引用本文： 包菁, 呂志剛, 張翔翔, 葉丹妮. 早中期阿爾茨海默病患者黃斑區脈絡膜厚度變化臨床觀察. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 231-234. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.004 復制
阿爾茨海默病（AD）是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為主要特征的神經退行性疾病，是老年癡呆中最常見的一種類型。目前AD的臨床診斷依賴于淀粉樣蛋白β（Aβ）正電子發射斷層成像（PET）影像學檢查和腦脊液內Aβ檢查，確診需要尸體解剖或活體組織切片中發現明確地Aβ沉積斑塊或神經纖維的纏結[1]。但上述檢查操作復雜，早期診斷缺乏有效手段。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近地組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性[2]。脈絡膜含有豐富的血管組織，顱內血管病變疾病可能影響到脈絡膜，目前已有研究表明AD動物模型或AD患者脈絡膜厚度（CT）均顯著降低[3-5]。眼底檢查對于AD的早期診斷可能具有重要臨床意義。我們對一組AD患者黃斑區CT進行了定量分析，現將結果報道如下。
1 對象和方法
成組設計的臨床病例對照研究。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有入組者均知情并由本人或一級親屬簽署同意書。2016年11月至2018年6月于金華市中心醫院神經內科首次診斷的AD患者21例（AD組）納入研究。所有患者均符合美國國立神經病、語言障礙和卒中研究所-AD及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）提出的“很可能AD”的診斷標準[6]。采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）[7]評估患者精神狀態和認知功能缺陷程度。正常：＞25分；輕度癡呆：20～25分；中度癡呆：11～19分；重度癡呆：≤10分。
納入標準：（1）符合NINCDS-ADRDA“很可能AD”的診斷標準；（2）初中以上學歷，MMSE評分11～25分；（3）未接受過任何治療。排除標準：（1）其他類型癡呆；（2）既往有精神病史及陽性家族史；（3）帕金森病、多發性硬化及其他神經性疾病；（4）瞳孔直徑＜2 mm；（5）球面鏡屈光度＞-5 D，柱鏡屈光度＞3 D，眼軸長度（AL）＞26 mm或＜22 mm；（6）青光眼或高眼壓病史、視網膜脫離、影響眼底觀察的白內障、視神經疾病、糖尿病視網膜病變或其他視網膜疾病、葡萄膜炎、眼外傷、老年性黃斑變性及其他黃斑疾病；（7）白內障手術后時間＜1年；（8）嚴重慢性疾病及其他內科疾病。
AD組21例患者中，男性11例，女性10例；年齡67～84歲，平均年齡（74.7±4.8）歲。早期8例，MMSE評分20～25分；中期13例，MMSE評分11～19分。選取健康志愿者21名作為正常對照組。其中，男性11名，女性10名；年齡69～83歲，平均年齡（75.1±3.8）歲。MMSE評分均＞27分。兩組受檢者平均年齡比較，差異無統計學意義（t=0.128，P=0.724）。受檢者均行BCVA、眼壓、醫學驗光、裂隙燈顯微鏡、90D前置鏡、B型超聲、OCT檢查以及AL測量。AL測量采用德國Carl Zeiss公司IOLMaster。兩組受檢者平均年齡、眼壓、AL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；MMSE評分比較具有統計學差異（P＜0.05）（表1）。
表1
AD組、正常對照組受檢者眼壓、AL、MMSE評分比較（
±s）
采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀的增強深度成像技術測量CT。受檢眼自然瞳孔下注視中央視標，選擇HD 1 Line 100×模式，以黃斑中心凹為中心進行水平及垂直掃描，水平掃描后先保存，垂直掃描時勾選“選擇之前的掃描”以確保兩次掃描的中心點一致；掃描范圍9 mm×9 mm；信號閾值＞6。手工測量CT。CT定義為RPE基底部反射線外緣到鞏膜內壁反射線內緣之間的垂直距離[4]。測量黃斑中心凹下CT（SFCT）以及距離中心凹0.5、1.0 mm范圍內鼻側（NCT0.5、1.0 mm）、顳側（TCT0.5、1.0 mm）、上方（SCT0.5、1.0 mm）、下方（ICT0.5、1.0 mm）CT。檢查均在當日15:00～16:00進行；操作由同一名經驗豐富地特檢醫生完成；每個位點均由3名醫生分別測量3次，取平均值。
