家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是一種遺傳性視網膜血管發育異常疾病。目前為止發現有6個基因與其病變相關，分別是Wnt受體卷曲蛋白4、Norrie病、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5、四旋蛋白12、鋅指蛋白408、驅動蛋白家族成員11基因。其臨床表現、病變過程及遺傳方式均呈多樣性，且表現出基因多態性與臨床表現多樣性的相互關系。表現為同一個體、同一家系、同一基因突變之間不同癥狀；父母雙方或單方遺傳患兒不同臨床分期及基因突變類型；足月兒和早產兒FEVR不同的臨床特征和基因突變方式；合并其他眼部疾病和全身疾病的FEVR；雙基因突變和單基因突變不同臨床表現及基因突變特點。全面認識FEVR的不同臨床表現及多樣遺傳方式，可為FEVR的治療提供更好地指導。
引用本文： 陳春麗, 李筱榮. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變的多樣性研究現狀. 中華眼底病雜志, 2019, 35(5): 517-521. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.05.022 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）由Criswick和Schepens[1]于1969年首次描述，其典型臨床特征為周邊無血管區及異常血管區，且顳側周邊部可見特征性的V字型無血管區[2-3]。臨床中FEVR呈現臨床表現、病變過程及遺傳方式的多樣性，可表現為同一個體、同一家系、同一基因突變之間不同臨床分期；父母雙方或單方遺傳患兒不同臨床表現；足月兒和早產兒FEVR不同的臨床特征；合并其他眼部疾病和全身疾病的FEVR；雙基因突變和單基因突變患兒不同臨床分期等。現就FEVR的不同臨床表現及基因的多樣性作一綜述，以進一步全面認識FEVR的發病特點及不同基因突變、不同年齡段發病患者的預后。
1 臨床表現多樣性
1.1 同一個體、同一家系及同一基因突變不同臨床表現度
FEVR的臨床表現呈現多樣化，外顯率不完全。FEVR家系中先證者和家庭其他成員具有疾病不同的嚴重程度。盡管具有相同的FEVR基因突變，重度FEVR患者的一級親屬常表現為輕度或無任何臨床癥狀[4]。這可以通過遺傳修飾的存在來解釋，其可能具有保護或誘發作用。無論是全身性或局部環境因素，均可能在病因中起作用。同一患者，可以表現為單眼僅有輕度癥狀或無癥狀，對側眼則有嚴重癥狀甚至視網膜脫離。Pendergast和Trese[5]報道FEVR患者26例52只眼中，雙眼、單眼者分別為85.0%、15.0%。臨床普遍認為FEVR多為雙眼發病。國外文獻報道初診多為單眼病例，對側眼FFA檢查后發現無血管區，從而證實為雙眼患病[6]。隨著基因檢測、超廣角照相系統的出現及普及以及FFA的廣泛應用，FEVR的誤診率降低，早期診斷率明顯提高。對FEVR的認識不僅停留于典型臨床特征，既往一些固有的認知也發生改變如單眼FEVR的存在。單眼FEVR和永存原始玻璃體增生癥（PHPV）相對其他眼底疾病更難鑒別。眼底以及B型超聲檢查表現非常相似，但通過FFA檢查可以發現PHPV患者視網膜血管發育完全至鋸齒緣，不會出現周邊無血管區的FEVR的特征性表現。Pendergast和Trese[5]報道的FEVR患者26例52只眼中，有無家族史者分別為57.70%、26.9%，不詳者15.40%，即FEVR患者多數具有家族史，此點可以與PHPV鑒別；另外PHPV典型表現為條索由視盤發出連至晶狀體后，而FEVR鐮狀皺襞通常是向顳側的鐮狀視網膜脫離（RD），而非條索狀。