多數中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）患者在急性發病后4～6個月可自行好轉；而大約有30%～50%的患者出現慢性病程，常出現持續性視網膜下液及復發性或持續性神經上皮脫離，對視力造成嚴重影響。鹽皮質激素受體（MR）是一種核激素受體，通過與包括醛固酮、皮質醇等在內的多重配體作用，參與水電解質平衡、炎癥反應等。MR被過度激活與許多疾病有關。研究發現，MR拮抗劑治療慢性CSC有明顯療效，可降低視網膜厚度，提高視力，且治療及隨訪期間未發生嚴重不良反應。臨床多采用MR拮抗劑初始給藥劑量為25 mg/d口服，在1周后增加至50 mg/d，治療療程多為3個月，但尚未明確最佳治療劑量及療程。MR拮抗劑可能是治療慢性CSC安全有效的治療方法，但目前研究證據尚不足，有待更多大樣本隨機對照研究加以驗證。
引用本文： 張靈麗, 李華, 鄔羽飛, 宋勝仿, 劉世純. 鹽皮質激素受體拮抗劑治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(4): 413-416. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.04.024 復制
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是以局限性漿液性視網膜神經上皮脫離為特征的常見眼底疾病[1]。患者常有視物變形、色覺異常、視物變小等癥狀，多數患者急性發病后4～6個月可自行好轉；而大約有30%～50%的患者出現慢性病程，常出現持續性視網膜下液及復發性或持續性神經上皮脫離，對視力造成嚴重影響[2]。目前視網膜激光光凝、光動力療法（PDT）是治療CSC的安全有效手段，但兩種方法均存在弊端。激光光凝治療可能致RPE層損傷，還可能促進脈絡膜新生血管生成；PDT對于視力差及無明顯滲漏的患者效果不佳。有研究表明，皮質類固醇激素代謝異常與CSC密切相關，因而被認為是治療CSC的潛在途徑[3-4]。既往動物實驗研究發現，鹽皮質激素受體（MR）激活劑醛固酮可導致大鼠脈絡膜血管擴張和滲漏，而這一現象又可在服用MR拮抗劑后得到明顯改善[5]。臨床研究發現，MR拮抗劑和PDT治療CSC均有較好的療效，但口服MR拮抗劑患者容易復發[6]。最近的meta分析研究又認為，MR拮抗劑治療CSC對改善患者遠期視力效果并不佳[7]。但這些研究大多為小樣本觀察性研究，研究結果不盡一致。現就目前MR拮抗劑治療CSC研究進展作一綜述，以期為進一步臨床研究和治療提供參考。
1 皮質類固醇激素與CSC
在許多疾病中，因糖皮質激素的抗炎作用，其可明顯改善黃斑水腫及視網膜下液[8]。對于CSC患者，使用糖皮質激素卻會加重其病情。Rueda-Rueda等[9]報道，給誤診為Vogt-Koyanagi-Harada綜合征的CSC患者使用了糖皮質激素后，致其出現滲出性視網膜脫離。也有多發性肌痛、巨細胞動脈炎、風濕性疾病、鼻息肉等患者在口服或鼻吸入糖皮質激素后，致CSC發病或復發的病例報道[10-13]。一項對9839例CSC患者患病危險因素的meta分析結果顯示，糖皮質激素使用是CSC的危險因素[14]。但關于糖皮質激素致CSC的機制尚不明確。很早就有動物模型研究發現，糖皮質激素可致視網膜脈絡膜及RPE的滲透性增加[15]。有學者認為糖皮質激素可抑制膠原蛋白和細胞外基質的合成，而脈絡膜主要由膠原蛋白組成，因此糖皮質激素可能因其抑制膠原蛋白合成而致脈絡膜持續性滲漏[16]。事實上，糖皮質激素除了與糖皮質激素受體結合外，還與MR結合，且MR與糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體幾乎具有同樣的親和力[17-18]。研究發現，MR與大鼠和人脈絡膜視網膜病變相關，在大鼠眼玻璃體腔內注射糖皮質激素可短期內（24 h）致脈絡膜血管上MR活化，進而致脈絡膜血管擴張和滲漏[5]。