阿爾茨海默病（AD）是一種常見地神經退行性疾病，臨床診斷主要依賴患者主訴、簡易智力狀態檢查量表和蒙特利爾認知評估量表評分，以及MRI等影像學檢查綜合判斷。視網膜與腦組織同源，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。研究發現，AD患者視網膜神經纖維層厚度、視覺功能、視網膜血管以及視網膜血氧飽和度存在不同程度的改變。探討AD患者眼底改變的形成機制及意義，將有助于遴選特異、敏感、簡便地AD早期觀測評估手段。
引用本文： 李澤兵, 沈璽. 阿爾茨海默病眼底改變相關臨床研究進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 298-302. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.021 復制
阿爾茨海默病（AD）是一種神經退行性疾病；是導致老年癡呆的常見原因。特征性病理變化包括腦萎縮、腦組織內神經元的纏結、丟失和細胞外淀粉樣蛋白（Aβ和Tau蛋白）的沉積[1]。目前臨床診斷主要依賴患者主訴、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，腦電圖以及MRI等影像學檢查綜合判斷。視網膜與腦組織均由神經管發育因而具有同源性，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。有研究發現，AD患者在視覺功能上存在分辨能力下降、對比敏感度減低[2-4]。通過無創眼底檢查技術觀察評估視網膜神經纖維層（RNFL）厚度、視網膜血管以及視網膜血氧飽和度的改變，探討這些眼底改變的形成機制及其相關意義，將有助于尋找特異、敏感、簡便地AD早期評估手段。現將AD眼底改變相關臨床研究進展綜述如下。
1 眼底結構改變
1.1 RNFL
隨著OCT的普及應用，這種無創的檢查方式為眼底視網膜檢查提供了安全、便捷的途徑，更細節的展示AD患者視網膜結構的變化。
動物模型和AD患者均發現RGC丟失以及軸突的暴露等視網膜病理改變[5-8]。提示AD患者RNFL存在相應變化。OCT檢查發現，AD患者全視盤周圍RNFL平均厚度降低[9-13]，上、下象限表現更加顯著[9-11, 14-16]。RNFL變薄地同時伴隨著軸突丟失，可能預示了疾病的嚴重程度[17-19]。RNFL的變薄退化與AD的病程長短具有相關性，AD病程持續時間越長，RNFL損傷越大。其中，受影響最明顯地是視盤顳側、顳上和顳下象限。黃斑作為主要視覺反應區域，AD患者黃斑區厚度的變化也是關注的焦點。Iseri等[14]采用TD-OCT對14例AD患者的28只眼黃斑區視網膜厚度進行了評估，發現AD患者黃斑區平均視網膜厚度低于對照組，并且鼻側和下方象限差異有統計學意義。Gao等[20]對25例AD患者進行對照研究，發現黃斑體積明顯減少。同時，也有研究指出，黃斑萎縮可能是AD患者的首發臨床表現，并且其萎縮進程與MMSE評分系統有相關性[21-22]。
目前對于AD患者RNFL厚度改變尚無定論。主要分歧在于黃斑區及視盤區域不同象限RNFL厚度改變不同。與對照組比較，AD患者上、下象限RNFL厚度變薄，其他象限厚度改變差異不具有統計學意義[14]。也有部分研究表明，AD患者僅黃斑區上方象限RNFL厚度降低，鼻側、顳側及下方象限無明顯變化[23]。AD作為一種神經退行性改變疾病，隨著疾病進展，癡呆癥狀不斷加重，RNFL厚度也相應發生變化。提示RNFL的改變可為AD的早期診斷、預防提供新的視角和手段。
1.2 脈絡膜厚度（CT）
AD患者脈絡膜結構同樣也有改變。以黃斑區為中心，Bulut等[23]選取從鼻側至顳側，距離中心凹500、1000、1500 μm共7處測量位點，Cunha等[24]選取從鼻側至顳側，上方至下方，距離中心凹500、1000、1500 μm共13處測量位點，獲取CT數據并計算平均值，分析得出與對照組比較，AD患者CT降低。同時，CT的改變與MMSE評分也具有相關性，疾病的嚴重程度會影響CT的改變。另外，Trebbastoni等[25]通過12個月的隨訪觀察發現，與同齡對照組比較，AD患者CT降低更多。脈絡膜占整個眼球血流量的80%～90%，并且在營養視網膜外層，維持視網膜結構和功能方面起重要作用。CT的降低、眼底血供減少可能也是AD患者出現視功能下降的原因。