采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。選取右眼數據。計量資料以均數±標準差（
）表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
AD組、正常對照組受檢眼SFCT分別為（181.62±53.47）、（231.52±77.38）μm；AD組受檢眼SFCT較正常對照組顯著變薄，差異有統計學意義（t=2.431，P=0.020）。與正常對照組受檢眼比較、AD組受檢眼NCT0.5、1.0 mm、TCT0.5、1.0 mm、SCT0.5、1.0 mm、ICT0.5、1.0 mm均變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
AD組和對照組受檢眼距離中心凹0.5、1.0 mm范圍內CT（μm，
±s）
3 討論
AD是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是造成老年癡呆的主要原因。因此早期診斷、治療對延緩疾病的發展具有重要意義。目前AD的臨床診斷依賴于PET影像學檢查和腦脊液內Aβ檢查，確診需要尸體解剖或活體組織切片[1]。隨著科學的發展，越來越多的學者試圖通過生物標志物或影像工具探索一種相對無創可行的AD早期確診方法。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性[2]。眼底檢查對于AD的早期診斷可能具有重要臨床意義[8]。
OCT是目前臨床廣泛應用的一種無創、高分辨率實時光學成像技術，能夠在活體上清晰顯示視網膜及視神經各層次組織結構細節。有研究結果顯示，AD患者早期階段即存在視網膜神經纖維層厚度變薄以及黃斑厚度下降[1]。Frost等[9]發現早期AD患者即存在視網膜血管病變。提示AD患者眼底病理變化不僅是神經組織退行性變，而且血管系統也有改變。脈絡膜含有豐富的血管組織，其病變也可發生在有血管病變風險的疾病如AD。一項AD大鼠動物實驗研究發現，大鼠脈絡膜毛細血管層存在Aβ沉積[10]。目前已知在正常人的老化中脈絡膜毛細血管層出現萎縮改變，而AD患者的脈絡膜也存在病理變化。其原因是Aβ在脈絡膜組織中的積聚可能引起炎癥反應和補體激活，從而導致脈絡膜組織出現與AD患者大腦相似的病理變化如神經退行性改變和血管退化[4]。因而，本研究選擇CT作為觀察指標。
AD患者CT測量多數研究者選擇中心凹旁0.5、1.5 mm范圍[4, 11]。但近期文獻報道，越靠近黃斑中心凹，CT值差異越顯著[12-13]。Cunha等[5]選取中心凹旁0.5、1.0、1.5 mm范圍, 發現CT值在距中央凹較近的兩個測量位點即距中央凹0.5、1.0 mm，可觀察到更為明顯的差異。因此，本研究測量了距中心凹0.5、1.0 mm的CT。結果顯示，與正常對照組比較，AD組受檢眼SFCT及距離中心凹0.5、1.0 mm范圍的CT均明顯變薄，差異有統計學意義。兩組受檢眼均表現為SFCT最厚，上方大于下方，顳側大于鼻側。各測量位點中，上方CT變薄最明顯，推測CT變薄可能首發于上方區域，但需要大樣本臨床研究加以檢驗。上述結果表明，AD患者早中期即可發生比正常老年人更明顯的脈絡膜變薄。
CT與年齡、AL、屈光度數、眼壓等呈負相關[14]。另有研究發現CT可隨時間波動[15]，即CT具有晝夜節律性，白天變薄，夜間增厚，幅度8～65 μm。不同視覺狀態下，可以使CT的晝夜節律發生改變，近視眼脈絡膜增厚時相提前且程度更加明顯。本研究AD組和正常對照組受檢者眼壓、AL差異均無統計學意義，并且在檢查時間上相對一致，因此所得結果較為可靠。
本研究正常對照組平均年齡（75.1±3.8）歲，平均SFCT為（231.52±77.38）μm。文獻報道國內70名年齡60～85歲的健康志愿者的平均SFCT為（196.52±74.42）μm[16]。李略等[17]測量了44名健康者的SFCT，受檢者平均年齡（70.1±5.6）歲，平均SFCT為（235.9±49.8）μm。以上差異除年齡、樣本量、測量儀器不同等因素外，還可能與目前CT只能手工測量有一定關系。由此給AD患者CT研究帶來一定的局限性。因此，除嚴格把控入組條件外，測量選擇在一天中相同的時間、地點、環境和相同熟練的測量人員，盡量減少人為誤差。