而早在2009年Wilkinson-Berka[19]等就曾強調MR的過表達可致病。MR的致病機制可能與影響血管舒張的內皮細胞上鈣依賴的鉀離子通道KCa2.3相關。KCa2.3表達于脈絡膜血管內皮細胞上，過度活化的MR可通過促進上調血管擴張的鉀離子通道KCa2.3，調節脈絡膜血管平滑肌的舒張，造成脈絡膜血管擴張滲漏；KCa2.3不表達于視網膜血管，這也解釋了MR不會引起視網膜血管病變[5, 20]。玻璃體腔注射醛固酮可通過改變外層視網膜K+、Na+及水通道致視網膜下液形成[21-22]。可以肯定皮質類固醇激素與CSC明顯相關，但具體機制還需進一步研究。
2 MR拮抗劑
糖皮質激素受體與MR具有同源性，糖皮質激素可能通過與MR結合致病。最新一項基因病例對照研究結果顯示，MR（rs2070951）糖皮質激素受體（NR3C2）基因與CSC發病風險密切相關[23]。所以，有學者認為使用治療高血壓的MR拮抗劑或許可用于治療CSC。MR拮抗劑包括螺內酯、依普利酮。螺內酯是非選擇性MR拮抗劑，其代謝過程復雜，半衰期長，在健康人中就超過12 h；最常見的副作用是其與性激素受體結合所致的乳腺疼痛、月經失調以及男性乳房發育等，但其發生率較低（約2%～9%），且停藥后可改善[24-26]。依普利酮是螺內酯的衍生物，是選擇性的MR拮抗劑，對黃體酮和雄激素的受體影響更小，對患者血鉀影響也較小[24, 27]。一項治療高血壓的隨機臨床試驗研究發現，依普利酮還可提高內皮功能[28]。依普利酮半衰期較螺內酯短，價格更昂貴。
3 MR拮抗劑治療慢性CSC
CSC具有自行緩解傾向，但慢性CSC治療起來較為棘手。目前對于CSC的治療包括觀察、去除危險因素、激光光凝、PDT、抗VEGF藥物應用及近年來新興的MR拮抗劑治療[21]。然而目前尚無治療CSC完全有效安全的方案[29]。在這些治療方法中，PDT被認為是首選治療方法[30]。PDT可改善脈絡膜結構及功能，從而減輕脈絡膜充血及血管外滲漏，但PDT治療仍存在一些風險，如RPE層撕裂、RPE層下出血、RPE層萎縮及脈絡膜毛細血管層缺血等[31-33]。為減少這些副作用，目前推薦半劑量的PDT治療CSC，具有較好的療效及安全性[34-35]；但仍有部分患者經PDT治療后無明顯好轉，并且治療費用昂貴。
鑒于皮質類固醇激素及其受體與CSC密切相關，越來越多的研究認為MR拮抗劑是治療CSC的有效方法。MR不僅和鹽皮質激素結合，也與糖皮質激素結合，因此MR拮抗劑可能通過阻止糖皮質激素與脈絡膜上MR結合而發揮作用。研究發現，依普利酮與半劑量PDT治療CSC療效相似，且依普利酮對改善黃斑中心凹厚度及視網膜下液高度效果更優；研究者認為相對于PDT的局部作用，依普利酮作為全身用藥可能更具優勢[36]。
Herold等[37]使用螺內酯25 mg治療CSC患者，隨訪12周發現25%的患者視網膜下液情況完全緩解，視力也有所提高。3年后他們再次使用螺內酯50 mg治療CSC患者并隨訪12個月，發現71%的患者視網膜下液明顯或完全緩解，BCVA明顯提高，且隨訪期間均未發生嚴重不良反應[38]。此外，其他研究也顯示螺內酯治療CSC能獲得較好療效[20, 39-40]。除了螺內酯，更多的研究使用依普利酮治療CSC。Singh等[41]回顧性分析了13例CSC患者（17只眼）使用25～50 mg依普利酮治療的療效，平均隨訪181 d，35.3%的患眼視網膜下液得到完全緩解，平均視力也有所提高。相同劑量下，Salz等[42]分析了14例CSC患者的治療效果，發現93%的患者視網膜下液得到有效緩解，64.4%的患者完全緩解。依普利酮除了改善視網膜下液，降低黃斑中心凹厚度之外，還可明顯改善CSC患者視力[24]。Cakir等[43]及Leisser等[44]研究發現，經依普利酮治療后，分別有63%和73%的CSC患者視力提高。上述所有研究中的研究對象均未發生嚴重不良事件，僅極少數患者出現了副作用，如螺內酯治療后發生男性乳房發育、低血壓頭暈、血鉀增高、胃部疼痛不適等，以及依普利酮治療后發生血鉀增高、肝腎功能異常、口干易困、腸易激等[20, 37-38, 43-45]。