2 視功能變化
視覺功能障礙是很多AD患者首診的原因，對患者生存質量造成影響[26]。既往臨床研究發現，AD患者存在色覺靈敏度下降、對比敏感度缺陷等視覺功能障礙[2-4, 27]。不少學者也通過視覺電生理（如VEP、ERG）與視野檢查的運用，直觀反映AD患者的視功能變化。
在視覺系統完整的前提下，VEP直接從視覺皮層提取信號。AD患者在100 ms時P2或P100組分的振幅減小[21, 28-37]。然而，其他研究表明，VEP沒有變化且RNFL厚度未見降低[16, 14]。由于閃光VEP變異性非常大，尤其在不同的個體間視功能評價方面，對其結果還需謹慎評估。有待于更多學者進行大樣本研究隨訪，得出更具說服力的結論。
圖形ERG（P-ERG）通常觀察3個按時間順序出現的典型波形，負向波-正向波-負向波，分別對應的時間點為35-50-95 ms[29]。大部分研究結果表明，AD患者P-ERG 3個觀察點存在振幅下降和延遲[21, 38]。以上結果均與視神經內的軸突耗竭以及RGC層變性、損傷（N95）有關聯性[39-40]。用于評估黃斑功能的多焦ERG檢測也發現，早中期AD患者黃斑區電活動信號減弱，特別是黃斑區中心凹及其附近區域P1成分的振幅減少[41]。而明適應和暗適應的閃光ERG則提示AD患者與正常對照組之間差異無明顯統計學意義[42]。
視野方面，由于淀粉樣蛋白Aβ的沉積引起的神經變性和突觸功能障礙，AD患者存在視野缺損[43]。Humphrey自動化視野檢查發現與正常對照組比較，AD患者存在下方視野缺損，并且缺失的嚴重程度與癡呆程度相關[44]。采用頻率加倍技術進行的視野檢測也發現，與年齡匹配的對照組比較，AD患者存在視野缺陷[45]。
綜上，雖然目前國內外學者對于AD眼底視功能方面的研究還存在一些分歧，但大趨勢依舊認為AD對于視網膜的功能存在影響，這方面仍有待于更大規模的研究隨訪。
3 視網膜血管變化
AD最常見地顱內血管變化包括Aβ蛋白自凈能力和血腦屏障受損、血管密度降低、血管直徑減小、血流量降低[46]。由于大腦與視網膜的同源性，對于AD患者視網膜血管變化的探索研究也開始涌現。
Bulut等[47]應用OCT血管成像（OCTA）檢測了26例AD患者（病例組）和26名年齡匹配的正常人（對照組），采集的數據包括全視網膜以及中心凹及其周圍的血管密度、黃斑無灌注區面積、外層視網膜以及脈絡膜血流量、CT，并將MMSE評分與上述數據進行相關性分析，評估AD患者病情嚴重程度是否對上述指標產生影響。結果顯示，兩組受檢眼全視網膜以及中心凹及其周圍血管密度、黃斑無灌注區面積和CT差異均有統計學意義，并且與MMSE評分顯著相關。Zhang等[48]同樣采用OCTA采集中心凹和視盤周圍的血管參數，分析血管密度，調整血流指數。同樣發現中心凹周圍血管參數較正常組有所減少，視盤周圍血管參數無統計學意義。Zhang等[48]由此得出AD可引起眼底視網膜血供降低的結論，并且首次引入MoCA，發現中心凹血管參數的變化與MoCA評分成正相關。
另外，AD患者也被發現存在視網膜血管形態的變化，包括視網膜動靜脈直徑較小、分支減少、有相對較低地分形維數且血管彎曲度增加[49-53]。
在眼底血氧飽和度方面，國外也有研究突破。Einarsdottir等[54]應用視網膜氧飽和度分光光度測量儀測量了18例AD患者（包括早期及中期）的視網膜血氧飽和度。結果顯示，AD患者與健康對照組受檢者視網膜血氧飽和度存在差異，其中中期AD患者的視網膜小動脈、小靜脈血氧飽和度較健康對照組顯著提高，而輕度AD患者則無明顯差異。
目前有關AD患者視網膜血管研究文獻報道尚少，借助先進的檢查技術（如OCTA）和分析軟件的輔助，未來可更加便捷、深入地研究AD患者視網膜血管變化，總結AD患者眼底血供的變化特點，并對臨床AD早期診斷，隨訪及預防提供一定的指導意義。
