視神經脊髓炎（NMO）是一種選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統脫髓鞘疾病，其發病機制為水通道蛋白4（AQP4）抗體與星形膠質細胞足突上AQP4結合后，引發補體依賴的細胞毒性、抗體依賴的細胞介導的細胞毒性及其下游的一系列炎癥反應，從而導致少突膠質細胞和神經元的損害。被激活的補體以血管為中心而沉積，成為NMO的一個顯著的病理特點。近年多個研究中心發現補體在NMO發病過程中起著至關重要的作用，補體抑制劑可以有效緩解病情而達到治療的目的。全面、系統了解補體信號通路在NMO發病機制中的作用，為更加深入的了解NMO及其治療提供參考。
引用本文： 曹珊珊, 魏世輝. 補體信號通路在視神經脊髓炎發病機制中的作用研究現狀. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 291-295. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.019 復制
視神經脊髓炎（NMO）又稱Devic病或Devic綜合征，是一種免疫反應介導的主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病，可導致永久性失明和截癱[1]。80%～90%患者呈反復發作病程，女性常見[2]。目前，對于NMO發病機制的認識多局限于NMO-IgG攻擊星形膠質細胞膜上分布的水通道蛋白4（AQP4）[3]，導致細胞毒性反應及繼發的炎癥反應，少突膠質細胞損傷和脫髓鞘[4]。近年大量研究結果顯示，補體信號通路在NMO的發病機制中發揮著不可替代的作用，隨著對補體信號通路這一病理機制的不斷認識，臨床醫師將更加全面了解NMO并為NMO的治療提供更多選擇。現將相關研究綜述如下。
1 NMO的發病機制
NMO是一種罕見的自身免疫性疾病，不同于多發性硬化的廣泛性病灶，該病選擇性累及視神經和脊髓。NMO-IgG能穿透血腦屏障（BBB），與星形膠質細胞足上的AQP4發生反應，同時募集和激活補體，產生補體依賴的細胞毒性。此外，效應細胞，如自然殺傷細胞，激活并誘導抗體依賴的細胞毒性，從而觸發星形膠質細胞損傷。補體激活和星形細胞因子誘導的細胞因子吸引包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞，進一步導致BBB損傷，從而增強NMO-IgG進入中樞神經系統，進而炎癥細胞脫顆粒和星形膠質細胞損傷誘導少突膠質細胞繼發性損傷，導致髓鞘加速丟失，軸索損傷，以及相關的神經缺陷[5]。與其他的自身免疫性疾病類似，輔助性T細胞17及其效應細胞因子（如IL-6）也參與NMO的發病過程[6]。數項研究表明NMO-IgG具有致病性，并且對表達有AQP4的星形膠質細胞具有損傷作用：（1）NMO患者血清中IgG可以對轉染有AQP4的星形膠質細胞造成損傷[7]；（2）動物模型上，鞘內或顱內注入補體的基礎上加入AQP4可以在動物體內模擬NMO的臨床特點并誘發特征性的組織學病理特征[8-12]；（3）NMO復發前患者血清NMO-IgG濃度升高[13-14]；（4）NMO病灶處可見AQP4廣泛丟失伴有星形膠質細胞壞死和IgG的沉積[15-18]；（5）血漿置換通過減少血漿中NMO-IgG濃度而降低疾病的活動性[4]。
