引用本文： 王志潔, 聶超超, 楊雅婷, 孫祖華, 劉曉玲. 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼激光光凝治療后視網膜微結構變化及其與視力的相關性研究. 中華眼底病雜志, 2019, 35(4): 364-368. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.04.010 復制
中心性漿液性視網膜脈絡膜病變（CSC）首選治療方式為視網膜激光光凝，其分為傳統激光（CLT）和閾值下微脈沖激光（SLT）[1]。CSC患眼激光光凝治療視網膜下液（SRF）完全吸收后，其視力通常并不會隨即提高，OCT檢查發現患眼視網膜解剖結構與正常眼存在明顯差異。文獻報道，橢圓體帶（EZ）和外節（OS）與視力存在明顯相關[2-3]。為此，我們對一組CSC患眼行CLT或SLT治療，觀察SRF完全吸收后視網膜微結構的變化，初步分析其與視力的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院醫學倫理委員會審核批準（批準號：Y-2016005）；為比較577nm微脈沖激光和傳統激光治療CSC安全性和有效性注冊研究的一部分（注冊平臺：ClinicalTrials.gov，注冊號：NCT02735213）。所有患者均獲知情并簽署書面同意書。
2016年4月至2017年2月于溫州醫科大學附屬眼視光醫院眼底內科檢查確診且行CLT或SLT治療3周后SRF完全吸收的CSC患者52例52只眼納入本研究。其中，男性46例46只眼，女性6例6只眼；年齡26～63歲，平均年齡（43.92±8.62）歲。行CLT、SLT治療分別為27、25只眼。將49只健康對側眼作為對照眼。
納入標準：年齡≥18周歲；漿液性視網膜脫離累及中心凹；FFA檢查顯示滲漏點位于ETDRS 2環或3環；病程≤6個月；行CLT或SLT治療，且SRF完全吸收。排除標準：脈絡膜新生血管、黃斑前膜等他黃斑疾病；眼內炎癥、腫瘤、高度近視、青光眼等其他眼部疾病；既往有玻璃體視網膜手術史、視網膜激光光凝治療史。
患者均行BCVA、眼壓、前置鏡、眼底彩色照相、FFA、頻域OCT（SD-OCT）檢查。檢查結果符合CSC診斷標準以及CLT或SLT治療適應證[4-7]。BCVA檢查采用ETDRS視力表。
采用法國光太Supra Scan 577 nm多點掃描距陣激光器的持續激光模式或微脈沖激光模式。CLT治療參數：曝光時間0.05 s，光斑直徑100 μm，能量50～60 mW，光斑數量18～27個。SLT治療采用Supra Scan 577 nm微脈沖激光模式。治療參數：曝光時間2.00 ms，占空比5%，光斑直徑160 μm，能量250～400 mW。兩種治療方式的治療區域均為滲漏點周圍區域。所有治療均由同一位經驗豐富的眼底病醫生完成。由一位有經驗的特檢科醫生采用SD-OCT儀（Heidelberg Eye Version 1.8.6.0頻域OCT系統），對中心凹進行9 mm橫、豎單線掃描，以及黃斑區6 mm×6 mm范圍內25個斷面橫掃描，并采用隨訪模式保證每次隨訪掃描時的位置不變。選取經過中心凹的水平方向掃描圖像用于視網膜微結構評估。定性評估包括中心凹下EZ、嵌合體帶（IZ）的完整性和RPE平滑性。EZ、IZ完整性分為完整或不完整，不完整定義為OCT下相應層次連續性中斷（圖1A，1B）。RPE平滑性分為平滑或粗糙，粗糙定義為RPE局部隆起（圖1C）、RPE脫離（PED）（圖1D）、RPE增厚。定量評估包括中心凹視網膜厚度（CFT）和外核層（ONL）、內節（IS）、OS厚度。CFT定義為內界膜（ILM）內界至RPE外界的垂直距離。ONL定義為ILM外界至外界膜（ELM）內界的垂直距離。IS定義為ELM至EZ外界的垂直距離。OS定義EZ外界至RPE內界的垂直距離（圖2）。上述所有評價指標均由兩位眼科醫生分別盲態下單獨讀取，其中定量指標取兩者平均值納入統計，定性指標若存在爭議進一步討論并確定最終結果。
