視神經炎（ON）是中樞神經系統的急性炎癥性脫髓鞘綜合征、系統性或感染性疾病的表現之一。ON發病機制仍不完全清楚，其核心是炎癥及免疫因素導致視神經軸突的損傷和RGC的凋亡。部分ON患者經治療后仍反復發作，呈緩解-復發的多相病程，稱為復發性ON（RON）。RON主要有慢性復發性炎癥性視神經病變和復發性孤立性ON兩種形式。前者是一種糖皮質激素依賴的進行性視神經病變，后者是一種不依賴糖皮質激素的非進行性RON。ON每次復發造成視神經病灶累積損傷，視覺信號傳導障礙，從而導致視力不可逆性損害。深入了解ON發病機制及RON臨床特點以便更好地進行臨床治療具有非常重要的意義。
引用本文： 梁雪梅, 曹珊. 復發性視神經炎的臨床特點及視神經炎發病機制的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 295-298. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.020 復制
視神經炎（ON）是中樞神經系統的急性炎癥性脫髓鞘綜合征、系統性或感染性疾病的表現之一，其發病機制尚不完全明確。大部分ON是自限性單一病程，在急性視力下降后視功能可恢復正常，但仍有3%～5%的患者反復發作。臨床將至少間隔4周后發生的新的單側或雙側視功能損害稱為復發性ON（RON）[1]。ON每次復發造成視神經病灶累積損傷，視覺信號傳導障礙，從而導致視力不可逆性損害。深入了解ON發病機制及RON臨床特點以便更好地進行臨床治療具有非常重要的意義。現將RON臨床特點及ON發病機制的研究現狀作一綜述。
1 RON的臨床特點
RON主要有復發性孤立性ON（RION）和慢性復發性炎癥性視神經病變（CRION）兩種形式。前者是指至少間隔4周后發生的新的單側或雙側視力下降，沒有任何全身或中樞神經系統受累的證據，是一種不依賴糖皮質激素的非進行性RON[2-3]。若RON依賴糖皮質激素，并且需要持續糖皮質激素治療預防復發，則稱為CRION[4]。糖皮質激素依賴與否是區分CRION和RION的關鍵。CRION由Kidd等[5]在2003年首次描述，是一種慢性糖皮質激素依賴的進行性視神經病變，急性復發-緩解型，常雙側發病伴疼痛，腦部MRI正常，但視神經MRI常見增強病灶[6]。CRION和RION均以復發性ON為主要表現，且缺乏多發性硬化癥（MS）或視神經脊髓炎（NMO）等中樞神經系統脫髓鞘疾病的相關表現，是免疫介導的視神經病變，需要積極糖皮質激素和長期免疫抑制劑治療來恢復視力[7-8]。
王穎云等[9]總結了RON的眼部臨床特點：（1）單眼起病多見，復發過程中可累及雙眼，也可始終同一眼患病。（2）病程較多集中在3年以內（占77.8%），且隨病程進展，復發次數2次及以上者所占比例增多。（3）發病均以視力顯著下降、視野遮擋為主訴，伴有或無眼痛，急性起病多見，數日內視力可降至無光感。（4）發病后視野檢查均顯示不同程度缺損，形態不一。（5）VEP大多顯示異常（95.9%），以P波波峰延遲為主，部分伴有波幅降低。我們既往也對以RON為主要表現的復發性NMO臨床特點進行總結，發現ON復發2次者雙眼盲17.65%，復發3～12次后雙眼盲達32.35%；同時，隨復發次數增多，視神經萎縮或水腫發生率增高，VEP異常率也升高，視功能嚴重受損[10]。趙穎等[11]總結發現，16歲以下的兒童ON常出現嚴重視力障礙和較高復發傾向，易累及視盤，對糖皮質激素治療反應良好。