NMO發病時血漿中NMO-IgG的濃度比腦脊液（CSF）中高500倍[13]。因此認為NMO的發病過程是NMO-IgG首先產生于外周免疫系統，然后穿過BBB與AQP4結合，導致星形膠質細胞損傷。獨立實驗已經證實，NMO-IgG與AQP4結合后引起AQP4下調，伴隨物理相關的谷氨酸轉運體的內吞作用，膠質細胞谷氨酸運載蛋白2，補體激活，BBB完整性破壞，星形膠質細胞損傷，炎癥因子釋放，粒細胞和巨噬細胞大量浸潤，少突膠質細胞損傷，脫髓鞘，最終廣泛的軸突損傷和神經元壞死，導致嚴重殘疾狀態[19-22]。
1.1 AQP4和NMO-IgG
AQP4作為CNS主要的水通道，集中表達在BBB的星形膠質細胞的足突處，促進水分子跨過BBB[23]。AQP4有M1和M23兩個主要亞型，兩者有相同的細胞外區域殘留物，但M1亞型在細胞質N末端多22個氨基酸。包含有AQP4四聚體的正交陣列粒子（OAPs）是星形膠質細胞足突膜上的特征性超微結構，可以迅速稀釋水分子和鉀離子[24-25]。
NMO-IgG對于診斷NMO的特異性高達90%以上，靈敏度為56%～73%[26]，而有學者發現在復發的NMO患者體內NMO-IgG靈敏度較高[27]。在OAPs形成過程中完成的構象表位導致NMO-IgG選擇性結合M23亞型的AQP4分子[28]，與AQP4分子包外第三個環結合[29-30]。研究顯示，NMO-IgG在CNS外合成，在健康人群中NMO-IgG無法通過BBB，但可以通過胎盤[31]。20例NMO患者的CSF檢測結果顯示，NMO-IgG在CSF中的濃度低于血中濃度，約為1:500[13]。NMO-IgG偶爾會局限在CSF中，并且在1例NMO患者CSF中發現AQP4特異性的B細胞，在部分患者中NMO-IgG由CD20陰性的B細胞的一個子集（類似于早期漿細胞）所產生[32]。
1.2 補體的發病機制
活動性NMO病灶的特點是星形膠質細胞被嚴重破壞，AQP4和膠質細胞原纖維酸性蛋白（GFAP）廣泛缺失，伴有血管周的沉積激活補體、免疫球蛋白以及組織壞死、嚴重水腫、炎性細胞的浸潤[33]。體外研究表明，免疫球蛋白源自AQP4抗體陽性動患者摧毀了培養的星形膠質細胞的補充。體外研究表明，來自AQP4抗體陽性NMO患者的免疫球蛋白在補體存在下破壞培養的星形膠質細胞。此外，體內研究表明，AQP4抗體陽性免疫球蛋白部分可誘導嚙齒類動物CNS的病變，此與NMO患者相似，因此，抗體和補體介導的星形細胞病變可能是NMO發病機制的重要組成部分[34]。
補體系統的激活對星形膠質細胞的死亡起著十分重要的作用，在NMO發病機制中補體介導的星形膠質細胞損傷可能是CNS炎癥的始發事件。由于多數NMO-IgG為IgG1型，其與星形膠質細胞上的AQP4結合時可以激活補體系統，并且體外試驗已證實NMO-IgG可以損傷轉染有AQP4的星形膠質細胞。NMO病灶處可見星形膠質細胞丟失處伴有補體和免疫球蛋白的沉積。盡管認識到補體在NMO/NMO譜系疾病（NMOSD）致病機制中的起著關鍵作用，但是目前對補體系統的研究尚不夠充分并且在某些方面仍存在爭議。既往有日本學者報道，NMO復發時AQP4抗體陽性較陰性的患者血清中CH50濃度升高[35]；另一研究結果也表明在NMO復發過程中血清補體的衍生物濃度升高[36]。2013年的一項研究發現NMO復發或緩解過程中血清C3a、C4a、C5a濃度較對照組差異均未見統計學意義，僅在CSF中觀察到C5a濃度升高[37]。
2 補體系統