圖1
視網膜微結構定性評價示意圖。1A示EZ完整性破壞（白箭）；1B示IZ完整性破壞（白箭）；1C示RPE局部隆起（白箭）；1D示PED（白箭）
圖2
視網膜各層厚度測量示意圖
激光光凝治療后3、7、12周進行隨訪。采用治療前相同設備和方法行相關檢查。SRF完全吸收后的首次隨訪定義為首次隨訪。觀察首次、末次隨訪時視網膜微結構變化和其與BCVA的相關性。首次、末次隨訪時間間隔約7.3周。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。定量資料以均數±標準差（
）表示。EZ、IZ、RPE不同狀態下BCVA比較行秩和檢驗。患眼和對照眼及患眼治療前后定量資料比較行配對秩和檢驗，定性資料比較行χ2檢驗。ONL、IS、OS與BCVA的相關性行Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
基線時，患眼平均CFT、ONL厚度分別為（355.88±111.63）、（67.19±11.87）μm，平均BCVA為（77.40±6.80）個字母。
首次隨訪時，患眼平均CFT、ONL、IS、OS厚度及BCVA均較對照眼降低，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。末次隨訪時，患眼CFT、ONL、IS、OS平均厚度分別為（195.19±22.10）、（75.44±16.33）、（44.56±4.09）、（26.60±11.39）μm, 平均BCVA為（85.50±5.65）個字母；均較首次隨訪時提高，差異均有統計學意義（t=5.565、2.450、4.157、4.188、4.960，P＜0.001、0.014、＜0.001、＜0.001、＜0.001）。
表1
首次隨訪時患眼、對照眼OCT測量參數和BCVA比較（
）
首次隨訪時，與對照眼比較，患眼EZ和IZ不完整、RPE粗糙眼數差異均有統計學意義（P＜0.001）。首次、末次隨訪時EZ、IZ完整眼數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；RPE平滑眼數比較，差異無統計學意義（P=0.263）（表2）。
表2
首次、末次隨訪時患眼EZ和IZ完整性、RPE平滑性比較（眼數，%）
首次隨訪時，EZ完整、不完整患眼平均BCVA分別為（83.38±5.78）、（77.90±5.97）個字母；兩者比較，差異有統計學意義（P=0.003）。RPE平滑、粗糙患眼平均BCVA分別為（82.72±5.95）、（78.00±6.31）個字母；兩者比較，差異有統計學意義（P=0.020）。IZ完整、不完整患眼平均BCVA分別為（83.89±5.42）、（80.72±6.50）個字母；兩者比較，差異無統計學意義（P=0.096）。
末次隨訪時，EZ不完整20只眼中，EZ恢復完整、仍不完整分別為15、5只眼；RPE粗糙16只眼中，RPE恢復平滑、仍粗糙分別為5、11只眼。末次隨訪時，EZ恢復完整、RPE恢復平滑以及RPE仍粗糙患眼平均BCVA均較首次隨訪時提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；EZ仍不完整患眼首次、末次隨訪時平均BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
首次、末次隨訪時EZ完整性、RPE平滑性恢復與否患眼BCVA 比較（
）