目前關于MR拮抗劑治療CSC的隨機對照試驗較少。Rahimy等[46]進行了依普利酮治療CSC的前瞻性隨機雙盲試驗研究，研究組15只眼采用依普利酮治療，對照組6只眼給予安慰劑治療，治療9周后研究組中73%的患眼視網膜下液緩解，33%的患眼完全緩解，平均視力明顯提高；而對照組中僅有17%的患眼視網膜下液得到部分緩解，平均視力下降；治療期間未發生嚴重不良反應，因此認為口服依普利酮是治療CSC安全有效的方法，特別是對于持續視網膜下液的CSC患者。口服依普利酮與半劑量PDT治療CSC在提高視力、減少視網膜水腫的療效上相似[6]。然而，Schwartz等[47]開展的隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，給予50 mg/d依普利酮及安慰劑治療CSC患者3個月，在改善視網膜下液及視力上兩組間并沒有明顯差異，認為依普利酮治療CSC相對于安慰劑并未見明顯優勢。觀察性對照研究結果顯示，MR拮抗劑對慢性CSC患者視網膜厚度及視力較觀察組具有明顯療效[48-49]。最近meta分析認為，從遠期療效來看，MR拮抗劑并不能明顯提高CSC患者視力[7]。當然這些研究均存在樣本量少的缺陷。
MR通過信號級聯傳遞調節鈉通道參與水電解質平衡，MR過度活化參與各種炎癥機制，增加多種細胞因子的表達[50-51]。使用糖皮質激素后發生CSC的原因可能是糖皮質激素促進脈絡膜MR活化，影響血管離子通道致脈絡膜血管擴張滲漏，同時促進炎癥反應。MR拮抗劑可能通過減少MR活化及抗炎發揮有益作用。對于MR拮抗劑治療CSC的安全性，既往研究中均未發生嚴重不良事件，最常見的不良反應有頭暈、高鉀，但停藥或處理后均可恢復。既往研究多采用MR拮抗劑初始給藥劑量為25 mg/d口服，并監測血鉀濃度，1周后增加至50 mg/d，治療療程多為3個月，但尚未明確最佳治療劑量及療程。
綜上，我們可以推測MR拮抗劑可能是治療慢性CSC安全有效的治療方法，但既往研究結果不一。觀察性回顧性研究多顯示MR拮抗劑治療CSC有效性；前瞻性隨機對照研究結果認為無明顯療效，可能存在一些干擾因素，比如合并高血壓、心臟病等患者使用MR拮抗劑影響患者全身情況，可能對眼部治療效果有一定影響。目前研究證據尚不足，有待更多的大樣本隨機對照研究及詢證醫學研究加以驗證。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是以局限性漿液性視網膜神經上皮脫離為特征的常見眼底疾病[1]。患者常有視物變形、色覺異常、視物變小等癥狀，多數患者急性發病后4～6個月可自行好轉；而大約有30%～50%的患者出現慢性病程，常出現持續性視網膜下液及復發性或持續性神經上皮脫離，對視力造成嚴重影響[2]。目前視網膜激光光凝、光動力療法（PDT）是治療CSC的安全有效手段，但兩種方法均存在弊端。激光光凝治療可能致RPE層損傷，還可能促進脈絡膜新生血管生成；PDT對于視力差及無明顯滲漏的患者效果不佳。有研究表明，皮質類固醇激素代謝異常與CSC密切相關，因而被認為是治療CSC的潛在途徑[3-4]。既往動物實驗研究發現，鹽皮質激素受體（MR）激活劑醛固酮可導致大鼠脈絡膜血管擴張和滲漏，而這一現象又可在服用MR拮抗劑后得到明顯改善[5]。臨床研究發現，MR拮抗劑和PDT治療CSC均有較好的療效，但口服MR拮抗劑患者容易復發[6]。最近的meta分析研究又認為，MR拮抗劑治療CSC對改善患者遠期視力效果并不佳[7]。但這些研究大多為小樣本觀察性研究，研究結果不盡一致。現就目前MR拮抗劑治療CSC研究進展作一綜述，以期為進一步臨床研究和治療提供參考。
