缺血性視網膜病變會導致微血管損傷、炎癥進展和新生血管出現，是造成視力損傷的重要原因。在這些病理過程中，視網膜膠質細胞的作用不容忽視，它們用途廣泛，與各類細胞相互作用，共同維持視網膜內環境穩定并限制疾病進展。因此，膠質細胞的活化和增生幾乎是所有視網膜疾病中普遍存在的反應。其中，小膠質細胞和Müller細胞作為兩種主要的內源性視網膜膠質細胞，彼此影響、共同作用甚至相互依存，能夠通過不同反應發生形態及功能轉換，決定視網膜的損傷程度。這些反應不僅關乎疾病進展程度，也對維持神經元及光感受器存活至關重要。了解缺血性視網膜病變中小膠質細胞與Müller細胞間可能存在的交互作用，有望為尋找更具有針對性的早期治療靶點提供思路。
引用本文： 高爽, 沈璽. 小膠質細胞與Müller細胞間的交互作用機制在缺血性視網膜病變中的研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(1): 74-77. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.01.018 復制
缺血性視網膜病變是造成視力嚴重損傷的主要原因，其特點是持續缺氧導致的病理性新生血管出現，以及疾病進展過程中伴隨出現的氧化應激及炎癥反應[1]。許多研究表明，青光眼、糖尿病或心血管疾病等患者正面臨著視網膜缺血缺氧的風險[2]。目前治療視網膜缺血缺氧主要是降低血糖、血壓、眼內壓等控制原發致病因素，但這些方法在缺血進展階段療效甚微且不能阻止視網膜神經元及光感受器的損失損傷。視網膜膠質細胞對維持視網膜穩態至關重要。在生理狀態下，Müller細胞具有維持視網膜神經元自我平衡與正常代謝、保持神經突起可塑性、防止光感受器和神經元氧化等功能[3]。小膠質細胞則是定居在中樞神經系統的巨噬細胞樣免疫活性細胞，具有獨特的形態學及生理學特征。幾乎所有視網膜疾病都伴有小膠質細胞活化，其活化程度是多因素視網膜病變的主要標志[4]。研究發現，在視網膜缺血缺氧狀態下，Müller細胞會釋放促血管生成因子，引發慢性炎癥及神經元功能障礙等[5]；而小膠質細胞則會在活化后出現明顯增生、遷徙及形態學改變。這兩種膠質細胞都是視網膜炎癥的起始點[1,6-7]。Wang等[8]發現，將Müller細胞與活化小膠質細胞共同培養會明顯增加促炎癥因子mRNA及蛋白表達。此外，Müller細胞還具有放大視網膜初始炎癥反應的作用，能夠指導遷移性小膠質細胞利用趨化信號和黏附細胞間的交流進行視網膜內活動，最終導致炎癥加劇。隨著炎癥反應的進展，活化的小膠質細胞不僅會釋放出大量具有損傷性的生長因子和ROS，也會誘發Müller細胞膠質增生及形態、分子甚至功能的變化[9]。因此，以調節神經膠質細胞活性來保護視網膜神經元為目標的新療法極具潛力[10]。近年來，針對小膠質細胞與Müller細胞間交互作用的機制研究越來越多[11]，使得改善早期視網膜缺血、預防疾病進展成為可能。這些發現更新了對缺血性視網膜病變發病機制的認識，開啟了對治療靶點的再思考。現就小膠質細胞與Müller細胞在缺血性視網膜病變中的交互作用機制作一綜述。
1 轉運蛋白（TSPO）-配體地西泮結合抑制因子（DBI）