補體包括多個識別分子，可檢測和結合靶細胞表面，并招募一系列蛋白酶酶和底物，導致（1）產生能吸引和激活吞噬細胞的強效速發型過敏素；（2）膜攻擊復合物（MAC）的形成；（3）吞噬和破壞的目標調理作用。補體經不同通路被順序激活：經典激活途徑、旁路激活途徑和MBL激活途徑。各通路共同的末端步驟為MAC的形成及其細胞溶解效應[34]。大多數補體蛋白主要在肝臟中合成，然而，補體蛋白及其同源受體和調節因子在中樞神經系統中表達的現象越來越明顯[38]。補體在免疫監視系統中起著重要作用，協調先天免疫和適應性免疫。在補體活化過程中，MAC（C5b～C9）作為活化過程的終端產物，直接損傷細胞膜，同時，過敏毒素（C3a、C4a C5a）來自C3、C4、C5，不直接損傷細胞膜，但具有增強內皮滲透率，炎癥細胞的趨化作用，釋放細胞因子和活性氧，增強吞噬作用的生物效應。結合NMO的神經病理學特征，包括過敏性休克蛋白在內的補體的激活可能是NMO獨特的發病機制之一。
2.1 補體C1在NMO發病機制中的作用
補體C1q為AQP4與NMO-IgG結合后產生的經典補體激活通路的啟動成分，因此其抑制劑可以阻斷補體激活通路下游相關蛋白質的產生，從而抑制MAC C5b-9生成及CDC反應。此外，C1q抑制劑可以阻斷補體依賴的細胞調節細胞毒性，通過抑制中性粒細胞和（或）嗜酸性粒細胞功能而減小NMO病灶。抑制NMO補體激活通路的啟動成分，可最大程度阻斷NMO的病理過程[39]。
2013年Phuan等[40]在NMO模型脊髓切片上證實C1q單克隆抗體（C1qmAb）的有效性。NMO-IgG和補體產生的病灶處GFAP、AQP4、髓鞘均減少，且補體和小膠質細胞沉積。脊髓切片培養7 d，溫箱孵化24 h后加rAb-53和人血清補體，根據加或不加C1q抑制劑分為兩組。無C1qmAb組GFAP、AQP4顯著缺失，有C1qmAb組GFAP、AQP4缺失灶減小。在NMO小鼠模型腦內注射rAb-53和人血清補體后，病灶處GFAP、AQP4、髓鞘均減少，病灶周圍沉積過表達GFAP的無功能星形膠質細胞；而腦內注射rAb-53、人血清補體和C1qmAb后，AQP4、GFAP或髓鞘缺失灶減小。此研究為補體C1qmAb治療NMO潛在的有效性提供了理論依據，推測C1qmAb可以在NMO急性發作期發揮作用，或長期應用預防復發。在此基礎上，該研究團隊于2014年在體外及NMO大鼠模型驗證了C1qmAb在NMO中的潛在有效性，結果顯示，大劑量C1qmAb不能減少NMO病灶，提示血清中C1qmAb的補體抑制活性太低而不適合用于臨床NMO的治療，并提出C1qmAb在人類NMO治療中是否有效還需進行進一步的臨床對照試驗[41]。
2.2 補體C3在NMO發病機制中的作用
C3是血清中含量最高的補體成分，主要由巨噬細胞和肝臟合成，在C3轉化酶的作用下，裂解成C3a和C3b兩個片段，在補體經典激活途徑和旁路激活途徑中均發揮重要作用。C3a調節并聚集嗜酸性粒細胞和中性粒細胞進入NMO病灶區，C3a是促炎介質也是具有免疫或非免疫生物功能的過敏毒素，如C3a通過刺激星形膠質細胞參與神經元的死亡[42]。C3a受體表達在單核細胞/巨噬細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、神經細胞和內皮細胞。值得注意的是，C3a已被證明可誘導增加IL-6 mRNA，此與NMO發病時CSF中IL-6濃度升高相一致[43]。Nytrova等[37]研究發現NMO患者體內C3a水平較健康對照組高。此外，C3a含量與疾病活動、神經系統致殘狀態和AQP4-IgG有關。說明補體旁路途徑在NMO的發病機制中起著重要作用，主張應用補體抑制劑的治療策略。
2.3 補體C5在NMO發病機制中的作用