ON研究小組觀察發現，35%的ON患者10年內出現復發[12]。36%的MS患者ON至少復發1次，10%的MS患者復發2次以上[13]。而3%～5%的ON患者復發（可以是單眼或雙眼同時或先后發生）以單眼疼痛性視力下降為特點，女性復發更為普遍，缺乏神經系統疾病或全身疾病表現，隨著復發次數增加可能發展為典型的脫髓鞘疾病[14]。目前也有研究傾向認為RON是一個獨立的新的免疫系統疾病，而不是MS或NMO的前期或特殊類型[14-15]。
2 ON發病機制
目前關于ON發病機制的研究是建立在MS動物模型研究的基礎上，動物模型中ON的表現包括視神經變薄、RGC丟失和視覺功能下降，與人類疾病相似[16]。ON發病機制仍不完全清楚，核心是炎癥及免疫因素導致視神經軸突的損傷和RGC凋亡。完整的髓鞘是保證視神經電信號快速跳躍式傳導的基礎，髓鞘脫失使得視神經的視覺電信號傳導明顯減慢，從而導致視覺障礙[17-18]。RGC是視網膜的主要成分，其軸突構成視神經。ON常伴RGC的凋亡，致使RGC軸突構成的視神經受損，導致視覺信號的傳遞障礙，從而造成視力的不可逆性損害[19]。
2.1 炎癥機制在ON發病中的作用
線粒體氧化應激和線粒體膜電位的丟失被認為是許多神經退行性疾病的主要介質[20]。ON病理學標志是脫髓鞘的軸突損傷，引起視神經變性，最終導致RGC死亡[18, 21]。但導致ON軸突損傷和脫髓鞘的具體機制還不清楚，一個主要假說認為軸突丟失是炎癥細胞作用的結果，炎癥引起Ⅳ超敏反應誘導活化外周T細胞釋放細胞因子和炎癥介質，活化的外周T細胞穿越血腦屏障導致髓鞘破壞、神經細胞死亡和軸索變性[22-23]。此外，活性氮自由基（RNS）在脫髓鞘疾病發病機制中起重要作用[24]。炎癥相關的氧化應激激活神經膠質細胞及巨噬細胞生成大量RNS，如NO及其衍生物過氧化亞硝酸鹽，參與包括MS在內的中樞神經系統感染性疾病的氧化應激損傷[25]。線粒體功能障礙導致過度的ROS產生，使氧化應激在軸突丟失及中樞神經系統脫髓鞘疾病的發生發展中均起了關鍵作用[26]。炎癥細胞通過釋放ROS/RNS引起氧化及硝化應激，介導RGC及視神經損傷，導致視神經的脫髓鞘、軸突損傷和疾病進展[27]。但這一假說并不能解析炎癥浸潤前神經元的退行性變及炎癥消退后視力的繼續下降[5, 28]。ON每次復發造成視神經病灶累積損傷，視覺信號傳導障礙，從而造成視力的不可逆性損害。
2.2 免疫機制在ON發病中的作用
實驗性ON的動物研究表明，ON視神經富含巨噬細胞和T細胞，針對阻止這些免疫細胞的積聚可以減少軸突和髓鞘的損傷[29-30]。星形膠質細胞在ON的發展中也起關鍵作用，星形膠質細胞通過核因子（NF）-κB介導的轉錄程序的激活介導視神經毒性依賴作用[31]。某些抗原物質，如髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白（MOG）是一種存在于中樞神經系統的髓鞘蛋白成分，它是中樞神經系統特有的，只存在于少突膠質細胞表面，具有很強的免疫源性，是免疫細胞和抗體首先攻擊的靶抗原[32]。ON患者在視神經內發現大量MOG抗原，炎癥細胞可能對視神經的MOG抗原產生反應，導致組織損傷[33]。MOG-IgG抗體在青少年復發性ON中具有很高濃度，這表明MOG-IgG抗體可能在青少年的復發ON發病機制起直接作用[34]。
2.3 其他機制在ON發病中的作用
核因子2（NRF2）是一種堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，激活與抗氧化防御和細胞解毒相關的基因[35]。EAE發育過程中敲除NRF2的轉基因可加速脫髓鞘、免疫細胞浸潤和促炎細胞因子信號轉導，小鼠表現出視覺功能的增強下降、RGC喪失以及視神經萎縮加重[36]。去乙酰化酶1（SIRT1）是一種進化保守的NAD+依賴的去乙酰化酶，調節細胞代謝的各個組成部分，包括衰老、DNA修復、線粒體生物發生和凋亡[37]。在實驗性ON中，SIRT1的小分子激活物，包括白藜蘆醇和相關的多酚類化合物，在EAE和病毒引起的脫髓鞘疾病期間，對保持視力和RGC存活有重要作用[38]。目前已經明確營養習慣、吸煙、接觸傳染病、缺乏陽光、生活方式和激素因素是MS發病的主要危險因素[39]。ON是MS的常見首發癥狀，但也可以是孤立性發作。可見，MS的環境因素同樣可能影響ON的發病。此外，RON發病傾向于女性多見，可能與女性的飲食習慣、生活方式、頭部外傷史和故意流產等有顯著的相關性[40]。
