引用本文： 邱懷雨, 劉洪娟, 程康鵬, 徐全剛, 康皓, 宋宏魯, 周歡粉, 魏世輝. 成人血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體陽性與水通道蛋白4抗體陽性視神經炎的臨床特征及預后分析. 中華眼底病雜志, 2019, 35(5): 465-469. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.05.008 復制
髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體與水通道蛋白-4（AQP-4）抗體檢測不僅在視神經炎（ON）的分型和診斷中發揮重要作用，還對疾病的預后和治療也具有很強的指導作用。MOG抗體陽性ON（MOG-ON）常見于兒童，但在臨床實踐中我們發現一些成人ON血清MOG抗體也呈陽性。有關這類患者的發病特征、治療效果、疾病預后等方面是否具有其自身特點及其與其他類型ON有何差別目前尚不清楚。既往研究多集中于分析MOG抗體陽性與AQP-4抗體陽性的視神經脊髓炎（NMO）譜系疾病（NMOSD）中神經內科的臨床特征差異，而針對MOG-ON與AQP-4抗體陽性ON（AQP4-ON）的臨床特征差異的研究卻較為少見。為此，我們對比分析了一組MOG-ON、AQP4-ON成年患者的臨床特征，以期為臨床早期診斷、有效治療這兩種ON提供理論依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年12月至2018年2月在中國人民解放軍總醫院以及首都醫科大學附屬北京朝陽醫院眼科診治的ON患者132例162只眼納入本研究。其中，男性24例30只眼，女性108例132只眼。年齡18～72歲，平均年齡37.77歲。雙眼發病30例，單眼發病102例。MOG-ON 42例49只眼，占例數的31.8%；AQP4-ON 90例113只眼，占例數的68.2%。未發現雙抗體陽性者。MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有1、9例以脊髓癥狀首發，41、81例以ON為首發癥狀。MOG-ON與AQP4-ON患者之間性別分布比較，差異有統計學意義（χ2=12.729，P=0.001）；年齡（t=0.502，P=0.608）、發病眼別（χ2=1.288，P=0.182）及視力分布（χ2=0.551，P=0.357）比較，差異均無統計學意義（表1）。
表1
MOG-ON與AQP4-ON患者年齡、性別分布、發病眼別及視力分布比較
納入標準：（1）發病時年齡≥18歲且隨訪至少1年；（2）表現為急性或亞急性視力喪失；（3）發病時至少有下列兩種情況：眼部疼痛運動、相對性瞳孔傳入障礙、異常視覺誘發反應、色覺障礙和視野缺損；（4）糖皮質激素（以下簡稱激素）治療前檢測血清MOG抗體陽性或AQP-4抗體陽性；（5）臨床資料完善。排除標準：（1）未行血清MOG抗體或AQP-4抗體檢測；（2）既往已有明確多發性硬化或NMO的診斷；（3）臨床資料不全或隨訪時間不足1年以及失訪病例。
整理所有入組患者的末次隨訪BCVA、ON年復發次數、視盤水腫發生率等臨床資料，顱腦和視神經增強MRI等影像學資料，血清自身免疫性抗體及腦脊液檢測結果。將病灶（表現為長T2、T1增強信號）累及視神經（包括眶內段、管內段和顱內段）稱為前段，累及視交叉和視束稱為后段。血清自身免疫性抗體檢測指標包括抗SSA/抗SSB抗體、抗dsDNA抗體、類風濕因子、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、人類白細胞抗原-B27。腦脊液檢測指標包括白細胞計數及IgG水平。對比分析MOG-ON、AQP4-ON患者ON臨床特征、血清及腦脊液檢測結果的差異。
所有患者均在急性期接受靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉（1000 mg/d）連續治療3～5 d；然后改為口服醋酸潑尼松片（1 mg/kg·d），依據個體情況逐漸減量。隨訪時間12～25個月，平均隨訪時間15個月。出院后3個月內每月隨訪，出院3個月后每3個月隨訪；如有再次發作及時門診隨訪。對比分析MOG-ON、AQP4-ON患者激素依賴發生率、末次隨訪BCVA、出現脊髓癥狀以及末次隨訪發生脊髓炎的情況。將激素逐漸減量過程中或停用激素30 d內又出現ON的急性發作定義為激素依賴。脊髓炎為患者出現肢體無力、感覺異常或大小便異常并經神經內科確診。
采用SPSS 22. 0軟件行統計分析。計數資料比較使用 χ2 檢驗，計量資料比較使用 t 檢驗。P＜0. 05為差異有統計學意義。