4 AD與其他眼底疾病的聯系
AD是與年齡相關的進行性癡呆的最常見形式，神經退行性改變是其典型特征。目前，國內外眼科學者也在探索AD與其他眼底疾病的聯系，主要集中于AD與青光眼、老年性黃斑變性（AMD）的關系。
青光眼是一種神經退行性視神經病變，表現為進行性RGC和軸突喪失，由于永久性細胞和神經元損傷，可導致視野缺損和失明。視盤的主觀臨床檢查是評估和監測青光眼相關的關鍵結構。AD患者除RNFL變薄外，顱內以及視網膜上發現的特征性沉積物Aβ和Tau蛋白在青光眼患者眼內也有發現，與對照組比較，青光眼患者玻璃體Aβ-42水平顯著降低，而tau水平顯著增加[55]。在AD患者中也觀察到青光眼的發病率高于認知正常的對照組[56]。臨床診斷為癡呆和青光眼的患者發生青光眼性視神經病變的速度和侵襲性都比單純青光眼患者快；與單純青光眼患者相比，AD患者的視神經對眼壓升高的耐受性較差[57]。
AMD和AD都是神經退行性疾病，其中衰老是主要的危險因素[58]。AMD特征在于RPE下玻璃膜疣沉積、Bruch膜增厚、黃斑中心凹RPE和光感受器變性[59]。雖然AMD和AD兩者發生病變的表現不盡相同，但在AMD患眼RPE下的沉積物中發現了Aβ寡聚物，而正常眼未見；結果或許提示在病理學層面上，Aβ沉積物參與了AMD的發生和發展[60-61]。在臨床表現方面，晚期AMD與認知功能障礙有顯著的相關性，相對于視力更好的人群，晚期AMD患者出現認知功能障礙的風險提前約2年[62-64]。另外，單詞流利度衡量為嚴重認知障礙的人群也較測試成績更好的人群更有可能患早期AMD[65]。然而也有研究提出了不同的觀點，英國國家健康服務中心建立的大型隊列研究表明，AMD患AD或癡呆的風險并未升高[66]。由此可見，AMD與AD的聯系在基因、病理和臨床等方面還有很大的探索空間，希望在日后的研究中可以有更統一地觀點揭示二者的關聯，并為治療尋求新的突破口。
5 結束語
綜上所述，AD可引起眼底視網膜多方面的改變，影響視網膜的功能，并且可能與其他眼底疾病相關聯。AD引起的眼底改變或許可以成為臨床診斷的一個新的窗口。隨著科技的不斷進步，無創檢查手段的不斷豐富，發掘眼底視網膜改變對AD診斷乃至分期的價值是一個非常有意義的探索方向。未來眼底診斷與人工智能的結合或許可以為神經內科醫師或眼科醫師提供更便捷的輔助，提供更高效快捷的預防和隨訪服務。AD眼底改變的探索和研究，非常值得期待。
阿爾茨海默病（AD）是一種神經退行性疾病；是導致老年癡呆的常見原因。特征性病理變化包括腦萎縮、腦組織內神經元的纏結、丟失和細胞外淀粉樣蛋白（Aβ和Tau蛋白）的沉積[1]。目前臨床診斷主要依賴患者主訴、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，腦電圖以及MRI等影像學檢查綜合判斷。視網膜與腦組織均由神經管發育因而具有同源性，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。有研究發現，AD患者在視覺功能上存在分辨能力下降、對比敏感度減低[2-4]。通過無創眼底檢查技術觀察評估視網膜神經纖維層（RNFL）厚度、視網膜血管以及視網膜血氧飽和度的改變，探討這些眼底改變的形成機制及其相關意義，將有助于尋找特異、敏感、簡便地AD早期評估手段。現將AD眼底改變相關臨床研究進展綜述如下。
1 眼底結構改變
1.1 RNFL
隨著OCT的普及應用，這種無創的檢查方式為眼底視網膜檢查提供了安全、便捷的途徑，更細節的展示AD患者視網膜結構的變化。