Spearman相關性分析結果顯示，首次、末次隨訪時OS厚度與BCVA均呈正相關（r= 0.423、0.416, P=0.002、0.002）；末次隨訪時ONL厚度與BCVA呈弱正相關（r=0.277，P=0.047）。首次隨訪時IS厚度與BCVA呈正相關（r=0.453，P=0.001）（表4）。
表4
BCVA與各定量參數的相關性分析結果
3 討論
基于隨機對照研究，本研究嚴格遵循納入、排除標準，納入的樣本隨機性強、研究資料完整；依照高精度SD-OCT檢查結果，將視網膜各層結構轉換為定量和定性指標，進行橫向和縱向分析。主要觀察CSC患眼激光光凝治療SRF完全吸收后視網膜微結構變化以及視力與視網膜微結構的關系，試圖從視網膜微結構變化解釋部分CSC患眼經治療SRF完全吸收后視力恢復仍不理想的可能原因。
本研究結果顯示，首次隨訪時，患眼CFT顯著低于對照眼，平均厚度降低約43 μm；ONL、IS、OS厚度亦低于對照眼，以ONL和OS降低最為明顯，分別為18、25 μm。定性分析發現，EZ、IZ、RPE也存在不同程度改變，與對照眼比較差異均有統計學意義。末次隨訪時，ONL、IS、OS均有不同程度恢復，其中OS厚度從18 μm恢復至26 μm，增厚44%，此也是CFT厚度恢復的主要部分（CFT恢復的60%來自于OS）。定性分析發現，EZ、IZ完整性也顯著恢復，差異也有統計學意義。
上述結果提示，SRF存在可能會造成視網膜各層微結構不同程度改變，尤其是ONL、OS、EZ、IZ、RPE最為顯著。隨著SRF吸收，視網膜各微結構可逐漸恢復。中心凹處視網膜的血液供應主要來源于脈絡膜，我們推測SRF阻斷了脈絡膜和RPE為視網膜提供營養的直接通路[8-9]，引起光感受器代謝障礙，導致光感受器細胞數量減少和盤膜的再生障礙，表現為光感受器細胞體、IS、OS厚度不同程度降低。而這種改變部分可逆，隨著神經上皮的復位，細胞體、IS、OS厚度均可部分恢復。SRF吸收近2個月后，患眼ONL、IS、OS各層厚度仍低于正常眼，反映CSC后光感受器細胞數量的減少且難以恢復。
與既往報道比較，本研究通過SRF吸收后首次、末次隨訪時的結果比較，綜合分析OCT下定性參數和定量參數對視力的影響，明確了EZ完整性和OS厚度與BCVA明顯相關，與文獻報道結果一致[2, 10-11]。并在此基礎上發現RPE平滑性也與視力表現出一定聯系。橫向比較發現，RPE平滑患眼BCVA較RPE粗糙患眼BCVA顯著提高；縱向比較發現，RPE由粗糙恢復平滑的患眼BCVA提升超過11個字母，而RPE仍粗糙的患眼BCVA僅提升不到4個字母。此為既往文獻報道中所不曾關注的。OS由光感受器盤膜構成，其厚度降低實質上反應的是盤膜數量的減少，而EZ完整性破壞是線粒體數量減少的表現。盤膜是光感受器接受光信號的起始部位，線粒體又為光感受器提供動力。可見正常OS厚度、EZ的完整性是光感受器發揮視功能的基礎。粗糙的RPE，如局部RPE增厚、小型PED等可能是RPE損害的表現，而RPE的損害可能伴隨著光感受器損傷，最終影響視力。由此可見，視網膜外層結構OS、EZ、RPE，與CSC患眼視力預后存在顯著關系。
IS與BCVA相關性分析發現，首次隨訪時IS與BCVA呈正相關，末次隨訪不相關。其原因可能與以下兩方面有關：（1）IS厚度與OS厚度可能存在共線性；（2）IS厚度降低較為有限（僅6 μm）。ONL厚度和視力的相關性仍存在爭議，Flores-Moreno等[12]觀察了高度近視患眼ONL厚度和視力的關系，發現ONL厚度與視力不相關。同樣，Yalcinbayir等[3]在CSC患眼中也未發現ONL厚度與視力存在相關性。而Matsumoto等[11]、Ohkuma等[13]均發現ONL厚度和視力呈正相關，并提出長時間神經上皮脫離導致光感受器細胞凋亡加快，OCT上即表現為ONL厚度降低，最終引起視力下降。本研究結果顯示，SRF吸收后首次隨訪時，ONL厚度和BCVA無相關性，而末次隨訪時ONL厚度與BCVA呈弱正相關。其原因我們推測可能與本研究納入樣本量過少有關，導致相關性分析結果的波動。今后仍需擴大樣本量，進一步驗證ONL厚度與視力的關系。
