應有關；但與鈣離子的親和性不同，這可能與個體間不同的EOG表型有關[8]。關于ARB中ERG表型改變，目前研究較少。有學者認為，ERG異常可能是因為繼發于RPE損害或黃斑區水腫的光感受器功能障礙，視錐、視桿細胞反應均可出現異常[3-5]。
3 ARB并發癥
ARB繼發黃斑水腫機制不明，可能與RPE基底膜通道功能及其屏障功能受損有關，或與RPE、Müller細胞及視網膜細胞內高表達的碳酸酐酶有關[4, 16, 22]。
目前報道的ARB患者中并發CNV者較少[7, 12, 17, 23]。ARB并發CNV的病理機制不明，可能不同于BVMD并發CNV的情況，后者通常晚期時才出現視網膜內水腫，而絕大多數ARB均有視網膜內水腫或視網膜下積液[4, 23]，這些特點尚需進一步研究。
ARB患者通常前房較淺、眼軸較短或伴有遠視，36%～50%的患者可發展至閉角型青光眼，加重視力損害[4-5, 24]。有研究認為，這些伴發狀態和閉角型青光眼易感表型為BEST1突變相關疾病譜的共同表型，可能與RPE和bestrophin-1在眼部發育過程中的作用有關[4, 6, 24]。Bestrophin-1與其他轉錄因子相互作用可能影響小梁網等眼前節發育[4, 6, 24]。
4 ARB鑒別診斷
在Burgess等[3]提出ARB之前，大多ARB患者曾被誤診[3-6]。因此，全面掌握ARB的臨床表現及遺傳特點，有必要與以下疾病進行鑒別，進而對病情作出正確的評估。
BVMD為臨床最常見的BEST1突變相關眼底疾病[2, 25]，尤其以卵黃破裂期BVMD最容易與ARB誤診。臨床特征方面：BVMD眼底黃斑區卵黃樣物質，病灶相對單一；OCT下病灶多位于RPE水平，可伴有視網膜下液性脫離，但很少發生視網膜內囊樣水腫；EOG的Arden值下降，但ERG一般正常[6, 26]。基因遺傳方面：典型BVMD為常染色體顯性遺傳，基因突變多發生于BSET1等位基因的2～6外顯子，多編碼bestrophin-1 蛋白的N末端[3, 6]；突變體以雜合子為主，攜帶者可患病，眼底尚正常和沒有臨床表現的遺傳攜帶者可見EOG的改變[2-4, 23]；典型家系可連續幾代遺傳[2-3]。
AVMD以視網膜下卵黃樣病灶及RPE萎縮為特征，病灶周圍可有黃色斑點灶，需與ARB鑒別。AVMD發病年齡較晚，卵黃樣物質多發于黃斑區且病灶小，OCT下多不伴有黃斑水腫，多數患者EOG正常[27]。此外，ARB通常伴有高度近視、弱視及閉角青光眼[3-6]。
Stargarts病（STGD）為常染色體隱性遺傳病，早期眼底可正常，進展期以黃斑區萎縮及其周圍視網膜橘黃色斑點灶為特點，需與ARB鑒別。FFA典型的“脈絡膜湮滅征”、黃斑區牛眼狀透見熒光，OCT無視網膜下積液或層間水腫，EOG正常均有助于鑒別[4, 28]。
ARB患者OCT視網膜內水腫位于內核層且囊腔小而密集時易誤診為青少年視網膜劈裂。但后者為X連鎖隱性遺傳，詳細詢問家族史、無明顯眼底改變、ERG特征性的b/a倒置波形而EOG正常，均有助于鑒別[7, 22]。
常染色體顯性遺傳玻璃體視網膜脈絡膜病變為BEST1突變相關的常染色體顯性遺傳病，臨床罕見，以環形的周邊視網膜色素沉著和視網膜脈絡膜萎縮為特征，常伴有小角膜、小眼球、先天性白內障等眼前節發育不良，晚期也可發展為閉角型青光眼，需與晚期ARB進行鑒別[2]。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的OCT可出現光感受器外節破壞、視網膜下沉積物，但很少出現視網膜內囊樣水腫，FFA滲漏點及詢問病史均有助于鑒別[27]。此外，多灶性脈絡膜炎、點狀內層脈絡膜病變及RPE炎等脈絡膜視網膜炎可表現為眼底多發病灶，也需要與ARB進行鑒別[4]。
根據典型眼底改變、FAF、OCT及眼電生理典型表現，以及部分患者可伴有遠視、淺前房或青光眼等不典型表現，詳細詢問家族史、婚配史及既往史，ARB可與其他眼底病鑒別。必要時可行基因檢測進一步驗證[4]。
5 ARB治療進展
ARB疾病本質為基因突變，致病機制尚不明確，尚無根本性的治療方法，臨床上可針對其并發癥進行治療，減少患者視力下降；對于無癥狀的基因攜帶者，可給予遺傳咨詢。
5.1 并發癥治療
合并弱視、遠視等屈光不正時尤其是幼兒可配鏡治療[4]。并發CNV者可行抗VEGF藥物治療。研究報道，ARB和BVMD伴發CNV時抗VEGF藥物治療組較觀察組視力預后更好，CNV病灶消退，但ARB患眼OCT視網膜內積液及囊樣水腫消退不明顯，不宜作為療效指標。對于ARB黃斑水腫，糖皮質激素治療無效[11]。雖然部分研究報道，口服乙酰唑胺可能通過改變細胞內外酸堿環境有助于減少此類黃斑水腫，但其療效各家報道差異大[4, 6, 11, 24]。此外，應對ARB患者密切監測眼壓及常規房角鏡檢查，對于房角狹窄者可行虹膜周切預防青光眼發作，已合并閉角型青光眼者積極抗青光眼藥物或手術治療[4, 24]。Boon等[4]和Crowley等[24]認為，由于ARB伴發青光眼為眼前節發育問題，后期眼壓控制效果差異大，部分患者可反復發作。
5.2 基因治療
消除bestrophin-1突變體可能從根本上解除疾病。既往有研究根據BVMD突變基因顯性失活及單倍計量不足效應，嘗試通過RNA干擾技術和核酶破壞突變mRNA，或將野生型BEST1導入RPE[2]，這些都為ARB的基因治療研究提供了參考。有學者認為，典型ARB隱性純合突變零表型的特點更能反映bestrophin-1的功能改變，從而更適合于基因治療研究[4, 23]。此外，Leber先天性黑矇及STGD等常染色體隱性遺傳病先后進入臨床試驗，也為ARB基因治療從實驗室走向臨床帶來了希望[4, 25]。當然，基因治療中安全性和有效性等方面的挑戰也是研究中亟需解決的問題。
5.3 iPSC-RPE移植
近幾年iPSC-RPE移植研究有了可觀的進展，其可由患者的體細胞誘導產生，因此在避免免疫排斥及腫瘤分化方面更具優勢[26, 29-30]。體外研究發現，iPSC-RPE植入視網膜變性小鼠視網膜下腔后長期觀察顯示ERG振幅有所提高[29]。Kamao等[30]對猴和小鼠進行iPSC-RPE自體移植后，其ERG反應重建、視網膜外核層厚度增加。這些成果均為iPSC-RPE應用于ARB等RPE相關疾病的研究提供了新思路和方法。