動物模型和AD患者均發現RGC丟失以及軸突的暴露等視網膜病理改變[5-8]。提示AD患者RNFL存在相應變化。OCT檢查發現，AD患者全視盤周圍RNFL平均厚度降低[9-13]，上、下象限表現更加顯著[9-11, 14-16]。RNFL變薄地同時伴隨著軸突丟失，可能預示了疾病的嚴重程度[17-19]。RNFL的變薄退化與AD的病程長短具有相關性，AD病程持續時間越長，RNFL損傷越大。其中，受影響最明顯地是視盤顳側、顳上和顳下象限。黃斑作為主要視覺反應區域，AD患者黃斑區厚度的變化也是關注的焦點。Iseri等[14]采用TD-OCT對14例AD患者的28只眼黃斑區視網膜厚度進行了評估，發現AD患者黃斑區平均視網膜厚度低于對照組，并且鼻側和下方象限差異有統計學意義。Gao等[20]對25例AD患者進行對照研究，發現黃斑體積明顯減少。同時，也有研究指出，黃斑萎縮可能是AD患者的首發臨床表現，并且其萎縮進程與MMSE評分系統有相關性[21-22]。
目前對于AD患者RNFL厚度改變尚無定論。主要分歧在于黃斑區及視盤區域不同象限RNFL厚度改變不同。與對照組比較，AD患者上、下象限RNFL厚度變薄，其他象限厚度改變差異不具有統計學意義[14]。也有部分研究表明，AD患者僅黃斑區上方象限RNFL厚度降低，鼻側、顳側及下方象限無明顯變化[23]。AD作為一種神經退行性改變疾病，隨著疾病進展，癡呆癥狀不斷加重，RNFL厚度也相應發生變化。提示RNFL的改變可為AD的早期診斷、預防提供新的視角和手段。
1.2 脈絡膜厚度（CT）
AD患者脈絡膜結構同樣也有改變。以黃斑區為中心，Bulut等[23]選取從鼻側至顳側，距離中心凹500、1000、1500 μm共7處測量位點，Cunha等[24]選取從鼻側至顳側，上方至下方，距離中心凹500、1000、1500 μm共13處測量位點，獲取CT數據并計算平均值，分析得出與對照組比較，AD患者CT降低。同時，CT的改變與MMSE評分也具有相關性，疾病的嚴重程度會影響CT的改變。另外，Trebbastoni等[25]通過12個月的隨訪觀察發現，與同齡對照組比較，AD患者CT降低更多。脈絡膜占整個眼球血流量的80%～90%，并且在營養視網膜外層，維持視網膜結構和功能方面起重要作用。CT的降低、眼底血供減少可能也是AD患者出現視功能下降的原因。
2 視功能變化
視覺功能障礙是很多AD患者首診的原因，對患者生存質量造成影響[26]。既往臨床研究發現，AD患者存在色覺靈敏度下降、對比敏感度缺陷等視覺功能障礙[2-4, 27]。不少學者也通過視覺電生理（如VEP、ERG）與視野檢查的運用，直觀反映AD患者的視功能變化。
在視覺系統完整的前提下，VEP直接從視覺皮層提取信號。AD患者在100 ms時P2或P100組分的振幅減小[21, 28-37]。然而，其他研究表明，VEP沒有變化且RNFL厚度未見降低[16, 14]。由于閃光VEP變異性非常大，尤其在不同的個體間視功能評價方面，對其結果還需謹慎評估。有待于更多學者進行大樣本研究隨訪，得出更具說服力的結論。
圖形ERG（P-ERG）通常觀察3個按時間順序出現的典型波形，負向波-正向波-負向波，分別對應的時間點為35-50-95 ms[29]。大部分研究結果表明，AD患者P-ERG 3個觀察點存在振幅下降和延遲[21, 38]。以上結果均與視神經內的軸突耗竭以及RGC層變性、損傷（N95）有關聯性[39-40]。用于評估黃斑功能的多焦ERG檢測也發現，早中期AD患者黃斑區電活動信號減弱，特別是黃斑區中心凹及其附近區域P1成分的振幅減少[41]。而明適應和暗適應的閃光ERG則提示AD患者與正常對照組之間差異無明顯統計學意義[42]。
視野方面，由于淀粉樣蛋白Aβ的沉積引起的神經變性和突觸功能障礙，AD患者存在視野缺損[43]。Humphrey自動化視野檢查發現與正常對照組比較，AD患者存在下方視野缺損，并且缺失的嚴重程度與癡呆程度相關[44]。采用頻率加倍技術進行的視野檢測也發現，與年齡匹配的對照組比較，AD患者存在視野缺陷[45]。
綜上，雖然目前國內外學者對于AD眼底視功能方面的研究還存在一些分歧，但大趨勢依舊認為AD對于視網膜的功能存在影響，這方面仍有待于更大規模的研究隨訪。
3 視網膜血管變化
AD最常見地顱內血管變化包括Aβ蛋白自凈能力和血腦屏障受損、血管密度降低、血管直徑減小、血流量降低[46]。由于大腦與視網膜的同源性，對于AD患者視網膜血管變化的探索研究也開始涌現。