TSPO（相對分子質量18×103）是一種表達在反應型膠質細胞上的線粒體蛋白，同時也是腦內膠質增生的標志蛋白。它與膽固醇、卟啉類化合物等內源性配體結合后能夠促進類固醇的合成，從而達到抗炎和保護神經的效果[12]。為此，Karlstetter等[13]分析了營養不良狀態下小鼠和人類視網膜小膠質細胞內TSPO的表達及其配體XBD173的功能，發現在這些反應型視網膜膠質細胞中TSPO mRNA和蛋白表達均呈明顯上調，在與其配體XBD173結合后，能夠有效阻斷促炎癥標志物的基因轉錄，促進小膠質細胞絲狀偽足的形成并提高其吞噬能力。這表明TSPO不僅高表達于反應型視網膜小膠質細胞中，也是控制其活性的重要靶點，提示TSPO可以作為視網膜膠質細胞活化的潛在標志。同年，Wang等[14]研究發現，警戒狀態下的Müller細胞可以分泌DBI。這類配體一般由中樞神經系統中的大膠質細胞分泌，對TSPO有高親和力，其信號可以在正常視網膜中影響γ-氨基丁酸A受體介導的視覺相關過程或促進類固醇的生存。DBI也是小膠質細胞活化后所表達TSPO的配體。在脂多糖誘導的視網膜慢性炎癥中，Müller細胞分泌出的DBI可以限制小膠質細胞反應性，并且逐漸將已活化小膠質細胞轉換為監督狀態，減輕炎癥反應。最新研究顯示，在小鼠視網膜缺血模型中，TSPO主要表達于Müller細胞和小膠質細胞，其配體XBD173能夠通過維持膠質細胞的神經支持功能，從而顯著減少神經元細胞的損失，由此認為TSPO激動劑有望應用于臨床治療缺血性視網膜病變[15]。TSPO-配體DBI信號可能在小膠質細胞和Müller細胞間發揮一定的橋梁作用，有望限制炎癥反應的嚴重程度，成為調節缺血性視網膜疾病早期慢性神經炎癥的重要靶點。
2 CD40/CD40配體系統與嘌呤能受體
CD40是TNF受體超家族的一員，它廣泛表達于上皮細胞、免疫細胞和平滑肌細胞表面。CD40可以通過與其配體（CD40L）結合進入細胞內，刺激一系列促炎癥及促血栓形成因子的生成[16]。嘌呤能信號通路在調節受損的視網膜變性、誘導膠質增生和保護視網膜組織中均起到了關鍵作用[17]。嘌呤能受體超家族的P2X7受體多表達于中樞神經系統的小膠質細胞和星形膠質細胞中，是一個配體門控、非選擇性的陽離子通道[18]。缺血缺氧狀態下，嘌呤能受體的過度活化會損傷神經元、微血管系統和光感受器細胞。Portillo等[19]先是發現CD40在糖尿病小鼠模型的Müller細胞、上皮細胞和小膠質細胞中表達增加，而CD40的缺失會降低細胞內黏附分子表達，改善白細胞淤滯并減少無細胞毛細血管的出現，從而達到早期預防糖尿病小鼠缺血性視網膜病變的目的。之后Portillo等[20]進一步探究后認為，Müller細胞上CD40受體的表達決定了糖尿病小鼠視網膜炎癥的發生。高血糖可以直接通過刺激Müller細胞上的CD40活化，激活Müller細胞磷脂酶C，使細胞內Ca2+離子大量增加，引發腺苷三磷酸（ATP）釋放，進而激活視網膜小膠質細胞上的P2X7嘌呤能受體并上調其下游炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β的表達，最終誘發視網膜神經炎癥[18]。這提示CD40活化后的Müller細胞與小膠質細胞間的級聯反應與缺血性視網膜病變的炎癥發展密切相關，應用CD40拮抗劑阻斷Müller細胞CD40/CD40L和小膠質細胞ATP-P2X7之間的關聯有望成為預防其進展的新靶點。
3 神經營養系統
神經營養系統對視網膜神經元的存活不可或缺。隨著缺血性視網膜病變進展，RGC逐漸喪失，最終會導致視神經的不可逆損傷[21]。因此，針對早期神經保護的治療方案對于缺血狀態下的視網膜至關重要。已知小膠質細胞可以直接誘導Müller細胞釋放膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、睫狀節神經細胞營養因子（CNTF）及腦源性神經營養因子（BDNF）等神經營養性因子[4]。