所有的補體激活途徑（經典、旁路和MBL）均導致補體C5蛋白裂解生成C5a過敏毒素和C5b肽鏈，C5b肽鏈啟動合成細胞終端的MAC即C5b-9。C5a肽鏈促進炎癥反應，作用于部分免疫和非免疫細胞的膜表面受體（G蛋白偶聯受體C5AR1，和非G蛋白偶聯受體C5AR2和C5AR1）。補體激活后生成的可溶性非細胞溶解性的C5b-9，在炎癥階段也有多效性細胞作用，C5a和C5b-9二者可能均為NMO發病的主要效應器，因此中和補體C5是一種治療NMO的理想目標[44]。
2013年Kuroda等[36]收集了復發期AQP4抗體陽性NMO患者的CSF和血清，使用基于串珠的免疫吸附法測定CSF和血清中C5a的濃度。結果顯示，NMO患者急性發作期CSF中C5a濃度明顯升高，且濃度與加重病灶數量及復發期EDSS評分增加相關。提示NMO中CSF中C5a濃度升高與發作的嚴重程度相關。
臨床上，依庫麗mAbs（Eculizumab）作用于補體蛋白C5，通過抑制C5裂解為C5a及C5b，以阻斷炎癥反應因子釋放及MAC形成。Pittock等[45]一項單中心試驗研究對14例女性NMOSD患者（6個月內至少發作過2次，12個月內至少發作3次）給予依庫麗mAbs治療，600 mg/周，連用4周，第5周改為900 mg，第6周后1次/2周，繼續900 mg，共持續48周。用藥后第6周及3、6、9、12、15、24個月后對所有患者進行隨訪，抽取患者血清及CSF，檢測補體C5、Eculizumab、AQP4-IgG濃度及溶血性補體的活性。治療過程中12例患者未復發，且患者年復發率降低。綜合數據顯示該藥物對NMO具有良好的治療效果，但是其昂貴的治療費用及易導致雙球菌性腦膜炎等缺點，限制了其在臨床的廣泛應用。
目前存在的問題：（1）NMO患者中，3條補體激活的通路尚無系統性評估；（2）由于補體通路內在活性的干擾，可能導致之前所做的血液分析研究出現假陽性結果；（3）未強調藥物因素的影響及緩解期補體信號通路的激活[5]。
3 展望
補體信號通路參與NMO發病機制已得到多方數據支持，在各個信號通路中不同的補體蛋白或許可以作為NMO的診斷標記物或作為一項隨訪期間的病情評估指標。此外，經過臨床試驗驗證的幾種補體相關性mAbs或補體抑制劑在疾病的發病、復發過程中均起到顯著治療效果。但今后仍需進行更大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究加以驗證。隨著醫學的不斷進步，相信未來將有更多關于補體信號通路在NMO發病機制中的重大突破。
視神經脊髓炎（NMO）又稱Devic病或Devic綜合征，是一種免疫反應介導的主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病，可導致永久性失明和截癱[1]。80%～90%患者呈反復發作病程，女性常見[2]。目前，對于NMO發病機制的認識多局限于NMO-IgG攻擊星形膠質細胞膜上分布的水通道蛋白4（AQP4）[3]，導致細胞毒性反應及繼發的炎癥反應，少突膠質細胞損傷和脫髓鞘[4]。近年大量研究結果顯示，補體信號通路在NMO的發病機制中發揮著不可替代的作用，隨著對補體信號通路這一病理機制的不斷認識，臨床醫師將更加全面了解NMO并為NMO的治療提供更多選擇。現將相關研究綜述如下。
1 NMO的發病機制