Bulut等[47]應用OCT血管成像（OCTA）檢測了26例AD患者（病例組）和26名年齡匹配的正常人（對照組），采集的數據包括全視網膜以及中心凹及其周圍的血管密度、黃斑無灌注區面積、外層視網膜以及脈絡膜血流量、CT，并將MMSE評分與上述數據進行相關性分析，評估AD患者病情嚴重程度是否對上述指標產生影響。結果顯示，兩組受檢眼全視網膜以及中心凹及其周圍血管密度、黃斑無灌注區面積和CT差異均有統計學意義，并且與MMSE評分顯著相關。Zhang等[48]同樣采用OCTA采集中心凹和視盤周圍的血管參數，分析血管密度，調整血流指數。同樣發現中心凹周圍血管參數較正常組有所減少，視盤周圍血管參數無統計學意義。Zhang等[48]由此得出AD可引起眼底視網膜血供降低的結論，并且首次引入MoCA，發現中心凹血管參數的變化與MoCA評分成正相關。
另外，AD患者也被發現存在視網膜血管形態的變化，包括視網膜動靜脈直徑較小、分支減少、有相對較低地分形維數且血管彎曲度增加[49-53]。
在眼底血氧飽和度方面，國外也有研究突破。Einarsdottir等[54]應用視網膜氧飽和度分光光度測量儀測量了18例AD患者（包括早期及中期）的視網膜血氧飽和度。結果顯示，AD患者與健康對照組受檢者視網膜血氧飽和度存在差異，其中中期AD患者的視網膜小動脈、小靜脈血氧飽和度較健康對照組顯著提高，而輕度AD患者則無明顯差異。
目前有關AD患者視網膜血管研究文獻報道尚少，借助先進的檢查技術（如OCTA）和分析軟件的輔助，未來可更加便捷、深入地研究AD患者視網膜血管變化，總結AD患者眼底血供的變化特點，并對臨床AD早期診斷，隨訪及預防提供一定的指導意義。
4 AD與其他眼底疾病的聯系
AD是與年齡相關的進行性癡呆的最常見形式，神經退行性改變是其典型特征。目前，國內外眼科學者也在探索AD與其他眼底疾病的聯系，主要集中于AD與青光眼、老年性黃斑變性（AMD）的關系。
青光眼是一種神經退行性視神經病變，表現為進行性RGC和軸突喪失，由于永久性細胞和神經元損傷，可導致視野缺損和失明。視盤的主觀臨床檢查是評估和監測青光眼相關的關鍵結構。AD患者除RNFL變薄外，顱內以及視網膜上發現的特征性沉積物Aβ和Tau蛋白在青光眼患者眼內也有發現，與對照組比較，青光眼患者玻璃體Aβ-42水平顯著降低，而tau水平顯著增加[55]。在AD患者中也觀察到青光眼的發病率高于認知正常的對照組[56]。臨床診斷為癡呆和青光眼的患者發生青光眼性視神經病變的速度和侵襲性都比單純青光眼患者快；與單純青光眼患者相比，AD患者的視神經對眼壓升高的耐受性較差[57]。
AMD和AD都是神經退行性疾病，其中衰老是主要的危險因素[58]。AMD特征在于RPE下玻璃膜疣沉積、Bruch膜增厚、黃斑中心凹RPE和光感受器變性[59]。雖然AMD和AD兩者發生病變的表現不盡相同，但在AMD患眼RPE下的沉積物中發現了Aβ寡聚物，而正常眼未見；結果或許提示在病理學層面上，Aβ沉積物參與了AMD的發生和發展[60-61]。在臨床表現方面，晚期AMD與認知功能障礙有顯著的相關性，相對于視力更好的人群，晚期AMD患者出現認知功能障礙的風險提前約2年[62-64]。另外，單詞流利度衡量為嚴重認知障礙的人群也較測試成績更好的人群更有可能患早期AMD[65]。然而也有研究提出了不同的觀點，英國國家健康服務中心建立的大型隊列研究表明，AMD患AD或癡呆的風險并未升高[66]。由此可見，AMD與AD的聯系在基因、病理和臨床等方面還有很大的探索空間，希望在日后的研究中可以有更統一地觀點揭示二者的關聯，并為治療尋求新的突破口。
5 結束語
綜上所述，AD可引起眼底視網膜多方面的改變，影響視網膜的功能，并且可能與其他眼底疾病相關聯。AD引起的眼底改變或許可以成為臨床診斷的一個新的窗口。隨著科技的不斷進步，無創檢查手段的不斷豐富，發掘眼底視網膜改變對AD診斷乃至分期的價值是一個非常有意義的探索方向。未來眼底診斷與人工智能的結合或許可以為神經內科醫師或眼科醫師提供更便捷的輔助，提供更高效快捷的預防和隨訪服務。AD眼底改變的探索和研究，非常值得期待。