糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群中發生可預防性失明的最常見原因。除優化控制高血糖、高血壓、高血脂等危險因素外，定期對糖尿病患者進行眼底篩查，對于早期發現尚無明顯視覺癥狀的視網膜病變，及時治療威脅視力的視網膜病變，從而降低DR導致的失明和嚴重的視力損傷至關重要。目前全球各醫學會指南均建議對糖尿病患者進行定期視網膜病變篩查，但國內外指南對于DR篩查的起始時間、篩查間隔、篩查工具及隨訪轉診意見存在不一致的問題。詳細了解目前各個地區明確提出的DR篩查指南意見及其臨床依據具有重要的臨床意義。
引用本文： 李淑婷, 王相寧, 吳強. 糖尿病視網膜病變篩查意義及操作指南. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 200-206. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.019 復制
合理及時的視網膜激光光凝治療以及眼內注射抗VEGF藥物可顯著降低增生型糖尿病視網膜病變（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）導致的嚴重視力損傷；早期及時的玻璃體手術可明顯改善嚴重玻璃體積血PDR患者的視力預后[1-3]。雖然有有效的治療措施，但糖尿病視網膜病變（DR）患者在出現明顯的視力損傷前，很少主動到眼科求診。基于社區的研究報道，50%～60%的糖尿病患者沒有接受過散瞳眼底檢查，32%的高風險視力損傷患者從未接受過眼底篩查[4-5]。糖尿病并發癥控制研究（DCCT）[6]、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[7]以及糖尿病心血管并發癥防控研究（ACCORD）[8] 均證實，嚴格控制血糖、血壓及血脂可有效降低DR的發生與進展風險，但不能完全阻止DR發生，DR仍可隨著糖尿病病程延長而發生或進展[9-10]。因此，眼科醫生對糖尿病患者進行定期眼底檢查對于及早發現視網膜病變、及時治療威脅視力的視網膜病變至關重要。臨床指南是循證醫學在醫療實踐中的具體應用，可以規范診療流程，為臨床決策提供依據[11]。目前全球各醫學會指南均建議對糖尿病患者進行定期視網膜病變篩查，但國內外指南對于DR篩查的起始時間、篩查間隔、篩查工具及隨訪轉診意見存在不一致等問題。現就目前各個地區明確提出的DR篩查指南意見及其臨床依據作一綜述。
1 篩查目的及指南
篩查DR的主要目的是檢測嚴重威脅視力的DR并及時治療，從而降低視覺損害及致盲率，降低醫療成本，改善生活質量[12]。目前，WHO、美國、英國、加拿大、澳大利亞、中國、印度、南非等均有明確的DR篩查指導意見（表1）。
表1
DR篩查指南簡表
2 篩查起始時間
大部分指南建議成人1型糖尿病（T1DM）在確診后5年開始眼底篩查，兒童第一次檢查在青春期之后（12歲）開始；對于2型糖尿病（T2DM）患者，確診時即開始眼底篩查。在懷孕前診斷的糖尿病患者（糖尿病合并妊娠）應在計劃妊娠前或者妊娠初3個月進行眼底篩查（表2）。妊娠后發展的妊娠期糖尿病（GDM）婦女目前高質量的研究較少，尚無統一認識。
表2
各指南建議的DR篩查起始時間
糖尿病患者DR患病率及嚴重程度和糖尿病病程密切相關，尤其T1DM患者，在糖尿病確診5年后會快速增長。威斯康辛DR流行病學研究（WESDR）調查發現，30歲以前確診糖尿病（多為T1DM）且病程5年以下者和15年以上者的DR患病率分別為17.0%、97.5%，而30歲以后確診糖尿病（T2DM）且病程5年以下者和15年以上者的DR患病率分別為28.8%、77.8%[32]。美國洛杉磯拉美人眼病研究發現，糖尿病病程在5年以下、5～9年、10～14年、15年及其以上者DR患病率分別為27.5%、56.1%、59.8%、79.6%[33]。T1DM多于兒童或青少年起病，但其在青春期前很少發生DR，更罕有威脅視力的DR（VTDR）發生[32, 34]。WESDR系列研究結果證實，青春期加速了包括DR在內的微血管并發癥發生[35]。因此，AAO、ADA、新西蘭太平洋眼科研究所和南非指南推薦T1DM患者應當在確診5年后開始接受視網膜病變的篩查。我國建議青春期前或青春期診斷的T1DM患者在12歲后開始檢查眼底，青春期后發病的患者一旦確診即進行視網膜病變篩查。T2DM患者由于發病隱匿，糖尿病病程往往很難確定。研究顯示，T2DM患者發病與確診之間的間隔為4～7年[36]；有1/5～1/3的患者在確診糖尿病時已經發生視網膜病變[37]。國際上指南都比較一致地推薦T2DM患者在確診時就接受眼底篩查。