1 皮質類固醇激素與CSC
在許多疾病中，因糖皮質激素的抗炎作用，其可明顯改善黃斑水腫及視網膜下液[8]。對于CSC患者，使用糖皮質激素卻會加重其病情。Rueda-Rueda等[9]報道，給誤診為Vogt-Koyanagi-Harada綜合征的CSC患者使用了糖皮質激素后，致其出現滲出性視網膜脫離。也有多發性肌痛、巨細胞動脈炎、風濕性疾病、鼻息肉等患者在口服或鼻吸入糖皮質激素后，致CSC發病或復發的病例報道[10-13]。一項對9839例CSC患者患病危險因素的meta分析結果顯示，糖皮質激素使用是CSC的危險因素[14]。但關于糖皮質激素致CSC的機制尚不明確。很早就有動物模型研究發現，糖皮質激素可致視網膜脈絡膜及RPE的滲透性增加[15]。有學者認為糖皮質激素可抑制膠原蛋白和細胞外基質的合成，而脈絡膜主要由膠原蛋白組成，因此糖皮質激素可能因其抑制膠原蛋白合成而致脈絡膜持續性滲漏[16]。事實上，糖皮質激素除了與糖皮質激素受體結合外，還與MR結合，且MR與糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體幾乎具有同樣的親和力[17-18]。研究發現，MR與大鼠和人脈絡膜視網膜病變相關，在大鼠眼玻璃體腔內注射糖皮質激素可短期內（24 h）致脈絡膜血管上MR活化，進而致脈絡膜血管擴張和滲漏[5]。而早在2009年Wilkinson-Berka[19]等就曾強調MR的過表達可致病。MR的致病機制可能與影響血管舒張的內皮細胞上鈣依賴的鉀離子通道KCa2.3相關。KCa2.3表達于脈絡膜血管內皮細胞上，過度活化的MR可通過促進上調血管擴張的鉀離子通道KCa2.3，調節脈絡膜血管平滑肌的舒張，造成脈絡膜血管擴張滲漏；KCa2.3不表達于視網膜血管，這也解釋了MR不會引起視網膜血管病變[5, 20]。玻璃體腔注射醛固酮可通過改變外層視網膜K+、Na+及水通道致視網膜下液形成[21-22]。可以肯定皮質類固醇激素與CSC明顯相關，但具體機制還需進一步研究。
2 MR拮抗劑
糖皮質激素受體與MR具有同源性，糖皮質激素可能通過與MR結合致病。最新一項基因病例對照研究結果顯示，MR（rs2070951）糖皮質激素受體（NR3C2）基因與CSC發病風險密切相關[23]。所以，有學者認為使用治療高血壓的MR拮抗劑或許可用于治療CSC。MR拮抗劑包括螺內酯、依普利酮。螺內酯是非選擇性MR拮抗劑，其代謝過程復雜，半衰期長，在健康人中就超過12 h；最常見的副作用是其與性激素受體結合所致的乳腺疼痛、月經失調以及男性乳房發育等，但其發生率較低（約2%～9%），且停藥后可改善[24-26]。依普利酮是螺內酯的衍生物，是選擇性的MR拮抗劑，對黃體酮和雄激素的受體影響更小，對患者血鉀影響也較小[24, 27]。一項治療高血壓的隨機臨床試驗研究發現，依普利酮還可提高內皮功能[28]。依普利酮半衰期較螺內酯短，價格更昂貴。
3 MR拮抗劑治療慢性CSC
CSC具有自行緩解傾向，但慢性CSC治療起來較為棘手。目前對于CSC的治療包括觀察、去除危險因素、激光光凝、PDT、抗VEGF藥物應用及近年來新興的MR拮抗劑治療[21]。然而目前尚無治療CSC完全有效安全的方案[29]。在這些治療方法中，PDT被認為是首選治療方法[30]。PDT可改善脈絡膜結構及功能，從而減輕脈絡膜充血及血管外滲漏，但PDT治療仍存在一些風險，如RPE層撕裂、RPE層下出血、RPE層萎縮及脈絡膜毛細血管層缺血等[31-33]。為減少這些副作用，目前推薦半劑量的PDT治療CSC，具有較好的療效及安全性[34-35]；但仍有部分患者經PDT治療后無明顯好轉，并且治療費用昂貴。
鑒于皮質類固醇激素及其受體與CSC密切相關，越來越多的研究認為MR拮抗劑是治療CSC的有效方法。MR不僅和鹽皮質激素結合，也與糖皮質激素結合，因此MR拮抗劑可能通過阻止糖皮質激素與脈絡膜上MR結合而發揮作用。研究發現，依普利酮與半劑量PDT治療CSC療效相似，且依普利酮對改善黃斑中心凹厚度及視網膜下液高度效果更優；研究者認為相對于PDT的局部作用，依普利酮作為全身用藥可能更具優勢[36]。
