免疫球蛋白黃斑病變是近年新發現的一種與巨球蛋白血癥相關的視網膜病變。以血液高粘度所致的視網膜靜脈紆曲、擴張以及視網膜層間積液、黃斑區漿液性脫離等為主要表現。隨病程延長，脫離區光感受器細胞層與 RPE 層出現萎縮改變。眼部發病機制尚不明，了解該病的臨床特征、診斷和鑒別診斷、治療等，對認識該類疾病，提高其診療水平有重要意義。
引用本文： 周楠, 魏文斌. 免疫球蛋白黃斑病變研究現狀. 中華眼底病雜志, 2019, 35(4): 417-419. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.04.025 復制
巨球蛋白血癥（WM）是以單克隆抗體 IgM 產生過多為主要特征的惡性淋巴細胞漿細胞淋巴瘤[1]。IgM 三聚體在血液循環中的異常聚集形成血液高粘滯狀態，導致靜脈瘀滯性視網膜病變即免疫球蛋白黃斑病變（immunogammopathy maculopathy），Gass[2]于 1997 年首次報道。眼底表現為血液高粘滯狀態所形成的“異常蛋白血癥性眼底（dysproteinemic fundus）”，包括視網膜靜脈血管紆曲、擴張以及彌漫性視網膜層間出血、黃斑水腫、視盤水腫等[3-7]。部分患者即使沒有明顯的視網膜靜脈紆曲、擴張，但在其周邊視網膜也可見彌散的小出血點。超廣角眼底血管造影可見血管滲漏，未見與阻塞血管相鄰的明顯無灌注區，此點可與糖尿病視網膜病變（DR）及視網膜靜脈阻塞（RVO）相鑒別[8]。文獻報道，眼底異常有可能是 WM 的最初表現[9]。目前該病發病率低，臨床報道有限，眼部發病機制尚不明確。現就免疫球蛋白黃斑病變的臨床特征、診斷和鑒別診斷、治療等作一綜述。
1 臨床表現
目前發現免疫球蛋白黃斑病變多為中老年患者，無性別差異；雙眼視力下降；有明確的 WM 病史，血液 IgM 指標升高。眼部癥狀也可以是 WM 的首發表現。眼底檢查可見視網膜靜脈血管紆曲、擴張以及彌漫性視網膜層間出血、黃斑水腫、黃斑區局限性視網膜脫離、黃斑區豹紋狀色素改變、視盤水腫等。隨病程延長，脫離區 RPE 發生萎縮性變化。有文獻報道，在 WM 患者中發現淀粉樣物質在皮膚、視神經等處的沉積[10-11]。
2 眼部輔助檢查
2.1 OCT
OCT 檢查可見視網膜水腫、增厚以及視網膜層間積液、黃斑區漿液性脫離條帶。視網膜層間積液形態類似于視網膜劈裂；黃斑區漿液性脫離區域可見不規則結節樣強反射顆粒物質聚集在 RPE 上，類似于慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）改變，但特征性表現是脫離區下方橢圓體帶及外層視網膜結構消失[8]。OCT深度增強成像檢查顯示脈絡膜厚度明顯增加，與尸檢結果一致，其原因可能與 IgM 在脈絡膜的沉積有關[8]。
隨病程延長，視網膜脫離區內不規則結節狀強反射物質逐漸增多，而外層視網膜組織變薄甚至消失，RPE 層萎縮，反射消失。這些強反射物質為變性脫落的光感受器外節片段和免疫球蛋白的沉淀，亦或是兩者的結合[8]。
2.2 FFA 及其他輔助檢查
超廣角 FFA 可見周邊視網膜小血管熒光素滲漏，但無明顯無灌注區；與黃斑脫離區相對應處見熒光素積存。這種局限視網膜脫離在 FFA 上是靜止的即無熒光素滲漏表現，即便原發病治療好轉，局限視網膜脫離也會持續存在。推測可能與免疫球蛋白在脫離區視網膜下液中異常沉積所導致的滲透壓增高有關[9]。
FAF可見脫離區強熒光。ERG 檢查視錐、視桿細胞功能正常，但多焦 ERG 檢查可見黃斑中心凹及旁中心凹波形反應降低[9]。
3 發病機制