本研究的不足之處主要有兩方面：（1）樣本量偏少。除與早中期AD患者發病隱匿有關外，AD患者檢查配合度較差，導致部分患者被排除；（2）因為有創及價格的原因，AD組患者診斷未使用腦脊液標志物或PET影像學檢查結果，因此可能存在誤診病例。但本研究通過嚴格的臨床、放射學和神經心理學等方面的檢查制定納入標準，最大程度避免誤診患者的納入。
阿爾茨海默病（AD）是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為主要特征的神經退行性疾病，是老年癡呆中最常見的一種類型。目前AD的臨床診斷依賴于淀粉樣蛋白β（Aβ）正電子發射斷層成像（PET）影像學檢查和腦脊液內Aβ檢查，確診需要尸體解剖或活體組織切片中發現明確地Aβ沉積斑塊或神經纖維的纏結[1]。但上述檢查操作復雜，早期診斷缺乏有效手段。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近地組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性[2]。脈絡膜含有豐富的血管組織，顱內血管病變疾病可能影響到脈絡膜，目前已有研究表明AD動物模型或AD患者脈絡膜厚度（CT）均顯著降低[3-5]。眼底檢查對于AD的早期診斷可能具有重要臨床意義。我們對一組AD患者黃斑區CT進行了定量分析，現將結果報道如下。
1 對象和方法
成組設計的臨床病例對照研究。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有入組者均知情并由本人或一級親屬簽署同意書。2016年11月至2018年6月于金華市中心醫院神經內科首次診斷的AD患者21例（AD組）納入研究。所有患者均符合美國國立神經病、語言障礙和卒中研究所-AD及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）提出的“很可能AD”的診斷標準[6]。采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）[7]評估患者精神狀態和認知功能缺陷程度。正常：＞25分；輕度癡呆：20～25分；中度癡呆：11～19分；重度癡呆：≤10分。
納入標準：（1）符合NINCDS-ADRDA“很可能AD”的診斷標準；（2）初中以上學歷，MMSE評分11～25分；（3）未接受過任何治療。排除標準：（1）其他類型癡呆；（2）既往有精神病史及陽性家族史；（3）帕金森病、多發性硬化及其他神經性疾病；（4）瞳孔直徑＜2 mm；（5）球面鏡屈光度＞-5 D，柱鏡屈光度＞3 D，眼軸長度（AL）＞26 mm或＜22 mm；（6）青光眼或高眼壓病史、視網膜脫離、影響眼底觀察的白內障、視神經疾病、糖尿病視網膜病變或其他視網膜疾病、葡萄膜炎、眼外傷、老年性黃斑變性及其他黃斑疾病；（7）白內障手術后時間＜1年；（8）嚴重慢性疾病及其他內科疾病。
AD組21例患者中，男性11例，女性10例；年齡67～84歲，平均年齡（74.7±4.8）歲。早期8例，MMSE評分20～25分；中期13例，MMSE評分11～19分。選取健康志愿者21名作為正常對照組。其中，男性11名，女性10名；年齡69～83歲，平均年齡（75.1±3.8）歲。MMSE評分均＞27分。兩組受檢者平均年齡比較，差異無統計學意義（t=0.128，P=0.724）。受檢者均行BCVA、眼壓、醫學驗光、裂隙燈顯微鏡、90D前置鏡、B型超聲、OCT檢查以及AL測量。AL測量采用德國Carl Zeiss公司IOLMaster。兩組受檢者平均年齡、眼壓、AL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；MMSE評分比較具有統計學差異（P＜0.05）（表1）。
表1
AD組、正常對照組受檢者眼壓、AL、MMSE評分比較（±s）
采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀的增強深度成像技術測量CT。受檢眼自然瞳孔下注視中央視標，選擇HD 1 Line 100×模式，以黃斑中心凹為中心進行水平及垂直掃描，水平掃描后先保存，垂直掃描時勾選“選擇之前的掃描”以確保兩次掃描的中心點一致；掃描范圍9 mm×9 mm；信號閾值＞6。手工測量CT。CT定義為RPE基底部反射線外緣到鞏膜內壁反射線內緣之間的垂直距離[4]。測量黃斑中心凹下CT（SFCT）以及距離中心凹0.5、1.0 mm范圍內鼻側（NCT0.5、1.0 mm）、顳側（TCT0.5、1.0 mm）、上方（SCT0.5、1.0 mm）、下方（ICT0.5、1.0 mm）CT。檢查均在當日15:00～16:00進行；操作由同一名經驗豐富地特檢醫生完成；每個位點均由3名醫生分別測量3次，取平均值。