NMO是一種罕見的自身免疫性疾病，不同于多發性硬化的廣泛性病灶，該病選擇性累及視神經和脊髓。NMO-IgG能穿透血腦屏障（BBB），與星形膠質細胞足上的AQP4發生反應，同時募集和激活補體，產生補體依賴的細胞毒性。此外，效應細胞，如自然殺傷細胞，激活并誘導抗體依賴的細胞毒性，從而觸發星形膠質細胞損傷。補體激活和星形細胞因子誘導的細胞因子吸引包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞，進一步導致BBB損傷，從而增強NMO-IgG進入中樞神經系統，進而炎癥細胞脫顆粒和星形膠質細胞損傷誘導少突膠質細胞繼發性損傷，導致髓鞘加速丟失，軸索損傷，以及相關的神經缺陷[5]。與其他的自身免疫性疾病類似，輔助性T細胞17及其效應細胞因子（如IL-6）也參與NMO的發病過程[6]。數項研究表明NMO-IgG具有致病性，并且對表達有AQP4的星形膠質細胞具有損傷作用：（1）NMO患者血清中IgG可以對轉染有AQP4的星形膠質細胞造成損傷[7]；（2）動物模型上，鞘內或顱內注入補體的基礎上加入AQP4可以在動物體內模擬NMO的臨床特點并誘發特征性的組織學病理特征[8-12]；（3）NMO復發前患者血清NMO-IgG濃度升高[13-14]；（4）NMO病灶處可見AQP4廣泛丟失伴有星形膠質細胞壞死和IgG的沉積[15-18]；（5）血漿置換通過減少血漿中NMO-IgG濃度而降低疾病的活動性[4]。
NMO發病時血漿中NMO-IgG的濃度比腦脊液（CSF）中高500倍[13]。因此認為NMO的發病過程是NMO-IgG首先產生于外周免疫系統，然后穿過BBB與AQP4結合，導致星形膠質細胞損傷。獨立實驗已經證實，NMO-IgG與AQP4結合后引起AQP4下調，伴隨物理相關的谷氨酸轉運體的內吞作用，膠質細胞谷氨酸運載蛋白2，補體激活，BBB完整性破壞，星形膠質細胞損傷，炎癥因子釋放，粒細胞和巨噬細胞大量浸潤，少突膠質細胞損傷，脫髓鞘，最終廣泛的軸突損傷和神經元壞死，導致嚴重殘疾狀態[19-22]。
1.1 AQP4和NMO-IgG
AQP4作為CNS主要的水通道，集中表達在BBB的星形膠質細胞的足突處，促進水分子跨過BBB[23]。AQP4有M1和M23兩個主要亞型，兩者有相同的細胞外區域殘留物，但M1亞型在細胞質N末端多22個氨基酸。包含有AQP4四聚體的正交陣列粒子（OAPs）是星形膠質細胞足突膜上的特征性超微結構，可以迅速稀釋水分子和鉀離子[24-25]。
NMO-IgG對于診斷NMO的特異性高達90%以上，靈敏度為56%～73%[26]，而有學者發現在復發的NMO患者體內NMO-IgG靈敏度較高[27]。在OAPs形成過程中完成的構象表位導致NMO-IgG選擇性結合M23亞型的AQP4分子[28]，與AQP4分子包外第三個環結合[29-30]。研究顯示，NMO-IgG在CNS外合成，在健康人群中NMO-IgG無法通過BBB，但可以通過胎盤[31]。20例NMO患者的CSF檢測結果顯示，NMO-IgG在CSF中的濃度低于血中濃度，約為1:500[13]。NMO-IgG偶爾會局限在CSF中，并且在1例NMO患者CSF中發現AQP4特異性的B細胞，在部分患者中NMO-IgG由CD20陰性的B細胞的一個子集（類似于早期漿細胞）所產生[32]。
1.2 補體的發病機制
活動性NMO病灶的特點是星形膠質細胞被嚴重破壞，AQP4和膠質細胞原纖維酸性蛋白（GFAP）廣泛缺失，伴有血管周的沉積激活補體、免疫球蛋白以及組織壞死、嚴重水腫、炎性細胞的浸潤[33]。體外研究表明，免疫球蛋白源自AQP4抗體陽性動患者摧毀了培養的星形膠質細胞的補充。體外研究表明，來自AQP4抗體陽性NMO患者的免疫球蛋白在補體存在下破壞培養的星形膠質細胞。此外，體內研究表明，AQP4抗體陽性免疫球蛋白部分可誘導嚙齒類動物CNS的病變，此與NMO患者相似，因此，抗體和補體介導的星形細胞病變可能是NMO發病機制的重要組成部分[34]。