雙眼患者眼底病變表現不完全對稱，可通過對病變較輕的患眼行FFA檢查做出診斷。Wnt受體卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、四旋蛋白12（TSPAN12）、鋅指蛋白408（ZNF408）突變可引起同一家庭內和同一個體雙眼之間疾病的嚴重程度不同[4, 7-10]。疾病不對稱性是FEVR的臨床發病特點[9, 11]。這些發現可能提示在眼發育期間雙眼之間的局部環境差異，或更可能的是一只眼的體細胞遺傳變異對視網膜血管胚胎發生有影響。
1.2 不同孕周的FEVR
FEVR的一個重要臨床特征是足月兒，眼底病變與早產兒視網膜病變（ROP）較為相似，均表現為視網膜血管發育不完全未至鋸齒緣[12-13]。但FEVR患兒足月出生無低體重史可以排除ROP。既往認為FEVR患者非早產兒，并且不受早產兒極端異常生理條件的影響；但有文獻報道，低出生體重兒和低孕周的早產兒最終診斷為FEVR[14]。Milenkovic等[15]報道1例未接受治療的低出生孕周（26周）ROP患兒，17歲開始出現輕度視力下降，33歲時因左眼視力下降首次就診，最后確診為FEVR。說明早產和低出生體重并不能作為排除FEVR的必要條件。FEVR和ROP的臨床特征有以下幾個重要區別：（1）FEVR患者多見于足月兒；（2）FEVR患者主要為年齡較大的兒童和成人，而ROP幾乎均在新生兒時期即被診斷；（3）FEVR可出現滲出，繼而引起進行性牽拉呈緩慢進展。ROP有急性滲出期，其后滲出過程終止。按照2014年ROP篩查標準[16]，早產兒是指出生孕周≤37周（259 d）的新生兒，首次篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡3l～32周，以致部分FEVR可能誤診為ROP。張琦等[14]研究中即有13.61%的患眼誤診為ROP。因此，FEVR與ROP的鑒別診斷需進一步完善。對于其臨床表現為典型FEVR或有明確家族史，或基因檢測有FEVR相關致病基因的早產兒應首先考慮FEVR。ROP患兒異常高且可變的動脈血氧分壓（PaO2）對視網膜血管發育具有深遠影響[17]。在子宮內環境中，如PaO2或接觸某些藥物，可能對攜帶FEVR突變基因的患者有更大的影響。雖然環境因素是ROP發病的主要決定因素，但越來越多地證據表明，個體的遺傳背景也可能具有一定作用。因兩者的表型相似，FEVR基因是篩選ROP的最佳候選基因。NDP、FZD4和LRP5基因突變在ROP患兒中均已發現[18-22]，表明FEVR基因突變或許與ROP有關。Shastry[13]認為，部分嚴重的ROP可能是FEVR的散發病例合并早產病史。還需要進一步研究才能就特定的基因變異和ROP的嚴重程度作出明確結論。
1.3 合并其他眼部疾病及全身疾病的FEVR
FEVR是一種視網膜血管發育異常疾病，其顯著臨床特征是周邊視網膜血管化不完全及異常，和（或）視網膜血管分化異常。其可導致視網膜新生血管、滲出、玻璃體積血、玻璃體視網膜牽拉、黃斑移位、視網膜皺襞和RD等并發癥；較少見的并發癥有繼發性視網膜前膜、周邊視網膜劈裂、繼發性青光眼（新生血管或晶狀體引起）、晶狀體溶解性葡萄膜炎、視網膜毛細血管瘤、玻璃體血管殘余物、PHPV等[2-3, 9, 11, 23-27]。FEVR的臨床表現具有多樣性，可出現無癥狀個體，甚至無周邊視網膜血管異常，也可出現RD而致失明。FEVR可合并或被誤診為多種眼部疾病如黃斑板層裂孔、黃斑裂孔、脈絡膜視網膜病變、黃斑毛細血管擴張癥1型或Coats病、玻璃體黃斑界面疾病、永存玻璃體動脈殘留[28-34]。FEVR還可合并多種全身疾病，如骨質疏松癥并假神經膠質瘤[35]、小頭畸形和智力發育遲緩[30, 36]以及脊髓性肌肉萎縮癥、Digeoge綜合征、Turner綜合征、Criswick-Schepens綜合征、先天性毛細血管擴張性大理石樣皮膚[37-41]。