上述因子不僅有助于應激狀態下光感受器的存活，還可以促進其損傷后恢復[5]。Harade等[22-23]發現，小膠質細胞在光損傷導致的變性視網膜中會出現早期活化，退化的光感受器能夠讓活化的小膠質細胞由內層向外層視網膜遷徙，同時產生更多神經生長因子（NGF），NGF通過激活其受體p75NTR，減少了Müller細胞產生的堿性纖維細胞生長因子，從而增加了病態光感受器的凋亡。另一方面，活化的小膠質細胞還可以通過釋放GDNF和CNTF，直接刺激Müller細胞生成GDNF、BDNF等，提高有效光感受器的存活率。這說明小膠質細胞-Müller細胞間經不同信號通路雙向調控，共同起到了控制NGF、保護光感受器的作用。Guo等[24]發現，大鼠缺血性視網膜病變模型慢性缺血會誘發視網膜環磷酸腺苷反應元件結合蛋白信號長期異常，造成與缺血時間相對應的神經營養和炎癥系統失調。這說明小膠質細胞活化后主要釋放炎癥因子，而活化的Müller細胞則與NGF的產生密切相關，提示缺血性視網膜病變中兩種膠質細胞的分工協作值得深入探討。
4 糖皮質激素受體（GCR）信號
GCR是一種多任務轉錄因子，其信號能夠根據機體或細胞需要發揮抗炎或促炎作用[25]。Gallina等[26]發現，脊椎動物視網膜GCR幾乎全部表達于Müller細胞核。GCR活化后能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路阻止Müller膠質源性前體細胞（MGPCs）增生。同年，他們又發現了在雞胚視網膜中，反應型小膠質細胞能夠刺激MGPCs的生成[27]。為了確定Müller細胞與小膠質細胞是否存在關聯，Gallina等[28]先向雞胚視網膜中注射GCR激動劑或拮抗劑，之后評估不同損傷程度下小膠質細胞的反應活性及視網膜神經元的存活狀況。結果發現，小膠質細胞反應活性在注射GCR激動劑地塞米松后降低，并在使用GCR拮抗劑RU486后升高。這說明Müller細胞中GCR信號的激活能夠抑制小膠質細胞反應活性，并阻止興奮性中毒造成的視網膜缺血缺氧及神經元損失，挽救視網膜脫落時的光感受器。即GCR信號是由Müller細胞間接調控，起到抑制小膠質細胞活性和改善神經元存活的功能。GCR激動劑對減輕不同類型的視網膜損傷，尤其是以膠質細胞顯著活化、炎癥反應不斷加重為特點的缺血性視網膜病變，可能是一種潛在有效的方法。
5 炎癥介質
許多研究運用不同的干預手段，間接提示了炎癥介質在小膠質細胞和Müller細胞間可能發揮了橋梁作用。Talia等[29]利用共聚焦顯微鏡、流式細胞儀和原代培養等技術，發現了氧誘導視網膜病變（OIR）模型中小膠質細胞是IL-17的主要來源。Müller細胞和RGC則是OIR中VEGF的關鍵來源，它們在缺血缺氧狀態或IL-1β刺激下表達IL-17受體，因此可以與小膠質細胞來源的IL-17A反應后分泌VEGF。所以，小膠質細胞與Müller細胞的交互作用在視網膜微血管損傷過程中效果明顯。Roche等[30]在色素性視網膜炎小鼠模型中探究甲基炔諾酮起到神經保護作用的機制時認為，若抑制小膠質細胞釋放干擾素-γ這類炎癥因子，能夠刺激磷酸化的信號轉導子和轉錄激活子信號，達到減少Müller細胞膠質增生的目的。已知胰島素增長因子1（IGF-1）是許多“生命通路”的有力激活物。Arroba等[31]以rd10小鼠視網膜外植體研究IGF-1介導的神經保護作用時得出結論，小膠質細胞會分泌神經營養物質，減少營養不良帶來的神經毒性作用，從而改善Müller細胞膠質增生。