補體系統的激活對星形膠質細胞的死亡起著十分重要的作用，在NMO發病機制中補體介導的星形膠質細胞損傷可能是CNS炎癥的始發事件。由于多數NMO-IgG為IgG1型，其與星形膠質細胞上的AQP4結合時可以激活補體系統，并且體外試驗已證實NMO-IgG可以損傷轉染有AQP4的星形膠質細胞。NMO病灶處可見星形膠質細胞丟失處伴有補體和免疫球蛋白的沉積。盡管認識到補體在NMO/NMO譜系疾病（NMOSD）致病機制中的起著關鍵作用，但是目前對補體系統的研究尚不夠充分并且在某些方面仍存在爭議。既往有日本學者報道，NMO復發時AQP4抗體陽性較陰性的患者血清中CH50濃度升高[35]；另一研究結果也表明在NMO復發過程中血清補體的衍生物濃度升高[36]。2013年的一項研究發現NMO復發或緩解過程中血清C3a、C4a、C5a濃度較對照組差異均未見統計學意義，僅在CSF中觀察到C5a濃度升高[37]。
2 補體系統
補體包括多個識別分子，可檢測和結合靶細胞表面，并招募一系列蛋白酶酶和底物，導致（1）產生能吸引和激活吞噬細胞的強效速發型過敏素；（2）膜攻擊復合物（MAC）的形成；（3）吞噬和破壞的目標調理作用。補體經不同通路被順序激活：經典激活途徑、旁路激活途徑和MBL激活途徑。各通路共同的末端步驟為MAC的形成及其細胞溶解效應[34]。大多數補體蛋白主要在肝臟中合成，然而，補體蛋白及其同源受體和調節因子在中樞神經系統中表達的現象越來越明顯[38]。補體在免疫監視系統中起著重要作用，協調先天免疫和適應性免疫。在補體活化過程中，MAC（C5b～C9）作為活化過程的終端產物，直接損傷細胞膜，同時，過敏毒素（C3a、C4a C5a）來自C3、C4、C5，不直接損傷細胞膜，但具有增強內皮滲透率，炎癥細胞的趨化作用，釋放細胞因子和活性氧，增強吞噬作用的生物效應。結合NMO的神經病理學特征，包括過敏性休克蛋白在內的補體的激活可能是NMO獨特的發病機制之一。
2.1 補體C1在NMO發病機制中的作用
補體C1q為AQP4與NMO-IgG結合后產生的經典補體激活通路的啟動成分，因此其抑制劑可以阻斷補體激活通路下游相關蛋白質的產生，從而抑制MAC C5b-9生成及CDC反應。此外，C1q抑制劑可以阻斷補體依賴的細胞調節細胞毒性，通過抑制中性粒細胞和（或）嗜酸性粒細胞功能而減小NMO病灶。抑制NMO補體激活通路的啟動成分，可最大程度阻斷NMO的病理過程[39]。
2013年Phuan等[40]在NMO模型脊髓切片上證實C1q單克隆抗體（C1qmAb）的有效性。NMO-IgG和補體產生的病灶處GFAP、AQP4、髓鞘均減少，且補體和小膠質細胞沉積。脊髓切片培養7 d，溫箱孵化24 h后加rAb-53和人血清補體，根據加或不加C1q抑制劑分為兩組。無C1qmAb組GFAP、AQP4顯著缺失，有C1qmAb組GFAP、AQP4缺失灶減小。在NMO小鼠模型腦內注射rAb-53和人血清補體后，病灶處GFAP、AQP4、髓鞘均減少，病灶周圍沉積過表達GFAP的無功能星形膠質細胞；而腦內注射rAb-53、人血清補體和C1qmAb后，AQP4、GFAP或髓鞘缺失灶減小。此研究為補體C1qmAb治療NMO潛在的有效性提供了理論依據，推測C1qmAb可以在NMO急性發作期發揮作用，或長期應用預防復發。在此基礎上，該研究團隊于2014年在體外及NMO大鼠模型驗證了C1qmAb在NMO中的潛在有效性，結果顯示，大劑量C1qmAb不能減少NMO病灶，提示血清中C1qmAb的補體抑制活性太低而不適合用于臨床NMO的治療，并提出C1qmAb在人類NMO治療中是否有效還需進行進一步的臨床對照試驗[41]。
2.2 補體C3在NMO發病機制中的作用