2 基因遺傳的多樣性
2.1 單基因、雙基因或同一突變基因有2個突變位點的FEVR
長期以來對FEVR的認識是一種單基因遺傳病，并表現出所有孟德爾遺傳方式。目前為止發現有6個基因與其病變相關，分別是FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12、ZNF408及驅動蛋白家族成員11（KIF11）基因。隨著基因檢測技術的進步，發現部分患兒存在不止一種FEVR相關基因突變。Qin等[42]對56例FEVR患者進行基因檢測，發現一個家系出現FZD4聯合LRP5基因突變，并且存在此2種基因突變的患者臨床表現較單一FZD4基因突變患者更為嚴重。Stiegel等[43]報道1例FZD4聯合LRP5基因突變的FEVR患者（先證者），右眼視網膜周邊無血管區，左眼晶狀體后增生膜，其先證者哥哥同樣存在此2種基因突變，但雙眼僅表現為360°視網膜無血管區及少量熒光素滲漏。Salvo等[44]對92例FEVR患者進行基因篩查，發現2例患者攜帶有2種基因突變（FZD4/LRP5、TSPAN12/LRP5）。Kramer等[45]報道1例LRP5聯合TSPAN12突變的FEVR患者，雙眼均表現為虹膜新生血管、晶狀體后增生膜、RD。Schatz和Khan[46]報道一個FEVR家系，家系中最小家庭成員雙眼均為牽引性RD，其母親眼底表現為視網膜色素改變及黃斑牽拉萎縮，此2名受檢者均攜帶TSPAN12和FZD4基因突變。表明存在不止一個FEVR相關基因突變時，可會發生協同作用，而2個基因突變組合具有累積表型的效應。上述文獻報道的雙基因相關病例仍較少，雙基因FEVR子代患者均較重，同時親代表現不明顯。國內趙培泉團隊采用新一代測序技術對487例患兒進行測序，發現13例患兒存在2種FEVR相關基因突變，并經數據篩選及家系共分離分析，結合臨床最終確認可疑致病基因突變，且子代患者較親代重[47]。Poulter等[48]提出假設認為TSPAN12基因2個致病位點的突變可致嚴重FEVR表型，可能源于1個基因突變的2個位點或合并其他的基因突變。其原因可能與發育過程中或在基因不完全外顯的過程中發生的表觀遺傳改變有關。另外，環境因素（全身或局部）也可能是影響因素之一。同時存在2種基因突變的患者，臨床表現重于單一基因突變的患者，受累嚴重眼也較單一基因突變者多[47]。由此，我們認為在2個獨立的FEVR致病基因的突變之間存在潛在的協同效應。雖然尚無足夠的基因型/表型詳細資料得出關于基因型-表型相關性的確切結論，但數據提示產生2個基因突變的父母可能會產生更嚴重表型的后代。
2.2 不同基因突變表現
FEVR是一種遺傳性眼發育期間視網膜血管發育異常性疾病，其臨床表現多樣，輕重不一。FEVR表現出所有孟德爾遺傳方式包括常染色體顯性遺傳和隱性遺傳基因LRP5，常染色體顯性遺傳基因FZD4、TSPAN12、ZNF408、X性連鎖隱性遺傳基因NDP，以及近年發現的與頭小畸形-淋巴水腫-脈絡膜視網膜發育異常相關的基因KIF11。其中LRP5、FZD4和ZNF408位于11號染色體，KIF11基因位于10號染色體，TSPAN12基因位于7號染色體，NDP基因位于X染色體[49]，且NDP、LRP5、FZD4及TSPAN12基因均屬于Wnt/Norrin信號通路[15, 22, 50]。文獻報道，40%～50%的FEVR患者與以上基因突變相關[31, 51-54]。國內趙培泉團隊采用新一代測序技術對389例患者進行基因測序[55]，46%的患者檢測出致病基因，FZD4和LRP5所占比重最多。對不同基因型表現分析，發現基因型和表現型關系沒有固定模式。