作為免疫性丙種球蛋白病，WM 可以形成在 FFA 中無變化的漿液性黃斑脫離[6-7, 12-13]，形成這種黃斑病變的致病機制目前不明。其他免疫性丙種球蛋白病如多發性骨髓瘤（血漿粘度正常）也會產生漿液性黃斑脫離[13]。尸檢免疫熒光顯示 WM 患者在囊樣水腫區的視網膜表面、外叢狀層及光感受器細胞層均有 IgM 的聚集；免疫電泳也在黃斑脫離區的視網膜下液中檢測到 IgM[14-15]。目前較為公認的是局部外層視網膜的缺損，層間的 IgM 進入視網膜下間隙并聚集，大分子的 IgM 產生高滲透壓，使得液體積聚于視網膜下間隙，形成神經視網膜局限脫離[4, 8]。
文獻報道，在脫離區光感受器細胞層、外界膜均有缺損[9]，ERG 檢查視錐、視桿細胞功能正常。光感受器細胞層和 RPE 層的破壞有以下兩個因素，免疫球蛋白沉積在此處所造成的毒性作用，細胞內滲透壓增高，細胞連接及營養微環境發生變化，組織結構受損；另一個可能因素是免疫球蛋白與光感受器蛋白間的免疫反應，導致結構受損[9]。
4 診斷和鑒別診斷
根據 WM 病史及眼底表現，該病診斷并非困難。但在全身病史不明確時，仍需與慢性 CSC、視網膜劈裂、副腫瘤綜合征等相鑒別。
4.1 CSC
由于脈絡膜血管的自身調節功能紊亂，脈絡膜血管通透性增高，導致液體滲漏增加，RPE 功能障礙而發生 RPE 脫離（PED），當滲漏液體壓力增大累及到一定程度，可能從 PED 邊緣或穹窿頂端破口進入視網膜下，形成滲出性視網膜脫離[16]。FFA 檢查可見 RPE 破口處強熒光，隨時間延長呈現墨跡樣或炊煙樣熒光素滲漏。慢性 CSC 在 OCT 上可見脫離區視網膜下纖維素樣沉積物，此與免疫球蛋白黃斑病變類似，但后者在 FFA 上無熒光素滲漏。
4.2 性連鎖青少年視網膜劈裂
該病為性連鎖隱性遺傳疾病[17]。黃斑中心凹視網膜劈裂是其特征性體征，表層視網膜菲薄，呈放射狀褶皺外觀；周邊視網膜劈裂多位于顳下方，少數發生雙側先天性視網膜脫離。FFA 檢查顯示黃斑區正常，OCT 檢查可見黃斑區神經纖維層呈“拱橋樣”改變。
4.3 副腫瘤性視網膜病變（PR）
該病是一種少見的副腫瘤綜合征，因腫瘤表達異常抗原，產生自身抗體與視網膜自身抗原發生交叉免疫反應導致病變[18]。PR 包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）、黑色素瘤相關性視網膜病變（MAR）及雙側彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生癥（BDUMP）[19]。PR 的臨床表現主要為短期內雙眼視力下降及夜盲等；眼底可正常或輕度異常，BDUMP 患者可見雙眼多發橘紅色斑塊等特殊表現。ERG 表現為不同類型的異常。目前發現多種導致 CAR 的自身抗體可與視網膜相應的自身抗原結合；導致 MAR 的自身抗體最主要為抗 TRPM1 抗體[19-20]；導致 BDUMP 的抗體目前只發現抗 recoverin 抗體和抗熱休克蛋白 70 抗體，臨床表現往往因自身抗體類型的不同而存在差異。
此外，還需排除其他可引起黃斑水腫樣改變的疾病如 DR、RVO 等。
5 治療
目前該病主要是針對全身病治療。異常免疫球蛋白的沉積和冷沉淀致使血液呈高粘滯狀態，靜脈瘀滯形成。管腔的變化也被作為血液高粘滯水平的分級指標[3]，在血液高粘滯狀態改善后，血管腔的變化也是可逆的。在全身病得到控制后，隨著全身 IgM 水平的降低，眼部病變也逐漸趨于穩定。有文獻報道，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物及糖皮質激素藥物治療，對視網膜層間積液的減少以及視網膜厚度的降低有益，但對視網膜下液及視力的提高無明顯療效[8, 21]。針對視網膜脫離區光感受器細胞層、RPE 層的萎縮尚無治療方法。
文獻報道，玻璃體腔注射貝伐單抗治療后，視網膜層間積液有向視網膜下轉移的變化，并推測是視網膜下 IgM 的聚集引起視網膜下液不消退[8, 21]。而原發病 WM 的治療，減少體內 IgM 的水平可以減輕免疫球蛋白黃斑病變。但 IgM 聚集在視網膜層間的時間及其對 RPE 和光感受器的影響，是否導致脈絡膜毛細血管功能障礙，其機制目前尚未清楚。