C3是血清中含量最高的補體成分，主要由巨噬細胞和肝臟合成，在C3轉化酶的作用下，裂解成C3a和C3b兩個片段，在補體經典激活途徑和旁路激活途徑中均發揮重要作用。C3a調節并聚集嗜酸性粒細胞和中性粒細胞進入NMO病灶區，C3a是促炎介質也是具有免疫或非免疫生物功能的過敏毒素，如C3a通過刺激星形膠質細胞參與神經元的死亡[42]。C3a受體表達在單核細胞/巨噬細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、神經細胞和內皮細胞。值得注意的是，C3a已被證明可誘導增加IL-6 mRNA，此與NMO發病時CSF中IL-6濃度升高相一致[43]。Nytrova等[37]研究發現NMO患者體內C3a水平較健康對照組高。此外，C3a含量與疾病活動、神經系統致殘狀態和AQP4-IgG有關。說明補體旁路途徑在NMO的發病機制中起著重要作用，主張應用補體抑制劑的治療策略。
2.3 補體C5在NMO發病機制中的作用
所有的補體激活途徑（經典、旁路和MBL）均導致補體C5蛋白裂解生成C5a過敏毒素和C5b肽鏈，C5b肽鏈啟動合成細胞終端的MAC即C5b-9。C5a肽鏈促進炎癥反應，作用于部分免疫和非免疫細胞的膜表面受體（G蛋白偶聯受體C5AR1，和非G蛋白偶聯受體C5AR2和C5AR1）。補體激活后生成的可溶性非細胞溶解性的C5b-9，在炎癥階段也有多效性細胞作用，C5a和C5b-9二者可能均為NMO發病的主要效應器，因此中和補體C5是一種治療NMO的理想目標[44]。
2013年Kuroda等[36]收集了復發期AQP4抗體陽性NMO患者的CSF和血清，使用基于串珠的免疫吸附法測定CSF和血清中C5a的濃度。結果顯示，NMO患者急性發作期CSF中C5a濃度明顯升高，且濃度與加重病灶數量及復發期EDSS評分增加相關。提示NMO中CSF中C5a濃度升高與發作的嚴重程度相關。
臨床上，依庫麗mAbs（Eculizumab）作用于補體蛋白C5，通過抑制C5裂解為C5a及C5b，以阻斷炎癥反應因子釋放及MAC形成。Pittock等[45]一項單中心試驗研究對14例女性NMOSD患者（6個月內至少發作過2次，12個月內至少發作3次）給予依庫麗mAbs治療，600 mg/周，連用4周，第5周改為900 mg，第6周后1次/2周，繼續900 mg，共持續48周。用藥后第6周及3、6、9、12、15、24個月后對所有患者進行隨訪，抽取患者血清及CSF，檢測補體C5、Eculizumab、AQP4-IgG濃度及溶血性補體的活性。治療過程中12例患者未復發，且患者年復發率降低。綜合數據顯示該藥物對NMO具有良好的治療效果，但是其昂貴的治療費用及易導致雙球菌性腦膜炎等缺點，限制了其在臨床的廣泛應用。
目前存在的問題：（1）NMO患者中，3條補體激活的通路尚無系統性評估；（2）由于補體通路內在活性的干擾，可能導致之前所做的血液分析研究出現假陽性結果；（3）未強調藥物因素的影響及緩解期補體信號通路的激活[5]。
3 展望
補體信號通路參與NMO發病機制已得到多方數據支持，在各個信號通路中不同的補體蛋白或許可以作為NMO的診斷標記物或作為一項隨訪期間的病情評估指標。此外，經過臨床試驗驗證的幾種補體相關性mAbs或補體抑制劑在疾病的發病、復發過程中均起到顯著治療效果。但今后仍需進行更大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究加以驗證。隨著醫學的不斷進步，相信未來將有更多關于補體信號通路在NMO發病機制中的重大突破。