基因型與嚴重程度無特定關系，其中NDP、KIF11臨床表型最嚴重，FZD4、LRP5次之，TSPAN12臨床表型最輕；基因型和不對稱性的關系表現為TSPAN12的對稱性最好；KIF11有脈絡膜視網膜萎縮、小頭畸形、智力發育遲緩等特殊表現。也有部分研究認為FZD4導致的臨床表型較輕[56-57]；Kondo等[58]報道，FZD4突變導致的FEVR患者中未見孔源性RD發生。也有研究認為TSPAN12和LRP5所占比重最多，且TSPAN12臨床表型最重[59]。分析各報道對不同基因突變不同表現差異的原因，可能為病例數的不同所導致的結果差異，需要后期臨床醫師提供更大的病例數據庫進行分析總結。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）由Criswick和Schepens[1]于1969年首次描述，其典型臨床特征為周邊無血管區及異常血管區，且顳側周邊部可見特征性的V字型無血管區[2-3]。臨床中FEVR呈現臨床表現、病變過程及遺傳方式的多樣性，可表現為同一個體、同一家系、同一基因突變之間不同臨床分期；父母雙方或單方遺傳患兒不同臨床表現；足月兒和早產兒FEVR不同的臨床特征；合并其他眼部疾病和全身疾病的FEVR；雙基因突變和單基因突變患兒不同臨床分期等。現就FEVR的不同臨床表現及基因的多樣性作一綜述，以進一步全面認識FEVR的發病特點及不同基因突變、不同年齡段發病患者的預后。
1 臨床表現多樣性
1.1 同一個體、同一家系及同一基因突變不同臨床表現度
FEVR的臨床表現呈現多樣化，外顯率不完全。FEVR家系中先證者和家庭其他成員具有疾病不同的嚴重程度。盡管具有相同的FEVR基因突變，重度FEVR患者的一級親屬常表現為輕度或無任何臨床癥狀[4]。這可以通過遺傳修飾的存在來解釋，其可能具有保護或誘發作用。無論是全身性或局部環境因素，均可能在病因中起作用。同一患者，可以表現為單眼僅有輕度癥狀或無癥狀，對側眼則有嚴重癥狀甚至視網膜脫離。Pendergast和Trese[5]報道FEVR患者26例52只眼中，雙眼、單眼者分別為85.0%、15.0%。臨床普遍認為FEVR多為雙眼發病。國外文獻報道初診多為單眼病例，對側眼FFA檢查后發現無血管區，從而證實為雙眼患病[6]。隨著基因檢測、超廣角照相系統的出現及普及以及FFA的廣泛應用，FEVR的誤診率降低，早期診斷率明顯提高。對FEVR的認識不僅停留于典型臨床特征，既往一些固有的認知也發生改變如單眼FEVR的存在。單眼FEVR和永存原始玻璃體增生癥（PHPV）相對其他眼底疾病更難鑒別。眼底以及B型超聲檢查表現非常相似，但通過FFA檢查可以發現PHPV患者視網膜血管發育完全至鋸齒緣，不會出現周邊無血管區的FEVR的特征性表現。Pendergast和Trese[5]報道的FEVR患者26例52只眼中，有無家族史者分別為57.70%、26.9%，不詳者15.40%，即FEVR患者多數具有家族史，此點可以與PHPV鑒別；另外PHPV典型表現為條索由視盤發出連至晶狀體后，而FEVR鐮狀皺襞通常是向顳側的鐮狀視網膜脫離（RD），而非條索狀。雙眼患者眼底病變表現不完全對稱，可通過對病變較輕的患眼行FFA檢查做出診斷。Wnt受體卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、四旋蛋白12（TSPAN12）、鋅指蛋白408（ZNF408）突變可引起同一家庭內和同一個體雙眼之間疾病的嚴重程度不同[4, 7-10]。疾病不對稱性是FEVR的臨床發病特點[9, 11]。這些發現可能提示在眼發育期間雙眼之間的局部環境差異，或更可能的是一只眼的體細胞遺傳變異對視網膜血管胚胎發生有影響。
1.2 不同孕周的FEVR