趨化因子在動員或運送小膠質細胞過程中的作用也同樣不可忽視。其中，CC類趨化因子配體2（CCL2）/趨化因子受體信號軸能夠特異性地幫助小膠質細胞聚集在損傷或炎癥部位周圍。Wang等[8]將活化的小膠質細胞與Müller細胞共培養后，CCL2與CCL3的表達均有所增加。另有研究表明，視網膜CCL2是應激狀態下由Müller細胞和RPE釋放，用來吸引表達CCL2受體的小膠質細胞到達視網膜受損處，從而達到保護神經的目的[32]。Rutar等[33]運用Sprague-Dawley大鼠光損傷模型研究進一步表明，Müller細胞表達CCL2能夠促進小膠質細胞浸潤，造成神經炎癥反應、光感受器死亡及視網膜損傷。因此，玻璃體內注射siRNA靶向抑制CCL2表達能夠阻止單核/小膠質細胞聚集，并有可能通過調控內源性趨化因子過度反應減少缺血性視網膜疾病中炎癥介導的細胞凋亡。
6 問題與展望
小膠質細胞和Müller細胞之間的關系密切，它們共同作用、彼此影響甚至相互依存。兩者間的互動屬于雙向交流，能夠反映出視網膜整體急性損傷狀況，其主要特點包括：（1）活化信號放大作用；（2）適應性神經保護作用；（3）動員視網膜內遷徙性小膠質細胞等[9,34]。這兩種細胞類型通過TSPO-配體DBI、CD40/CD40配體系統與嘌呤能受體、神經營養系統、GCR信號以及炎癥介質這些聯系共同影響著缺血性視網膜病變中的炎癥反應、膠質增生及細胞凋亡等病理過程。由此可見，阻斷小膠質細胞-Müller細胞信號有望實現急性、適應性及慢性病理過程之間的轉變，控制膠質增生及炎癥進展，成為直接逆轉早期視網膜病變的治療新靶點。
已有研究顯示，早期Müller細胞膠質增生有助于RGC損傷后的修復，但進入慢性期后，這種膠質增生會誘發氧化應激，釋放大量炎癥因子，不利于RGC的存活[35]。作為具有高度可調控性的過程，小膠質細胞活化主要取決于受損部位及功能損傷的程度。正常情況下，小膠質細胞活化是起保護作用，但是其活化失調也會造成諸如血管損傷、膠質細胞功能障礙及神經元死亡等不良后果[36]。因此，Müller細胞膠質增生和小膠質細胞的活化過程中涉及的具體分子機制，包括這兩種膠質細胞活化后的關聯，都值得深入探究[37-38]。另外，Müller細胞和小膠質細胞之間已發現的交互作用值得繼續深入探究，而未來研究的重點也應該更多地放在小膠質細胞-Müller細胞信號在缺血性視網膜病變的長期病程和慢性炎癥中所扮演的角色，并從中探索出更多針對疾病初期或慢性期的潛在治療策略。
缺血性視網膜病變是造成視力嚴重損傷的主要原因，其特點是持續缺氧導致的病理性新生血管出現，以及疾病進展過程中伴隨出現的氧化應激及炎癥反應[1]。許多研究表明，青光眼、糖尿病或心血管疾病等患者正面臨著視網膜缺血缺氧的風險[2]。目前治療視網膜缺血缺氧主要是降低血糖、血壓、眼內壓等控制原發致病因素，但這些方法在缺血進展階段療效甚微且不能阻止視網膜神經元及光感受器的損失損傷。視網膜膠質細胞對維持視網膜穩態至關重要。在生理狀態下，Müller細胞具有維持視網膜神經元自我平衡與正常代謝、保持神經突起可塑性、防止光感受器和神經元氧化等功能[3]。小膠質細胞則是定居在中樞神經系統的巨噬細胞樣免疫活性細胞，具有獨特的形態學及生理學特征。幾乎所有視網膜疾病都伴有小膠質細胞活化，其活化程度是多因素視網膜病變的主要標志[4]。研究發現，在視網膜缺血缺氧狀態下，Müller細胞會釋放促血管生成因子，引發慢性炎癥及神經元功能障礙等[5]；而小膠質細胞則會在活化后出現明顯增生、遷徙及形態學改變。這兩種膠質細胞都是視網膜炎癥的起始點[1,6-7]。Wang等[8]發現，將Müller細胞與活化小膠質細胞共同培養會明顯增加促炎癥因子mRNA及蛋白表達。