2 結果
與AQP4-ON患者比較，MOG-ON患者ON的年復發次數更高（t=3.760，P=0.005），視盤水腫發生率（χ2=14.777，P＜0.001）及激素依賴發生率（χ2=25.496，P＜0.001）更高，視力預后更好（χ2=28.759，P＜0.001）（表2）。
表2
MOG-ON、AQP4-ON患者ON臨床特征比較
MRI檢查結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者累及視神經的部位均較長；共9例患者病變累及前后段，包括MOG-ON 5例，AQP4-ON 4例。MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段；兩者累及病變部位比較，差異有統計學意義（χ2=5.447，P=0.015）。有2例MOG-ON患者眼底檢查未見明顯視盤水腫，而MRI檢查可見視神經鞘膜及其周圍的強化信號（圖1）；AQP4-ON患者未見到類似表現。
圖1
MOG-ON患者彩色眼底及眼眶MRI像。1A示彩色眼底像，未見明顯異常；1B示MRI冠狀位掃描像，右眼視神經鞘膜強化信號（白箭）；1C示MRI橫斷位掃描像，右眼視神經鞘膜周圍組織強化信號（白箭）
AQP4-ON患者合并自身免疫性抗體的比例明顯高于MOG-ON患者，差異有統計學意義（χ2=20.453，P＜0.001）。腦脊液檢測結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者白細胞計數均在正常范圍內；AQP4-ON患者IgG水平較MOG-ON患者明顯升高，差異有統計學意義（t=8.669，P＜0.001）（表3）。
表3
MOG-ON、AQP4-ON患者全身情況比較
隨訪過程中，MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有6、23例新出現脊髓癥狀。末次隨訪時，MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有7、29例發生脊髓炎；兩者比較，差異有統計學意義（χ2=3.494，P=0.046）。
3 討論
2015年國際NMO診斷小組修訂了NMOSD的診斷標準，將經典的NMO歸為NMOSD的一部分，分為AQP4-IgG陽性和陰性，并進行了詳細的細分，擴大了NMOSD的疾病譜[1-2]。由于MOG-IgG在AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中經常被檢測到，所以逐漸引起學者們的注意并形成研究熱點。
研究表明，針對MOG的自身免疫性疾病具有年齡依賴性，在年齡較小的兒童中，MOG抗體陽性率更高。Reindl等[3]研究發現，MOG抗體在兒童獲得性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病（ADS）中的陽性率為35%，年齡越小的患兒臨床表現越傾向于急性播散性腦脊髓炎（AEDM），而成人多為NMOSD類似的臨床表現。本組42例成人MOG-ON患者，其中41例以ON為首發癥狀；隨訪期間，最終出現顱腦脊髓相關癥狀7例。這表明成人MOG抗體陽性大多以ON為主要臨床表現。同時，MOG抗體陽性的患兒腦脊液細胞計數常常增高。Sepulveda等[4]和Jarius等[5]針對成人MOG抗體陽性ADS的大型隊列研究結果顯示，患者腦脊液細胞數均未增多。本組MOG-ON患者腦脊液白細胞計數在正常范圍內。這提示成人MOG-ON有著與NMOSD類似的臨床表現。
研究發現，MOG-IgG陽性的NMOSD患者臨床特征與經典AQP4-IgG陽性的NMOSD在顱腦病變有所不同[6]。本研究結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者均容易復發，而前者年復發次數更高。在MRI表現上，兩者都常見視路的長節段受累；MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段。該結果與Zhou等[7]研究結果一致。另外，我們還發現部分MOG-ON患者的MRI也會表現為視神經鞘及其周圍的組織強化。有研究發現，兩者在脊髓的表現上也有區別[8]。MOG抗體陽性NMOSD脊髓病灶多表現為多發的長節段脊髓病灶，50%的MOG抗體陽性脊髓病灶個數大于1個；而AQP4抗體陽性NMOSD脊髓病灶均為單個病灶，但病灶長度更長[8]。累及的部位上，MOG抗體陽性者以胸腰段為主，脊髓圓錐受累更常見；AQP4抗體陽性的長節段脊髓受累以頸胸髓為主，受累面積多超過脊髓橫截面積的1/2[9]。這提示臨床，結合眼部視路、脊髓等影像學表現，可以作為臨床鑒別MOG抗體陽性和AQP4抗體陽性NMOSD的特點，做到早期診斷。