FEVR的一個重要臨床特征是足月兒，眼底病變與早產兒視網膜病變（ROP）較為相似，均表現為視網膜血管發育不完全未至鋸齒緣[12-13]。但FEVR患兒足月出生無低體重史可以排除ROP。既往認為FEVR患者非早產兒，并且不受早產兒極端異常生理條件的影響；但有文獻報道，低出生體重兒和低孕周的早產兒最終診斷為FEVR[14]。Milenkovic等[15]報道1例未接受治療的低出生孕周（26周）ROP患兒，17歲開始出現輕度視力下降，33歲時因左眼視力下降首次就診，最后確診為FEVR。說明早產和低出生體重并不能作為排除FEVR的必要條件。FEVR和ROP的臨床特征有以下幾個重要區別：（1）FEVR患者多見于足月兒；（2）FEVR患者主要為年齡較大的兒童和成人，而ROP幾乎均在新生兒時期即被診斷；（3）FEVR可出現滲出，繼而引起進行性牽拉呈緩慢進展。ROP有急性滲出期，其后滲出過程終止。按照2014年ROP篩查標準[16]，早產兒是指出生孕周≤37周（259 d）的新生兒，首次篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡3l～32周，以致部分FEVR可能誤診為ROP。張琦等[14]研究中即有13.61%的患眼誤診為ROP。因此，FEVR與ROP的鑒別診斷需進一步完善。對于其臨床表現為典型FEVR或有明確家族史，或基因檢測有FEVR相關致病基因的早產兒應首先考慮FEVR。ROP患兒異常高且可變的動脈血氧分壓（PaO2）對視網膜血管發育具有深遠影響[17]。在子宮內環境中，如PaO2或接觸某些藥物，可能對攜帶FEVR突變基因的患者有更大的影響。雖然環境因素是ROP發病的主要決定因素，但越來越多地證據表明，個體的遺傳背景也可能具有一定作用。因兩者的表型相似，FEVR基因是篩選ROP的最佳候選基因。NDP、FZD4和LRP5基因突變在ROP患兒中均已發現[18-22]，表明FEVR基因突變或許與ROP有關。Shastry[13]認為，部分嚴重的ROP可能是FEVR的散發病例合并早產病史。還需要進一步研究才能就特定的基因變異和ROP的嚴重程度作出明確結論。
1.3 合并其他眼部疾病及全身疾病的FEVR
FEVR是一種視網膜血管發育異常疾病，其顯著臨床特征是周邊視網膜血管化不完全及異常，和（或）視網膜血管分化異常。其可導致視網膜新生血管、滲出、玻璃體積血、玻璃體視網膜牽拉、黃斑移位、視網膜皺襞和RD等并發癥；較少見的并發癥有繼發性視網膜前膜、周邊視網膜劈裂、繼發性青光眼（新生血管或晶狀體引起）、晶狀體溶解性葡萄膜炎、視網膜毛細血管瘤、玻璃體血管殘余物、PHPV等[2-3, 9, 11, 23-27]。FEVR的臨床表現具有多樣性，可出現無癥狀個體，甚至無周邊視網膜血管異常，也可出現RD而致失明。FEVR可合并或被誤診為多種眼部疾病如黃斑板層裂孔、黃斑裂孔、脈絡膜視網膜病變、黃斑毛細血管擴張癥1型或Coats病、玻璃體黃斑界面疾病、永存玻璃體動脈殘留[28-34]。FEVR還可合并多種全身疾病，如骨質疏松癥并假神經膠質瘤[35]、小頭畸形和智力發育遲緩[30, 36]以及脊髓性肌肉萎縮癥、Digeoge綜合征、Turner綜合征、Criswick-Schepens綜合征、先天性毛細血管擴張性大理石樣皮膚[37-41]。
2 基因遺傳的多樣性
2.1 單基因、雙基因或同一突變基因有2個突變位點的FEVR