6 預后
該病預后研究目前較少。視網膜下液難以吸收，對視力的損害會持續存在，總體視力預后差。目前尚無文獻報道全身治療對眼部癥狀的影響，也缺乏原發病的治療是否對眼部病變有改善的相關研究。尚需要進一步積累經驗，對免疫球蛋白黃斑病變致病機制及其治療展開深入探討。
巨球蛋白血癥（WM）是以單克隆抗體 IgM 產生過多為主要特征的惡性淋巴細胞漿細胞淋巴瘤[1]。IgM 三聚體在血液循環中的異常聚集形成血液高粘滯狀態，導致靜脈瘀滯性視網膜病變即免疫球蛋白黃斑病變（immunogammopathy maculopathy），Gass[2]于 1997 年首次報道。眼底表現為血液高粘滯狀態所形成的“異常蛋白血癥性眼底（dysproteinemic fundus）”，包括視網膜靜脈血管紆曲、擴張以及彌漫性視網膜層間出血、黃斑水腫、視盤水腫等[3-7]。部分患者即使沒有明顯的視網膜靜脈紆曲、擴張，但在其周邊視網膜也可見彌散的小出血點。超廣角眼底血管造影可見血管滲漏，未見與阻塞血管相鄰的明顯無灌注區，此點可與糖尿病視網膜病變（DR）及視網膜靜脈阻塞（RVO）相鑒別[8]。文獻報道，眼底異常有可能是 WM 的最初表現[9]。目前該病發病率低，臨床報道有限，眼部發病機制尚不明確。現就免疫球蛋白黃斑病變的臨床特征、診斷和鑒別診斷、治療等作一綜述。
1 臨床表現
目前發現免疫球蛋白黃斑病變多為中老年患者，無性別差異；雙眼視力下降；有明確的 WM 病史，血液 IgM 指標升高。眼部癥狀也可以是 WM 的首發表現。眼底檢查可見視網膜靜脈血管紆曲、擴張以及彌漫性視網膜層間出血、黃斑水腫、黃斑區局限性視網膜脫離、黃斑區豹紋狀色素改變、視盤水腫等。隨病程延長，脫離區 RPE 發生萎縮性變化。有文獻報道，在 WM 患者中發現淀粉樣物質在皮膚、視神經等處的沉積[10-11]。
2 眼部輔助檢查
2.1 OCT
OCT 檢查可見視網膜水腫、增厚以及視網膜層間積液、黃斑區漿液性脫離條帶。視網膜層間積液形態類似于視網膜劈裂；黃斑區漿液性脫離區域可見不規則結節樣強反射顆粒物質聚集在 RPE 上，類似于慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）改變，但特征性表現是脫離區下方橢圓體帶及外層視網膜結構消失[8]。OCT深度增強成像檢查顯示脈絡膜厚度明顯增加，與尸檢結果一致，其原因可能與 IgM 在脈絡膜的沉積有關[8]。
隨病程延長，視網膜脫離區內不規則結節狀強反射物質逐漸增多，而外層視網膜組織變薄甚至消失，RPE 層萎縮，反射消失。這些強反射物質為變性脫落的光感受器外節片段和免疫球蛋白的沉淀，亦或是兩者的結合[8]。
2.2 FFA 及其他輔助檢查
超廣角 FFA 可見周邊視網膜小血管熒光素滲漏，但無明顯無灌注區；與黃斑脫離區相對應處見熒光素積存。這種局限視網膜脫離在 FFA 上是靜止的即無熒光素滲漏表現，即便原發病治療好轉，局限視網膜脫離也會持續存在。推測可能與免疫球蛋白在脫離區視網膜下液中異常沉積所導致的滲透壓增高有關[9]。
FAF可見脫離區強熒光。ERG 檢查視錐、視桿細胞功能正常，但多焦 ERG 檢查可見黃斑中心凹及旁中心凹波形反應降低[9]。
3 發病機制
作為免疫性丙種球蛋白病，WM 可以形成在 FFA 中無變化的漿液性黃斑脫離[6-7, 12-13]，形成這種黃斑病變的致病機制目前不明。其他免疫性丙種球蛋白病如多發性骨髓瘤（血漿粘度正常）也會產生漿液性黃斑脫離[13]。尸檢免疫熒光顯示 WM 患者在囊樣水腫區的視網膜表面、外叢狀層及光感受器細胞層均有 IgM 的聚集；免疫電泳也在黃斑脫離區的視網膜下液中檢測到 IgM[14-15]。目前較為公認的是局部外層視網膜的缺損，層間的 IgM 進入視網膜下間隙并聚集，大分子的 IgM 產生高滲透壓，使得液體積聚于視網膜下間隙，形成神經視網膜局限脫離[4, 8]。