本研究為回顧性研究，且存在樣本量較小、隨訪期較短、手動測量存在較大偏倚等不足，其結果有待今后完善研究加以驗證。
中心性漿液性視網膜脈絡膜病變（CSC）首選治療方式為視網膜激光光凝，其分為傳統激光（CLT）和閾值下微脈沖激光（SLT）[1]。CSC患眼激光光凝治療視網膜下液（SRF）完全吸收后，其視力通常并不會隨即提高，OCT檢查發現患眼視網膜解剖結構與正常眼存在明顯差異。文獻報道，橢圓體帶（EZ）和外節（OS）與視力存在明顯相關[2-3]。為此，我們對一組CSC患眼行CLT或SLT治療，觀察SRF完全吸收后視網膜微結構的變化，初步分析其與視力的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院醫學倫理委員會審核批準（批準號：Y-2016005）；為比較577nm微脈沖激光和傳統激光治療CSC安全性和有效性注冊研究的一部分（注冊平臺：ClinicalTrials.gov，注冊號：NCT02735213）。所有患者均獲知情并簽署書面同意書。
2016年4月至2017年2月于溫州醫科大學附屬眼視光醫院眼底內科檢查確診且行CLT或SLT治療3周后SRF完全吸收的CSC患者52例52只眼納入本研究。其中，男性46例46只眼，女性6例6只眼；年齡26～63歲，平均年齡（43.92±8.62）歲。行CLT、SLT治療分別為27、25只眼。將49只健康對側眼作為對照眼。
納入標準：年齡≥18周歲；漿液性視網膜脫離累及中心凹；FFA檢查顯示滲漏點位于ETDRS 2環或3環；病程≤6個月；行CLT或SLT治療，且SRF完全吸收。排除標準：脈絡膜新生血管、黃斑前膜等他黃斑疾病；眼內炎癥、腫瘤、高度近視、青光眼等其他眼部疾病；既往有玻璃體視網膜手術史、視網膜激光光凝治療史。
患者均行BCVA、眼壓、前置鏡、眼底彩色照相、FFA、頻域OCT（SD-OCT）檢查。檢查結果符合CSC診斷標準以及CLT或SLT治療適應證[4-7]。BCVA檢查采用ETDRS視力表。
采用法國光太Supra Scan 577 nm多點掃描距陣激光器的持續激光模式或微脈沖激光模式。CLT治療參數：曝光時間0.05 s，光斑直徑100 μm，能量50～60 mW，光斑數量18～27個。SLT治療采用Supra Scan 577 nm微脈沖激光模式。治療參數：曝光時間2.00 ms，占空比5%，光斑直徑160 μm，能量250～400 mW。兩種治療方式的治療區域均為滲漏點周圍區域。所有治療均由同一位經驗豐富的眼底病醫生完成。由一位有經驗的特檢科醫生采用SD-OCT儀（Heidelberg Eye Version 1.8.6.0頻域OCT系統），對中心凹進行9 mm橫、豎單線掃描，以及黃斑區6 mm×6 mm范圍內25個斷面橫掃描，并采用隨訪模式保證每次隨訪掃描時的位置不變。選取經過中心凹的水平方向掃描圖像用于視網膜微結構評估。定性評估包括中心凹下EZ、嵌合體帶（IZ）的完整性和RPE平滑性。EZ、IZ完整性分為完整或不完整，不完整定義為OCT下相應層次連續性中斷（圖1A，1B）。RPE平滑性分為平滑或粗糙，粗糙定義為RPE局部隆起（圖1C）、RPE脫離（PED）（圖1D）、RPE增厚。定量評估包括中心凹視網膜厚度（CFT）和外核層（ONL）、內節（IS）、OS厚度。CFT定義為內界膜（ILM）內界至RPE外界的垂直距離。ONL定義為ILM外界至外界膜（ELM）內界的垂直距離。IS定義為ELM至EZ外界的垂直距離。OS定義EZ外界至RPE內界的垂直距離（圖2）。上述所有評價指標均由兩位眼科醫生分別盲態下單獨讀取，其中定量指標取兩者平均值納入統計，定性指標若存在爭議進一步討論并確定最終結果。
圖1