長期以來對FEVR的認識是一種單基因遺傳病，并表現出所有孟德爾遺傳方式。目前為止發現有6個基因與其病變相關，分別是FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12、ZNF408及驅動蛋白家族成員11（KIF11）基因。隨著基因檢測技術的進步，發現部分患兒存在不止一種FEVR相關基因突變。Qin等[42]對56例FEVR患者進行基因檢測，發現一個家系出現FZD4聯合LRP5基因突變，并且存在此2種基因突變的患者臨床表現較單一FZD4基因突變患者更為嚴重。Stiegel等[43]報道1例FZD4聯合LRP5基因突變的FEVR患者（先證者），右眼視網膜周邊無血管區，左眼晶狀體后增生膜，其先證者哥哥同樣存在此2種基因突變，但雙眼僅表現為360°視網膜無血管區及少量熒光素滲漏。Salvo等[44]對92例FEVR患者進行基因篩查，發現2例患者攜帶有2種基因突變（FZD4/LRP5、TSPAN12/LRP5）。Kramer等[45]報道1例LRP5聯合TSPAN12突變的FEVR患者，雙眼均表現為虹膜新生血管、晶狀體后增生膜、RD。Schatz和Khan[46]報道一個FEVR家系，家系中最小家庭成員雙眼均為牽引性RD，其母親眼底表現為視網膜色素改變及黃斑牽拉萎縮，此2名受檢者均攜帶TSPAN12和FZD4基因突變。表明存在不止一個FEVR相關基因突變時，可會發生協同作用，而2個基因突變組合具有累積表型的效應。上述文獻報道的雙基因相關病例仍較少，雙基因FEVR子代患者均較重，同時親代表現不明顯。國內趙培泉團隊采用新一代測序技術對487例患兒進行測序，發現13例患兒存在2種FEVR相關基因突變，并經數據篩選及家系共分離分析，結合臨床最終確認可疑致病基因突變，且子代患者較親代重[47]。Poulter等[48]提出假設認為TSPAN12基因2個致病位點的突變可致嚴重FEVR表型，可能源于1個基因突變的2個位點或合并其他的基因突變。其原因可能與發育過程中或在基因不完全外顯的過程中發生的表觀遺傳改變有關。另外，環境因素（全身或局部）也可能是影響因素之一。同時存在2種基因突變的患者，臨床表現重于單一基因突變的患者，受累嚴重眼也較單一基因突變者多[47]。由此，我們認為在2個獨立的FEVR致病基因的突變之間存在潛在的協同效應。雖然尚無足夠的基因型/表型詳細資料得出關于基因型-表型相關性的確切結論，但數據提示產生2個基因突變的父母可能會產生更嚴重表型的后代。
2.2 不同基因突變表現
FEVR是一種遺傳性眼發育期間視網膜血管發育異常性疾病，其臨床表現多樣，輕重不一。FEVR表現出所有孟德爾遺傳方式包括常染色體顯性遺傳和隱性遺傳基因LRP5，常染色體顯性遺傳基因FZD4、TSPAN12、ZNF408、X性連鎖隱性遺傳基因NDP，以及近年發現的與頭小畸形-淋巴水腫-脈絡膜視網膜發育異常相關的基因KIF11。其中LRP5、FZD4和ZNF408位于11號染色體，KIF11基因位于10號染色體，TSPAN12基因位于7號染色體，NDP基因位于X染色體[49]，且NDP、LRP5、FZD4及TSPAN12基因均屬于Wnt/Norrin信號通路[15, 22, 50]。文獻報道，40%～50%的FEVR患者與以上基因突變相關[31, 51-54]。國內趙培泉團隊采用新一代測序技術對389例患者進行基因測序[55]，46%的患者檢測出致病基因，FZD4和LRP5所占比重最多。對不同基因型表現分析，發現基因型和表現型關系沒有固定模式。基因型與嚴重程度無特定關系，其中NDP、KIF11臨床表型最嚴重，FZD4、LRP5次之，TSPAN12臨床表型最輕；基因型和不對稱性的關系表現為TSPAN12的對稱性最好；KIF11有脈絡膜視網膜萎縮、小頭畸形、智力發育遲緩等特殊表現。也有部分研究認為FZD4導致的臨床表型較輕[56-57]；Kondo等[58]報道，FZD4突變導致的FEVR患者中未見孔源性RD發生。也有研究認為TSPAN12和LRP5所占比重最多，且TSPAN12臨床表型最重[59]。分析各報道對不同基因突變不同表現差異的原因，可能為病例數的不同所導致的結果差異，需要后期臨床醫師提供更大的病例數據庫進行分析總結。