此外，Müller細胞還具有放大視網膜初始炎癥反應的作用，能夠指導遷移性小膠質細胞利用趨化信號和黏附細胞間的交流進行視網膜內活動，最終導致炎癥加劇。隨著炎癥反應的進展，活化的小膠質細胞不僅會釋放出大量具有損傷性的生長因子和ROS，也會誘發Müller細胞膠質增生及形態、分子甚至功能的變化[9]。因此，以調節神經膠質細胞活性來保護視網膜神經元為目標的新療法極具潛力[10]。近年來，針對小膠質細胞與Müller細胞間交互作用的機制研究越來越多[11]，使得改善早期視網膜缺血、預防疾病進展成為可能。這些發現更新了對缺血性視網膜病變發病機制的認識，開啟了對治療靶點的再思考。現就小膠質細胞與Müller細胞在缺血性視網膜病變中的交互作用機制作一綜述。
1 轉運蛋白（TSPO）-配體地西泮結合抑制因子（DBI）
TSPO（相對分子質量18×103）是一種表達在反應型膠質細胞上的線粒體蛋白，同時也是腦內膠質增生的標志蛋白。它與膽固醇、卟啉類化合物等內源性配體結合后能夠促進類固醇的合成，從而達到抗炎和保護神經的效果[12]。為此，Karlstetter等[13]分析了營養不良狀態下小鼠和人類視網膜小膠質細胞內TSPO的表達及其配體XBD173的功能，發現在這些反應型視網膜膠質細胞中TSPO mRNA和蛋白表達均呈明顯上調，在與其配體XBD173結合后，能夠有效阻斷促炎癥標志物的基因轉錄，促進小膠質細胞絲狀偽足的形成并提高其吞噬能力。這表明TSPO不僅高表達于反應型視網膜小膠質細胞中，也是控制其活性的重要靶點，提示TSPO可以作為視網膜膠質細胞活化的潛在標志。同年，Wang等[14]研究發現，警戒狀態下的Müller細胞可以分泌DBI。這類配體一般由中樞神經系統中的大膠質細胞分泌，對TSPO有高親和力，其信號可以在正常視網膜中影響γ-氨基丁酸A受體介導的視覺相關過程或促進類固醇的生存。DBI也是小膠質細胞活化后所表達TSPO的配體。在脂多糖誘導的視網膜慢性炎癥中，Müller細胞分泌出的DBI可以限制小膠質細胞反應性，并且逐漸將已活化小膠質細胞轉換為監督狀態，減輕炎癥反應。最新研究顯示，在小鼠視網膜缺血模型中，TSPO主要表達于Müller細胞和小膠質細胞，其配體XBD173能夠通過維持膠質細胞的神經支持功能，從而顯著減少神經元細胞的損失，由此認為TSPO激動劑有望應用于臨床治療缺血性視網膜病變[15]。TSPO-配體DBI信號可能在小膠質細胞和Müller細胞間發揮一定的橋梁作用，有望限制炎癥反應的嚴重程度，成為調節缺血性視網膜疾病早期慢性神經炎癥的重要靶點。
2 CD40/CD40配體系統與嘌呤能受體
CD40是TNF受體超家族的一員，它廣泛表達于上皮細胞、免疫細胞和平滑肌細胞表面。CD40可以通過與其配體（CD40L）結合進入細胞內，刺激一系列促炎癥及促血栓形成因子的生成[16]。嘌呤能信號通路在調節受損的視網膜變性、誘導膠質增生和保護視網膜組織中均起到了關鍵作用[17]。嘌呤能受體超家族的P2X7受體多表達于中樞神經系統的小膠質細胞和星形膠質細胞中，是一個配體門控、非選擇性的陽離子通道[18]。缺血缺氧狀態下，嘌呤能受體的過度活化會損傷神經元、微血管系統和光感受器細胞。Portillo等[19]先是發現CD40在糖尿病小鼠模型的Müller細胞、上皮細胞和小膠質細胞中表達增加，而CD40的缺失會降低細胞內黏附分子表達，改善白細胞淤滯并減少無細胞毛細血管的出現，從而達到早期預防糖尿病小鼠缺血性視網膜病變的目的。之后Portillo等[20]進一步探究后認為，Müller細胞上CD40受體的表達決定了糖尿病小鼠視網膜炎癥的發生。