視神經炎（ON）是中樞神經系統的急性炎癥性脫髓鞘綜合征、系統性或感染性疾病的表現之一，其發病機制尚不完全明確。大部分ON是自限性單一病程，在急性視力下降后視功能可恢復正常，但仍有3%～5%的患者反復發作。臨床將至少間隔4周后發生的新的單側或雙側視功能損害稱為復發性ON（RON）[1]。ON每次復發造成視神經病灶累積損傷，視覺信號傳導障礙，從而導致視力不可逆性損害。深入了解ON發病機制及RON臨床特點以便更好地進行臨床治療具有非常重要的意義。現將RON臨床特點及ON發病機制的研究現狀作一綜述。
1 RON的臨床特點
RON主要有復發性孤立性ON（RION）和慢性復發性炎癥性視神經病變（CRION）兩種形式。前者是指至少間隔4周后發生的新的單側或雙側視力下降，沒有任何全身或中樞神經系統受累的證據，是一種不依賴糖皮質激素的非進行性RON[2-3]。若RON依賴糖皮質激素，并且需要持續糖皮質激素治療預防復發，則稱為CRION[4]。糖皮質激素依賴與否是區分CRION和RION的關鍵。CRION由Kidd等[5]在2003年首次描述，是一種慢性糖皮質激素依賴的進行性視神經病變，急性復發-緩解型，常雙側發病伴疼痛，腦部MRI正常，但視神經MRI常見增強病灶[6]。CRION和RION均以復發性ON為主要表現，且缺乏多發性硬化癥（MS）或視神經脊髓炎（NMO）等中樞神經系統脫髓鞘疾病的相關表現，是免疫介導的視神經病變，需要積極糖皮質激素和長期免疫抑制劑治療來恢復視力[7-8]。
王穎云等[9]總結了RON的眼部臨床特點：（1）單眼起病多見，復發過程中可累及雙眼，也可始終同一眼患病。（2）病程較多集中在3年以內（占77.8%），且隨病程進展，復發次數2次及以上者所占比例增多。（3）發病均以視力顯著下降、視野遮擋為主訴，伴有或無眼痛，急性起病多見，數日內視力可降至無光感。（4）發病后視野檢查均顯示不同程度缺損，形態不一。（5）VEP大多顯示異常（95.9%），以P波波峰延遲為主，部分伴有波幅降低。我們既往也對以RON為主要表現的復發性NMO臨床特點進行總結，發現ON復發2次者雙眼盲17.65%，復發3～12次后雙眼盲達32.35%；同時，隨復發次數增多，視神經萎縮或水腫發生率增高，VEP異常率也升高，視功能嚴重受損[10]。趙穎等[11]總結發現，16歲以下的兒童ON常出現嚴重視力障礙和較高復發傾向，易累及視盤，對糖皮質激素治療反應良好。
ON研究小組觀察發現，35%的ON患者10年內出現復發[12]。36%的MS患者ON至少復發1次，10%的MS患者復發2次以上[13]。而3%～5%的ON患者復發（可以是單眼或雙眼同時或先后發生）以單眼疼痛性視力下降為特點，女性復發更為普遍，缺乏神經系統疾病或全身疾病表現，隨著復發次數增加可能發展為典型的脫髓鞘疾病[14]。目前也有研究傾向認為RON是一個獨立的新的免疫系統疾病，而不是MS或NMO的前期或特殊類型[14-15]。
2 ON發病機制