Herold等[37]使用螺內酯25 mg治療CSC患者，隨訪12周發現25%的患者視網膜下液情況完全緩解，視力也有所提高。3年后他們再次使用螺內酯50 mg治療CSC患者并隨訪12個月，發現71%的患者視網膜下液明顯或完全緩解，BCVA明顯提高，且隨訪期間均未發生嚴重不良反應[38]。此外，其他研究也顯示螺內酯治療CSC能獲得較好療效[20, 39-40]。除了螺內酯，更多的研究使用依普利酮治療CSC。Singh等[41]回顧性分析了13例CSC患者（17只眼）使用25～50 mg依普利酮治療的療效，平均隨訪181 d，35.3%的患眼視網膜下液得到完全緩解，平均視力也有所提高。相同劑量下，Salz等[42]分析了14例CSC患者的治療效果，發現93%的患者視網膜下液得到有效緩解，64.4%的患者完全緩解。依普利酮除了改善視網膜下液，降低黃斑中心凹厚度之外，還可明顯改善CSC患者視力[24]。Cakir等[43]及Leisser等[44]研究發現，經依普利酮治療后，分別有63%和73%的CSC患者視力提高。上述所有研究中的研究對象均未發生嚴重不良事件，僅極少數患者出現了副作用，如螺內酯治療后發生男性乳房發育、低血壓頭暈、血鉀增高、胃部疼痛不適等，以及依普利酮治療后發生血鉀增高、肝腎功能異常、口干易困、腸易激等[20, 37-38, 43-45]。
目前關于MR拮抗劑治療CSC的隨機對照試驗較少。Rahimy等[46]進行了依普利酮治療CSC的前瞻性隨機雙盲試驗研究，研究組15只眼采用依普利酮治療，對照組6只眼給予安慰劑治療，治療9周后研究組中73%的患眼視網膜下液緩解，33%的患眼完全緩解，平均視力明顯提高；而對照組中僅有17%的患眼視網膜下液得到部分緩解，平均視力下降；治療期間未發生嚴重不良反應，因此認為口服依普利酮是治療CSC安全有效的方法，特別是對于持續視網膜下液的CSC患者。口服依普利酮與半劑量PDT治療CSC在提高視力、減少視網膜水腫的療效上相似[6]。然而，Schwartz等[47]開展的隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，給予50 mg/d依普利酮及安慰劑治療CSC患者3個月，在改善視網膜下液及視力上兩組間并沒有明顯差異，認為依普利酮治療CSC相對于安慰劑并未見明顯優勢。觀察性對照研究結果顯示，MR拮抗劑對慢性CSC患者視網膜厚度及視力較觀察組具有明顯療效[48-49]。最近meta分析認為，從遠期療效來看，MR拮抗劑并不能明顯提高CSC患者視力[7]。當然這些研究均存在樣本量少的缺陷。
MR通過信號級聯傳遞調節鈉通道參與水電解質平衡，MR過度活化參與各種炎癥機制，增加多種細胞因子的表達[50-51]。使用糖皮質激素后發生CSC的原因可能是糖皮質激素促進脈絡膜MR活化，影響血管離子通道致脈絡膜血管擴張滲漏，同時促進炎癥反應。MR拮抗劑可能通過減少MR活化及抗炎發揮有益作用。對于MR拮抗劑治療CSC的安全性，既往研究中均未發生嚴重不良事件，最常見的不良反應有頭暈、高鉀，但停藥或處理后均可恢復。既往研究多采用MR拮抗劑初始給藥劑量為25 mg/d口服，并監測血鉀濃度，1周后增加至50 mg/d，治療療程多為3個月，但尚未明確最佳治療劑量及療程。
綜上，我們可以推測MR拮抗劑可能是治療慢性CSC安全有效的治療方法，但既往研究結果不一。觀察性回顧性研究多顯示MR拮抗劑治療CSC有效性；前瞻性隨機對照研究結果認為無明顯療效，可能存在一些干擾因素，比如合并高血壓、心臟病等患者使用MR拮抗劑影響患者全身情況，可能對眼部治療效果有一定影響。目前研究證據尚不足，有待更多的大樣本隨機對照研究及詢證醫學研究加以驗證。