高血糖可以直接通過刺激Müller細胞上的CD40活化，激活Müller細胞磷脂酶C，使細胞內Ca2+離子大量增加，引發腺苷三磷酸（ATP）釋放，進而激活視網膜小膠質細胞上的P2X7嘌呤能受體并上調其下游炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β的表達，最終誘發視網膜神經炎癥[18]。這提示CD40活化后的Müller細胞與小膠質細胞間的級聯反應與缺血性視網膜病變的炎癥發展密切相關，應用CD40拮抗劑阻斷Müller細胞CD40/CD40L和小膠質細胞ATP-P2X7之間的關聯有望成為預防其進展的新靶點。
3 神經營養系統
神經營養系統對視網膜神經元的存活不可或缺。隨著缺血性視網膜病變進展，RGC逐漸喪失，最終會導致視神經的不可逆損傷[21]。因此，針對早期神經保護的治療方案對于缺血狀態下的視網膜至關重要。已知小膠質細胞可以直接誘導Müller細胞釋放膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、睫狀節神經細胞營養因子（CNTF）及腦源性神經營養因子（BDNF）等神經營養性因子[4]。上述因子不僅有助于應激狀態下光感受器的存活，還可以促進其損傷后恢復[5]。Harade等[22-23]發現，小膠質細胞在光損傷導致的變性視網膜中會出現早期活化，退化的光感受器能夠讓活化的小膠質細胞由內層向外層視網膜遷徙，同時產生更多神經生長因子（NGF），NGF通過激活其受體p75NTR，減少了Müller細胞產生的堿性纖維細胞生長因子，從而增加了病態光感受器的凋亡。另一方面，活化的小膠質細胞還可以通過釋放GDNF和CNTF，直接刺激Müller細胞生成GDNF、BDNF等，提高有效光感受器的存活率。這說明小膠質細胞-Müller細胞間經不同信號通路雙向調控，共同起到了控制NGF、保護光感受器的作用。Guo等[24]發現，大鼠缺血性視網膜病變模型慢性缺血會誘發視網膜環磷酸腺苷反應元件結合蛋白信號長期異常，造成與缺血時間相對應的神經營養和炎癥系統失調。這說明小膠質細胞活化后主要釋放炎癥因子，而活化的Müller細胞則與NGF的產生密切相關，提示缺血性視網膜病變中兩種膠質細胞的分工協作值得深入探討。
4 糖皮質激素受體（GCR）信號
GCR是一種多任務轉錄因子，其信號能夠根據機體或細胞需要發揮抗炎或促炎作用[25]。Gallina等[26]發現，脊椎動物視網膜GCR幾乎全部表達于Müller細胞核。GCR活化后能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路阻止Müller膠質源性前體細胞（MGPCs）增生。同年，他們又發現了在雞胚視網膜中，反應型小膠質細胞能夠刺激MGPCs的生成[27]。為了確定Müller細胞與小膠質細胞是否存在關聯，Gallina等[28]先向雞胚視網膜中注射GCR激動劑或拮抗劑，之后評估不同損傷程度下小膠質細胞的反應活性及視網膜神經元的存活狀況。結果發現，小膠質細胞反應活性在注射GCR激動劑地塞米松后降低，并在使用GCR拮抗劑RU486后升高。這說明Müller細胞中GCR信號的激活能夠抑制小膠質細胞反應活性，并阻止興奮性中毒造成的視網膜缺血缺氧及神經元損失，挽救視網膜脫落時的光感受器。即GCR信號是由Müller細胞間接調控，起到抑制小膠質細胞活性和改善神經元存活的功能。GCR激動劑對減輕不同類型的視網膜損傷，尤其是以膠質細胞顯著活化、炎癥反應不斷加重為特點的缺血性視網膜病變，可能是一種潛在有效的方法。
5 炎癥介質