本組42例MOG-ON患者中，1例之前出現脊髓癥狀，41例以ON為首發癥狀；而90例AQP4-ON患者中，9例之前出現脊髓癥狀，81例以ON為首發癥狀。如此高的ON首發比例應該與我們學科特點有關，脊髓炎患者大多首診于神經內科。本研究中最終分別有16.7%的MOG-ON患者、32.2%的AQP4-ON患者發生脊髓炎。這提示AQP4-ON更容易累及脊髓，導致全身癥狀的出現。
與AQP4-ON比較，MOG-ON更容易復發，表現為激素依賴的患者比例較高；但在視力預后上，77.6%的MOG-ON患者最終隨訪視力大于0.5，而AQP4-ON僅有31.9%的患者視力大于0.5。這說明MOG-ON對激素治療反應好，針對其容易復發的特點，強調在激素減量時可以減慢速度。而AQP4-ON發病時激素治療反應差，需要在急性發作期聯合多種治療手段，積極早期控制病情。
Kitley等[10]研究發現，MOG抗體陽性患者相比于AQP4抗體陽性患者更容易發生ON。本組MOG-ON占31.8%，而AQP4-ON占68.2%。Sato等[11]在215例患者的研究中發現，7.4%的患者為MOG抗體陽性，64.7%的患者為AQP4抗體陽性。MOG抗體陽性容易累及視神經；但構成比例上，AQP4-ON卻明顯占大部分，這是否說明MOG-ON的發病率比AQP4-ON低，目前研究結果尚存爭議[12-13]。我們認為這一差異的形成可能存在AQP4-ON發病率高的因素，也可能是由于病例的來源特點。本組患者主要來源于全國各地的轉診或當地治療效果不佳，輾轉來北京治療者；而MOG-ON一般治療預后尚可，患者在當地醫院可以獲得有效治療或視力預后比較滿意。相反，AQP4-ON常常治療效果不滿意，轉診或去眼科綜合性優勢醫院就診的大部分是這類患者。在患者構成中，可能會出現AQP4-ON患者明顯多于MOG-ON患者的情況，所以將來需要不同層次醫院的多中心合作來分析。
本研究結果表明，MOG-ON臨床特征與AQP4-ON不同，其視盤水腫發生率和復發率較高，合并自身免疫性抗體比例較低，視力預后較好；MOG-ON更易表現為激素依賴，在激素減量或停藥1個月內易復發，所以需要緩慢減量或小劑量維持治療，或早期加用免疫抑制劑治療。AQP4-ON易累及視交叉和視束，發生脊髓炎的比例較高。但本研究仍存在一些不足：（1）回顧性研究；（2）部分患者入院時存在以往發作的病史，而發作次數對視力預后會產生影響。這些不足尚有待今后研究加以完善。
髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體與水通道蛋白-4（AQP-4）抗體檢測不僅在視神經炎（ON）的分型和診斷中發揮重要作用，還對疾病的預后和治療也具有很強的指導作用。MOG抗體陽性ON（MOG-ON）常見于兒童，但在臨床實踐中我們發現一些成人ON血清MOG抗體也呈陽性。有關這類患者的發病特征、治療效果、疾病預后等方面是否具有其自身特點及其與其他類型ON有何差別目前尚不清楚。既往研究多集中于分析MOG抗體陽性與AQP-4抗體陽性的視神經脊髓炎（NMO）譜系疾病（NMOSD）中神經內科的臨床特征差異，而針對MOG-ON與AQP-4抗體陽性ON（AQP4-ON）的臨床特征差異的研究卻較為少見。為此，我們對比分析了一組MOG-ON、AQP4-ON成年患者的臨床特征，以期為臨床早期診斷、有效治療這兩種ON提供理論依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年12月至2018年2月在中國人民解放軍總醫院以及首都醫科大學附屬北京朝陽醫院眼科診治的ON患者132例162只眼納入本研究。其中，男性24例30只眼，女性108例132只眼。年齡18～72歲，平均年齡37.77歲。雙眼發病30例，單眼發病102例。MOG-ON 42例49只眼，占例數的31.8%；AQP4-ON 90例113只眼，占例數的68.2%。未發現雙抗體陽性者。MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有1、9例以脊髓癥狀首發，41、81例以ON為首發癥狀。MOG-ON與AQP4-ON患者之間性別分布比較，差異有統計學意義（χ2=12.729，P=0.001）；年齡（t=0.502，P=0.608）、發病眼別（χ2=1.288，P=0.182）及視力分布（χ2=0.551，P=0.357）比較，差異均無統計學意義（表1）。