視網膜微結構定性評價示意圖。1A示EZ完整性破壞（白箭）；1B示IZ完整性破壞（白箭）；1C示RPE局部隆起（白箭）；1D示PED（白箭）
圖2
視網膜各層厚度測量示意圖
激光光凝治療后3、7、12周進行隨訪。采用治療前相同設備和方法行相關檢查。SRF完全吸收后的首次隨訪定義為首次隨訪。觀察首次、末次隨訪時視網膜微結構變化和其與BCVA的相關性。首次、末次隨訪時間間隔約7.3周。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。定量資料以均數±標準差（）表示。EZ、IZ、RPE不同狀態下BCVA比較行秩和檢驗。患眼和對照眼及患眼治療前后定量資料比較行配對秩和檢驗，定性資料比較行χ2檢驗。ONL、IS、OS與BCVA的相關性行Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
基線時，患眼平均CFT、ONL厚度分別為（355.88±111.63）、（67.19±11.87）μm，平均BCVA為（77.40±6.80）個字母。
首次隨訪時，患眼平均CFT、ONL、IS、OS厚度及BCVA均較對照眼降低，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。末次隨訪時，患眼CFT、ONL、IS、OS平均厚度分別為（195.19±22.10）、（75.44±16.33）、（44.56±4.09）、（26.60±11.39）μm, 平均BCVA為（85.50±5.65）個字母；均較首次隨訪時提高，差異均有統計學意義（t=5.565、2.450、4.157、4.188、4.960，P＜0.001、0.014、＜0.001、＜0.001、＜0.001）。
表1
首次隨訪時患眼、對照眼OCT測量參數和BCVA比較（）
首次隨訪時，與對照眼比較，患眼EZ和IZ不完整、RPE粗糙眼數差異均有統計學意義（P＜0.001）。首次、末次隨訪時EZ、IZ完整眼數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；RPE平滑眼數比較，差異無統計學意義（P=0.263）（表2）。
表2
首次、末次隨訪時患眼EZ和IZ完整性、RPE平滑性比較（眼數，%）
首次隨訪時，EZ完整、不完整患眼平均BCVA分別為（83.38±5.78）、（77.90±5.97）個字母；兩者比較，差異有統計學意義（P=0.003）。RPE平滑、粗糙患眼平均BCVA分別為（82.72±5.95）、（78.00±6.31）個字母；兩者比較，差異有統計學意義（P=0.020）。IZ完整、不完整患眼平均BCVA分別為（83.89±5.42）、（80.72±6.50）個字母；兩者比較，差異無統計學意義（P=0.096）。
末次隨訪時，EZ不完整20只眼中，EZ恢復完整、仍不完整分別為15、5只眼；RPE粗糙16只眼中，RPE恢復平滑、仍粗糙分別為5、11只眼。末次隨訪時，EZ恢復完整、RPE恢復平滑以及RPE仍粗糙患眼平均BCVA均較首次隨訪時提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；EZ仍不完整患眼首次、末次隨訪時平均BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
首次、末次隨訪時EZ完整性、RPE平滑性恢復與否患眼BCVA 比較（）
Spearman相關性分析結果顯示，首次、末次隨訪時OS厚度與BCVA均呈正相關（r= 0.423、0.416, P=0.002、0.002）；末次隨訪時ONL厚度與BCVA呈弱正相關（r=0.277，P=0.047）。首次隨訪時IS厚度與BCVA呈正相關（r=0.453，P=0.001）（表4）。
表4
BCVA與各定量參數的相關性分析結果