許多研究運用不同的干預手段，間接提示了炎癥介質在小膠質細胞和Müller細胞間可能發揮了橋梁作用。Talia等[29]利用共聚焦顯微鏡、流式細胞儀和原代培養等技術，發現了氧誘導視網膜病變（OIR）模型中小膠質細胞是IL-17的主要來源。Müller細胞和RGC則是OIR中VEGF的關鍵來源，它們在缺血缺氧狀態或IL-1β刺激下表達IL-17受體，因此可以與小膠質細胞來源的IL-17A反應后分泌VEGF。所以，小膠質細胞與Müller細胞的交互作用在視網膜微血管損傷過程中效果明顯。Roche等[30]在色素性視網膜炎小鼠模型中探究甲基炔諾酮起到神經保護作用的機制時認為，若抑制小膠質細胞釋放干擾素-γ這類炎癥因子，能夠刺激磷酸化的信號轉導子和轉錄激活子信號，達到減少Müller細胞膠質增生的目的。已知胰島素增長因子1（IGF-1）是許多“生命通路”的有力激活物。Arroba等[31]以rd10小鼠視網膜外植體研究IGF-1介導的神經保護作用時得出結論，小膠質細胞會分泌神經營養物質，減少營養不良帶來的神經毒性作用，從而改善Müller細胞膠質增生。
趨化因子在動員或運送小膠質細胞過程中的作用也同樣不可忽視。其中，CC類趨化因子配體2（CCL2）/趨化因子受體信號軸能夠特異性地幫助小膠質細胞聚集在損傷或炎癥部位周圍。Wang等[8]將活化的小膠質細胞與Müller細胞共培養后，CCL2與CCL3的表達均有所增加。另有研究表明，視網膜CCL2是應激狀態下由Müller細胞和RPE釋放，用來吸引表達CCL2受體的小膠質細胞到達視網膜受損處，從而達到保護神經的目的[32]。Rutar等[33]運用Sprague-Dawley大鼠光損傷模型研究進一步表明，Müller細胞表達CCL2能夠促進小膠質細胞浸潤，造成神經炎癥反應、光感受器死亡及視網膜損傷。因此，玻璃體內注射siRNA靶向抑制CCL2表達能夠阻止單核/小膠質細胞聚集，并有可能通過調控內源性趨化因子過度反應減少缺血性視網膜疾病中炎癥介導的細胞凋亡。
6 問題與展望
小膠質細胞和Müller細胞之間的關系密切，它們共同作用、彼此影響甚至相互依存。兩者間的互動屬于雙向交流，能夠反映出視網膜整體急性損傷狀況，其主要特點包括：（1）活化信號放大作用；（2）適應性神經保護作用；（3）動員視網膜內遷徙性小膠質細胞等[9,34]。這兩種細胞類型通過TSPO-配體DBI、CD40/CD40配體系統與嘌呤能受體、神經營養系統、GCR信號以及炎癥介質這些聯系共同影響著缺血性視網膜病變中的炎癥反應、膠質增生及細胞凋亡等病理過程。由此可見，阻斷小膠質細胞-Müller細胞信號有望實現急性、適應性及慢性病理過程之間的轉變，控制膠質增生及炎癥進展，成為直接逆轉早期視網膜病變的治療新靶點。
已有研究顯示，早期Müller細胞膠質增生有助于RGC損傷后的修復，但進入慢性期后，這種膠質增生會誘發氧化應激，釋放大量炎癥因子，不利于RGC的存活[35]。作為具有高度可調控性的過程，小膠質細胞活化主要取決于受損部位及功能損傷的程度。正常情況下，小膠質細胞活化是起保護作用，但是其活化失調也會造成諸如血管損傷、膠質細胞功能障礙及神經元死亡等不良后果[36]。因此，Müller細胞膠質增生和小膠質細胞的活化過程中涉及的具體分子機制，包括這兩種膠質細胞活化后的關聯，都值得深入探究[37-38]。另外，Müller細胞和小膠質細胞之間已發現的交互作用值得繼續深入探究，而未來研究的重點也應該更多地放在小膠質細胞-Müller細胞信號在缺血性視網膜病變的長期病程和慢性炎癥中所扮演的角色，并從中探索出更多針對疾病初期或慢性期的潛在治療策略。