目前關于ON發病機制的研究是建立在MS動物模型研究的基礎上，動物模型中ON的表現包括視神經變薄、RGC丟失和視覺功能下降，與人類疾病相似[16]。ON發病機制仍不完全清楚，核心是炎癥及免疫因素導致視神經軸突的損傷和RGC凋亡。完整的髓鞘是保證視神經電信號快速跳躍式傳導的基礎，髓鞘脫失使得視神經的視覺電信號傳導明顯減慢，從而導致視覺障礙[17-18]。RGC是視網膜的主要成分，其軸突構成視神經。ON常伴RGC的凋亡，致使RGC軸突構成的視神經受損，導致視覺信號的傳遞障礙，從而造成視力的不可逆性損害[19]。
2.1 炎癥機制在ON發病中的作用
線粒體氧化應激和線粒體膜電位的丟失被認為是許多神經退行性疾病的主要介質[20]。ON病理學標志是脫髓鞘的軸突損傷，引起視神經變性，最終導致RGC死亡[18, 21]。但導致ON軸突損傷和脫髓鞘的具體機制還不清楚，一個主要假說認為軸突丟失是炎癥細胞作用的結果，炎癥引起Ⅳ超敏反應誘導活化外周T細胞釋放細胞因子和炎癥介質，活化的外周T細胞穿越血腦屏障導致髓鞘破壞、神經細胞死亡和軸索變性[22-23]。此外，活性氮自由基（RNS）在脫髓鞘疾病發病機制中起重要作用[24]。炎癥相關的氧化應激激活神經膠質細胞及巨噬細胞生成大量RNS，如NO及其衍生物過氧化亞硝酸鹽，參與包括MS在內的中樞神經系統感染性疾病的氧化應激損傷[25]。線粒體功能障礙導致過度的ROS產生，使氧化應激在軸突丟失及中樞神經系統脫髓鞘疾病的發生發展中均起了關鍵作用[26]。炎癥細胞通過釋放ROS/RNS引起氧化及硝化應激，介導RGC及視神經損傷，導致視神經的脫髓鞘、軸突損傷和疾病進展[27]。但這一假說并不能解析炎癥浸潤前神經元的退行性變及炎癥消退后視力的繼續下降[5, 28]。ON每次復發造成視神經病灶累積損傷，視覺信號傳導障礙，從而造成視力的不可逆性損害。
2.2 免疫機制在ON發病中的作用
實驗性ON的動物研究表明，ON視神經富含巨噬細胞和T細胞，針對阻止這些免疫細胞的積聚可以減少軸突和髓鞘的損傷[29-30]。星形膠質細胞在ON的發展中也起關鍵作用，星形膠質細胞通過核因子（NF）-κB介導的轉錄程序的激活介導視神經毒性依賴作用[31]。某些抗原物質，如髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白（MOG）是一種存在于中樞神經系統的髓鞘蛋白成分，它是中樞神經系統特有的，只存在于少突膠質細胞表面，具有很強的免疫源性，是免疫細胞和抗體首先攻擊的靶抗原[32]。ON患者在視神經內發現大量MOG抗原，炎癥細胞可能對視神經的MOG抗原產生反應，導致組織損傷[33]。MOG-IgG抗體在青少年復發性ON中具有很高濃度，這表明MOG-IgG抗體可能在青少年的復發ON發病機制起直接作用[34]。
2.3 其他機制在ON發病中的作用
核因子2（NRF2）是一種堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，激活與抗氧化防御和細胞解毒相關的基因[35]。EAE發育過程中敲除NRF2的轉基因可加速脫髓鞘、免疫細胞浸潤和促炎細胞因子信號轉導，小鼠表現出視覺功能的增強下降、RGC喪失以及視神經萎縮加重[36]。去乙酰化酶1（SIRT1）是一種進化保守的NAD+依賴的去乙酰化酶，調節細胞代謝的各個組成部分，包括衰老、DNA修復、線粒體生物發生和凋亡[37]。在實驗性ON中，SIRT1的小分子激活物，包括白藜蘆醇和相關的多酚類化合物，在EAE和病毒引起的脫髓鞘疾病期間，對保持視力和RGC存活有重要作用[38]。目前已經明確營養習慣、吸煙、接觸傳染病、缺乏陽光、生活方式和激素因素是MS發病的主要危險因素[39]。ON是MS的常見首發癥狀，但也可以是孤立性發作。可見，MS的環境因素同樣可能影響ON的發病。此外，RON發病傾向于女性多見，可能與女性的飲食習慣、生活方式、頭部外傷史和故意流產等有顯著的相關性[40]。