表1
MOG-ON與AQP4-ON患者年齡、性別分布、發病眼別及視力分布比較
納入標準：（1）發病時年齡≥18歲且隨訪至少1年；（2）表現為急性或亞急性視力喪失；（3）發病時至少有下列兩種情況：眼部疼痛運動、相對性瞳孔傳入障礙、異常視覺誘發反應、色覺障礙和視野缺損；（4）糖皮質激素（以下簡稱激素）治療前檢測血清MOG抗體陽性或AQP-4抗體陽性；（5）臨床資料完善。排除標準：（1）未行血清MOG抗體或AQP-4抗體檢測；（2）既往已有明確多發性硬化或NMO的診斷；（3）臨床資料不全或隨訪時間不足1年以及失訪病例。
整理所有入組患者的末次隨訪BCVA、ON年復發次數、視盤水腫發生率等臨床資料，顱腦和視神經增強MRI等影像學資料，血清自身免疫性抗體及腦脊液檢測結果。將病灶（表現為長T2、T1增強信號）累及視神經（包括眶內段、管內段和顱內段）稱為前段，累及視交叉和視束稱為后段。血清自身免疫性抗體檢測指標包括抗SSA/抗SSB抗體、抗dsDNA抗體、類風濕因子、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、人類白細胞抗原-B27。腦脊液檢測指標包括白細胞計數及IgG水平。對比分析MOG-ON、AQP4-ON患者ON臨床特征、血清及腦脊液檢測結果的差異。
所有患者均在急性期接受靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉（1000 mg/d）連續治療3～5 d；然后改為口服醋酸潑尼松片（1 mg/kg·d），依據個體情況逐漸減量。隨訪時間12～25個月，平均隨訪時間15個月。出院后3個月內每月隨訪，出院3個月后每3個月隨訪；如有再次發作及時門診隨訪。對比分析MOG-ON、AQP4-ON患者激素依賴發生率、末次隨訪BCVA、出現脊髓癥狀以及末次隨訪發生脊髓炎的情況。將激素逐漸減量過程中或停用激素30 d內又出現ON的急性發作定義為激素依賴。脊髓炎為患者出現肢體無力、感覺異常或大小便異常并經神經內科確診。
采用SPSS 22. 0軟件行統計分析。計數資料比較使用 χ2 檢驗，計量資料比較使用 t 檢驗。P＜0. 05為差異有統計學意義。
2 結果
與AQP4-ON患者比較，MOG-ON患者ON的年復發次數更高（t=3.760，P=0.005），視盤水腫發生率（χ2=14.777，P＜0.001）及激素依賴發生率（χ2=25.496，P＜0.001）更高，視力預后更好（χ2=28.759，P＜0.001）（表2）。
表2
MOG-ON、AQP4-ON患者ON臨床特征比較
MRI檢查結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者累及視神經的部位均較長；共9例患者病變累及前后段，包括MOG-ON 5例，AQP4-ON 4例。MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段；兩者累及病變部位比較，差異有統計學意義（χ2=5.447，P=0.015）。有2例MOG-ON患者眼底檢查未見明顯視盤水腫，而MRI檢查可見視神經鞘膜及其周圍的強化信號（圖1）；AQP4-ON患者未見到類似表現。
圖1
MOG-ON患者彩色眼底及眼眶MRI像。1A示彩色眼底像，未見明顯異常；1B示MRI冠狀位掃描像，右眼視神經鞘膜強化信號（白箭）；1C示MRI橫斷位掃描像，右眼視神經鞘膜周圍組織強化信號（白箭）
AQP4-ON患者合并自身免疫性抗體的比例明顯高于MOG-ON患者，差異有統計學意義（χ2=20.453，P＜0.001）。腦脊液檢測結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者白細胞計數均在正常范圍內；AQP4-ON患者IgG水平較MOG-ON患者明顯升高，差異有統計學意義（t=8.669，P＜0.001）（表3）。
表3
MOG-ON、AQP4-ON患者全身情況比較
隨訪過程中，MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有6、23例新出現脊髓癥狀。末次隨訪時，MOG-ON、AQP4-ON患者中分別有7、29例發生脊髓炎；兩者比較，差異有統計學意義（χ2=3.494，P=0.046）。
3 討論
2015年國際NMO診斷小組修訂了NMOSD的診斷標準，將經典的NMO歸為NMOSD的一部分，分為AQP4-IgG陽性和陰性，并進行了詳細的細分，擴大了NMOSD的疾病譜[1-2]。由于MOG-IgG在AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中經常被檢測到，所以逐漸引起學者們的注意并形成研究熱點。