文獻報道，在脫離區光感受器細胞層、外界膜均有缺損[9]，ERG 檢查視錐、視桿細胞功能正常。光感受器細胞層和 RPE 層的破壞有以下兩個因素，免疫球蛋白沉積在此處所造成的毒性作用，細胞內滲透壓增高，細胞連接及營養微環境發生變化，組織結構受損；另一個可能因素是免疫球蛋白與光感受器蛋白間的免疫反應，導致結構受損[9]。
4 診斷和鑒別診斷
根據 WM 病史及眼底表現，該病診斷并非困難。但在全身病史不明確時，仍需與慢性 CSC、視網膜劈裂、副腫瘤綜合征等相鑒別。
4.1 CSC
由于脈絡膜血管的自身調節功能紊亂，脈絡膜血管通透性增高，導致液體滲漏增加，RPE 功能障礙而發生 RPE 脫離（PED），當滲漏液體壓力增大累及到一定程度，可能從 PED 邊緣或穹窿頂端破口進入視網膜下，形成滲出性視網膜脫離[16]。FFA 檢查可見 RPE 破口處強熒光，隨時間延長呈現墨跡樣或炊煙樣熒光素滲漏。慢性 CSC 在 OCT 上可見脫離區視網膜下纖維素樣沉積物，此與免疫球蛋白黃斑病變類似，但后者在 FFA 上無熒光素滲漏。
4.2 性連鎖青少年視網膜劈裂
該病為性連鎖隱性遺傳疾病[17]。黃斑中心凹視網膜劈裂是其特征性體征，表層視網膜菲薄，呈放射狀褶皺外觀；周邊視網膜劈裂多位于顳下方，少數發生雙側先天性視網膜脫離。FFA 檢查顯示黃斑區正常，OCT 檢查可見黃斑區神經纖維層呈“拱橋樣”改變。
4.3 副腫瘤性視網膜病變（PR）
該病是一種少見的副腫瘤綜合征，因腫瘤表達異常抗原，產生自身抗體與視網膜自身抗原發生交叉免疫反應導致病變[18]。PR 包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）、黑色素瘤相關性視網膜病變（MAR）及雙側彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生癥（BDUMP）[19]。PR 的臨床表現主要為短期內雙眼視力下降及夜盲等；眼底可正常或輕度異常，BDUMP 患者可見雙眼多發橘紅色斑塊等特殊表現。ERG 表現為不同類型的異常。目前發現多種導致 CAR 的自身抗體可與視網膜相應的自身抗原結合；導致 MAR 的自身抗體最主要為抗 TRPM1 抗體[19-20]；導致 BDUMP 的抗體目前只發現抗 recoverin 抗體和抗熱休克蛋白 70 抗體，臨床表現往往因自身抗體類型的不同而存在差異。
此外，還需排除其他可引起黃斑水腫樣改變的疾病如 DR、RVO 等。
5 治療
目前該病主要是針對全身病治療。異常免疫球蛋白的沉積和冷沉淀致使血液呈高粘滯狀態，靜脈瘀滯形成。管腔的變化也被作為血液高粘滯水平的分級指標[3]，在血液高粘滯狀態改善后，血管腔的變化也是可逆的。在全身病得到控制后，隨著全身 IgM 水平的降低，眼部病變也逐漸趨于穩定。有文獻報道，玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物及糖皮質激素藥物治療，對視網膜層間積液的減少以及視網膜厚度的降低有益，但對視網膜下液及視力的提高無明顯療效[8, 21]。針對視網膜脫離區光感受器細胞層、RPE 層的萎縮尚無治療方法。
文獻報道，玻璃體腔注射貝伐單抗治療后，視網膜層間積液有向視網膜下轉移的變化，并推測是視網膜下 IgM 的聚集引起視網膜下液不消退[8, 21]。而原發病 WM 的治療，減少體內 IgM 的水平可以減輕免疫球蛋白黃斑病變。但 IgM 聚集在視網膜層間的時間及其對 RPE 和光感受器的影響，是否導致脈絡膜毛細血管功能障礙，其機制目前尚未清楚。
6 預后
該病預后研究目前較少。視網膜下液難以吸收，對視力的損害會持續存在，總體視力預后差。目前尚無文獻報道全身治療對眼部癥狀的影響，也缺乏原發病的治療是否對眼部病變有改善的相關研究。尚需要進一步積累經驗，對免疫球蛋白黃斑病變致病機制及其治療展開深入探討。