采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。選取右眼數據。計量資料以均數±標準差（）表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
AD組、正常對照組受檢眼SFCT分別為（181.62±53.47）、（231.52±77.38）μm；AD組受檢眼SFCT較正常對照組顯著變薄，差異有統計學意義（t=2.431，P=0.020）。與正常對照組受檢眼比較、AD組受檢眼NCT0.5、1.0 mm、TCT0.5、1.0 mm、SCT0.5、1.0 mm、ICT0.5、1.0 mm均變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
AD組和對照組受檢眼距離中心凹0.5、1.0 mm范圍內CT（μm，±s）
3 討論
AD是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是造成老年癡呆的主要原因。因此早期診斷、治療對延緩疾病的發展具有重要意義。目前AD的臨床診斷依賴于PET影像學檢查和腦脊液內Aβ檢查，確診需要尸體解剖或活體組織切片[1]。隨著科學的發展，越來越多的學者試圖通過生物標志物或影像工具探索一種相對無創可行的AD早期確診方法。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性[2]。眼底檢查對于AD的早期診斷可能具有重要臨床意義[8]。
OCT是目前臨床廣泛應用的一種無創、高分辨率實時光學成像技術，能夠在活體上清晰顯示視網膜及視神經各層次組織結構細節。有研究結果顯示，AD患者早期階段即存在視網膜神經纖維層厚度變薄以及黃斑厚度下降[1]。Frost等[9]發現早期AD患者即存在視網膜血管病變。提示AD患者眼底病理變化不僅是神經組織退行性變，而且血管系統也有改變。脈絡膜含有豐富的血管組織，其病變也可發生在有血管病變風險的疾病如AD。一項AD大鼠動物實驗研究發現，大鼠脈絡膜毛細血管層存在Aβ沉積[10]。目前已知在正常人的老化中脈絡膜毛細血管層出現萎縮改變，而AD患者的脈絡膜也存在病理變化。其原因是Aβ在脈絡膜組織中的積聚可能引起炎癥反應和補體激活，從而導致脈絡膜組織出現與AD患者大腦相似的病理變化如神經退行性改變和血管退化[4]。因而，本研究選擇CT作為觀察指標。
AD患者CT測量多數研究者選擇中心凹旁0.5、1.5 mm范圍[4, 11]。但近期文獻報道，越靠近黃斑中心凹，CT值差異越顯著[12-13]。Cunha等[5]選取中心凹旁0.5、1.0、1.5 mm范圍, 發現CT值在距中央凹較近的兩個測量位點即距中央凹0.5、1.0 mm，可觀察到更為明顯的差異。因此，本研究測量了距中心凹0.5、1.0 mm的CT。結果顯示，與正常對照組比較，AD組受檢眼SFCT及距離中心凹0.5、1.0 mm范圍的CT均明顯變薄，差異有統計學意義。兩組受檢眼均表現為SFCT最厚，上方大于下方，顳側大于鼻側。各測量位點中，上方CT變薄最明顯，推測CT變薄可能首發于上方區域，但需要大樣本臨床研究加以檢驗。上述結果表明，AD患者早中期即可發生比正常老年人更明顯的脈絡膜變薄。
CT與年齡、AL、屈光度數、眼壓等呈負相關[14]。另有研究發現CT可隨時間波動[15]，即CT具有晝夜節律性，白天變薄，夜間增厚，幅度8～65 μm。不同視覺狀態下，可以使CT的晝夜節律發生改變，近視眼脈絡膜增厚時相提前且程度更加明顯。本研究AD組和正常對照組受檢者眼壓、AL差異均無統計學意義，并且在檢查時間上相對一致，因此所得結果較為可靠。
本研究正常對照組平均年齡（75.1±3.8）歲，平均SFCT為（231.52±77.38）μm。文獻報道國內70名年齡60～85歲的健康志愿者的平均SFCT為（196.52±74.42）μm[16]。李略等[17]測量了44名健康者的SFCT，受檢者平均年齡（70.1±5.6）歲，平均SFCT為（235.9±49.8）μm。以上差異除年齡、樣本量、測量儀器不同等因素外，還可能與目前CT只能手工測量有一定關系。由此給AD患者CT研究帶來一定的局限性。因此，除嚴格把控入組條件外，測量選擇在一天中相同的時間、地點、環境和相同熟練的測量人員，盡量減少人為誤差。
本研究的不足之處主要有兩方面：（1）樣本量偏少。除與早中期AD患者發病隱匿有關外，AD患者檢查配合度較差，導致部分患者被排除；（2）因為有創及價格的原因，AD組患者診斷未使用腦脊液標志物或PET影像學檢查結果，因此可能存在誤診病例。但本研究通過嚴格的臨床、放射學和神經心理學等方面的檢查制定納入標準，最大程度避免誤診患者的納入。