3 討論
基于隨機對照研究，本研究嚴格遵循納入、排除標準，納入的樣本隨機性強、研究資料完整；依照高精度SD-OCT檢查結果，將視網膜各層結構轉換為定量和定性指標，進行橫向和縱向分析。主要觀察CSC患眼激光光凝治療SRF完全吸收后視網膜微結構變化以及視力與視網膜微結構的關系，試圖從視網膜微結構變化解釋部分CSC患眼經治療SRF完全吸收后視力恢復仍不理想的可能原因。
本研究結果顯示，首次隨訪時，患眼CFT顯著低于對照眼，平均厚度降低約43 μm；ONL、IS、OS厚度亦低于對照眼，以ONL和OS降低最為明顯，分別為18、25 μm。定性分析發現，EZ、IZ、RPE也存在不同程度改變，與對照眼比較差異均有統計學意義。末次隨訪時，ONL、IS、OS均有不同程度恢復，其中OS厚度從18 μm恢復至26 μm，增厚44%，此也是CFT厚度恢復的主要部分（CFT恢復的60%來自于OS）。定性分析發現，EZ、IZ完整性也顯著恢復，差異也有統計學意義。
上述結果提示，SRF存在可能會造成視網膜各層微結構不同程度改變，尤其是ONL、OS、EZ、IZ、RPE最為顯著。隨著SRF吸收，視網膜各微結構可逐漸恢復。中心凹處視網膜的血液供應主要來源于脈絡膜，我們推測SRF阻斷了脈絡膜和RPE為視網膜提供營養的直接通路[8-9]，引起光感受器代謝障礙，導致光感受器細胞數量減少和盤膜的再生障礙，表現為光感受器細胞體、IS、OS厚度不同程度降低。而這種改變部分可逆，隨著神經上皮的復位，細胞體、IS、OS厚度均可部分恢復。SRF吸收近2個月后，患眼ONL、IS、OS各層厚度仍低于正常眼，反映CSC后光感受器細胞數量的減少且難以恢復。
與既往報道比較，本研究通過SRF吸收后首次、末次隨訪時的結果比較，綜合分析OCT下定性參數和定量參數對視力的影響，明確了EZ完整性和OS厚度與BCVA明顯相關，與文獻報道結果一致[2, 10-11]。并在此基礎上發現RPE平滑性也與視力表現出一定聯系。橫向比較發現，RPE平滑患眼BCVA較RPE粗糙患眼BCVA顯著提高；縱向比較發現，RPE由粗糙恢復平滑的患眼BCVA提升超過11個字母，而RPE仍粗糙的患眼BCVA僅提升不到4個字母。此為既往文獻報道中所不曾關注的。OS由光感受器盤膜構成，其厚度降低實質上反應的是盤膜數量的減少，而EZ完整性破壞是線粒體數量減少的表現。盤膜是光感受器接受光信號的起始部位，線粒體又為光感受器提供動力。可見正常OS厚度、EZ的完整性是光感受器發揮視功能的基礎。粗糙的RPE，如局部RPE增厚、小型PED等可能是RPE損害的表現，而RPE的損害可能伴隨著光感受器損傷，最終影響視力。由此可見，視網膜外層結構OS、EZ、RPE，與CSC患眼視力預后存在顯著關系。
IS與BCVA相關性分析發現，首次隨訪時IS與BCVA呈正相關，末次隨訪不相關。其原因可能與以下兩方面有關：（1）IS厚度與OS厚度可能存在共線性；（2）IS厚度降低較為有限（僅6 μm）。ONL厚度和視力的相關性仍存在爭議，Flores-Moreno等[12]觀察了高度近視患眼ONL厚度和視力的關系，發現ONL厚度與視力不相關。同樣，Yalcinbayir等[3]在CSC患眼中也未發現ONL厚度與視力存在相關性。而Matsumoto等[11]、Ohkuma等[13]均發現ONL厚度和視力呈正相關，并提出長時間神經上皮脫離導致光感受器細胞凋亡加快，OCT上即表現為ONL厚度降低，最終引起視力下降。本研究結果顯示，SRF吸收后首次隨訪時，ONL厚度和BCVA無相關性，而末次隨訪時ONL厚度與BCVA呈弱正相關。其原因我們推測可能與本研究納入樣本量過少有關，導致相關性分析結果的波動。今后仍需擴大樣本量，進一步驗證ONL厚度與視力的關系。
本研究為回顧性研究，且存在樣本量較小、隨訪期較短、手動測量存在較大偏倚等不足，其結果有待今后完善研究加以驗證。