研究表明，針對MOG的自身免疫性疾病具有年齡依賴性，在年齡較小的兒童中，MOG抗體陽性率更高。Reindl等[3]研究發現，MOG抗體在兒童獲得性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病（ADS）中的陽性率為35%，年齡越小的患兒臨床表現越傾向于急性播散性腦脊髓炎（AEDM），而成人多為NMOSD類似的臨床表現。本組42例成人MOG-ON患者，其中41例以ON為首發癥狀；隨訪期間，最終出現顱腦脊髓相關癥狀7例。這表明成人MOG抗體陽性大多以ON為主要臨床表現。同時，MOG抗體陽性的患兒腦脊液細胞計數常常增高。Sepulveda等[4]和Jarius等[5]針對成人MOG抗體陽性ADS的大型隊列研究結果顯示，患者腦脊液細胞數均未增多。本組MOG-ON患者腦脊液白細胞計數在正常范圍內。這提示成人MOG-ON有著與NMOSD類似的臨床表現。
研究發現，MOG-IgG陽性的NMOSD患者臨床特征與經典AQP4-IgG陽性的NMOSD在顱腦病變有所不同[6]。本研究結果顯示，MOG-ON、AQP4-ON患者均容易復發，而前者年復發次數更高。在MRI表現上，兩者都常見視路的長節段受累；MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段。該結果與Zhou等[7]研究結果一致。另外，我們還發現部分MOG-ON患者的MRI也會表現為視神經鞘及其周圍的組織強化。有研究發現，兩者在脊髓的表現上也有區別[8]。MOG抗體陽性NMOSD脊髓病灶多表現為多發的長節段脊髓病灶，50%的MOG抗體陽性脊髓病灶個數大于1個；而AQP4抗體陽性NMOSD脊髓病灶均為單個病灶，但病灶長度更長[8]。累及的部位上，MOG抗體陽性者以胸腰段為主，脊髓圓錐受累更常見；AQP4抗體陽性的長節段脊髓受累以頸胸髓為主，受累面積多超過脊髓橫截面積的1/2[9]。這提示臨床，結合眼部視路、脊髓等影像學表現，可以作為臨床鑒別MOG抗體陽性和AQP4抗體陽性NMOSD的特點，做到早期診斷。
本組42例MOG-ON患者中，1例之前出現脊髓癥狀，41例以ON為首發癥狀；而90例AQP4-ON患者中，9例之前出現脊髓癥狀，81例以ON為首發癥狀。如此高的ON首發比例應該與我們學科特點有關，脊髓炎患者大多首診于神經內科。本研究中最終分別有16.7%的MOG-ON患者、32.2%的AQP4-ON患者發生脊髓炎。這提示AQP4-ON更容易累及脊髓，導致全身癥狀的出現。
與AQP4-ON比較，MOG-ON更容易復發，表現為激素依賴的患者比例較高；但在視力預后上，77.6%的MOG-ON患者最終隨訪視力大于0.5，而AQP4-ON僅有31.9%的患者視力大于0.5。這說明MOG-ON對激素治療反應好，針對其容易復發的特點，強調在激素減量時可以減慢速度。而AQP4-ON發病時激素治療反應差，需要在急性發作期聯合多種治療手段，積極早期控制病情。
Kitley等[10]研究發現，MOG抗體陽性患者相比于AQP4抗體陽性患者更容易發生ON。本組MOG-ON占31.8%，而AQP4-ON占68.2%。Sato等[11]在215例患者的研究中發現，7.4%的患者為MOG抗體陽性，64.7%的患者為AQP4抗體陽性。MOG抗體陽性容易累及視神經；但構成比例上，AQP4-ON卻明顯占大部分，這是否說明MOG-ON的發病率比AQP4-ON低，目前研究結果尚存爭議[12-13]。我們認為這一差異的形成可能存在AQP4-ON發病率高的因素，也可能是由于病例的來源特點。本組患者主要來源于全國各地的轉診或當地治療效果不佳，輾轉來北京治療者；而MOG-ON一般治療預后尚可，患者在當地醫院可以獲得有效治療或視力預后比較滿意。相反，AQP4-ON常常治療效果不滿意，轉診或去眼科綜合性優勢醫院就診的大部分是這類患者。在患者構成中，可能會出現AQP4-ON患者明顯多于MOG-ON患者的情況，所以將來需要不同層次醫院的多中心合作來分析。
本研究結果表明，MOG-ON臨床特征與AQP4-ON不同，其視盤水腫發生率和復發率較高，合并自身免疫性抗體比例較低，視力預后較好；MOG-ON更易表現為激素依賴，在激素減量或停藥1個月內易復發，所以需要緩慢減量或小劑量維持治療，或早期加用免疫抑制劑治療。AQP4-ON易累及視交叉和視束，發生脊髓炎的比例較高。但本研究仍存在一些不足：（1）回顧性研究；（2）部分患者入院時存在以往發作的病史，而發作次數對視力預后會產生影響。這些不足尚有待今后研究加以完善。