很多研究已經證實妊娠期間的生理和代謝改變會加重糖尿病患者的DR發生和進展[38]。但妊娠后發展的GDM對DR的影響研究較少，尚不明確。絕大多數指南共識建議對于T1DM、T2DM患者應在備孕或者妊娠初3個月進行全面的眼底檢查，了解DR的進展和風險。而對于GDM的初始篩查時間，AAO、ADA和NHMRC指南中提到GDM的糖耐量減退狀態絕大多數是暫時的，其導致DR發生和進展的概率很低，因此在懷孕期間不需要進行眼底篩查。但有報道提示5%～10%的GDM產后仍然高血糖，而被歸為T2DM，需要加強對這類患者的管理[39]。馬來西亞指南則指出若GDM是在妊娠前3個月診斷的，篩查原則同糖尿病合并妊娠。
3 篩查間隔和隨診意見
關于篩查的間隔推薦基于糖尿病的自然病程、患者發生嚴重視力損傷的風險、眼科保健的花費以及眼科服務供求的平衡等因素綜合考慮，即在取得相同的或者最好結果下（避免患者發生VTDR或視力損傷），采用哪種方案所消耗的衛生資源最少。絕大多數指南推薦無視網膜病變（NO-DR）患者每年1次眼底篩查，一旦探查到任何程度視網膜病變，根據DR病情程度和進展到VTDR的風險程度決定篩查間隔，每3、6、12個月隨訪或轉診至眼底病專家進一步診治（表3）。如果視網膜病變持續進展或威脅到視力，應增加篩查頻率。DME獨立于視網膜病變的分期，需要被單獨評估。輕度非PDR（NPDR）建議6～12個月（至少每年1次），中度NPDR每3～6個月，重度NPDR每1～4個月，PDR建議盡快轉診至眼底病專家就診。重度NPDR、PDR、DME以及無法解釋的突然視力下降等情況應盡快推薦給眼科專家。根據資源配備情況確定嚴重患者的隨訪和治療，篩查同時注意對患者進行健康教育，強調優化控制血糖、血壓、膽固醇等全身性因素外，不論是否存在視覺癥狀都要常規進行眼底篩查和定期隨訪。
表3
DR篩查間隔和隨訪意見
對于NO-DR患者，NICE、RCO、AAO、太平洋群島、中國、南非和印度指南建議每年進行1次眼底篩查。近年來一些研究提出將篩查間隔延長至2年或更長是安全有效且節約成本的篩查策略。英國一項基于20 686例T2DM人群、長達17年的DR篩查動態隊列研究提示，NO-DR患者5年PDR的累積發病率僅為0.68%，威脅視力的黃斑病變僅為0.59%[40]。提出對于首次篩查為NO-DR的患者，篩查間隔延長至1年以上是安全有效的。Chalk等[41]研究發現，篩查間隔從每年1次改為每2年1次發生DR相關的視力損傷比例并無顯著性差異，但醫療花費明顯降低，從每年183萬美元降至136萬美元。衛生經濟學的薈萃分析也證實對于血糖控制良好的飲食治療糖尿病患者、NO-DR患者，2年或3年的篩查比年度檢查更有成本效益[42]。因此，SIGN、NHMRC、新西蘭和馬來西亞指南推薦大多數患者可以延長至2年1次，其中NHMRC及RCO指南強調合并高危因素的患者（病程較長、血糖控制不佳、高血壓、高脂血癥或土著種族）每年至少1次眼底篩查。ADA也提出如果1次或多次眼科檢查未提示視網膜病變，可考慮每2年檢查1次。但也有研究者對延長篩查間隔提出異議。Taylor-Phillips等[43]通過薈萃分析發現，低危患者篩查間隔為1年和2年的臨床結局差別不大，但鑒于各研究所采用的篩查及分級方案不同，對低危患者的定義也不同，研究患者的失訪率高達13%～31%，尚沒有足夠證據支持可以延伸至2年。并且，大多數研究以VTDR為臨床結局，忽略了視力輕中度損傷以及每年1次篩查可能帶來的其他好處，如發現白內障、老年性黃斑變性等其他眼病，提高患者對疾病診治的依從性等。
無黃斑水腫的輕中度NPDR患者，有證據說明早期全視網膜激光光凝（PRP）減少嚴重視力喪失的風險，但早期PRP的絕對益處仍十分有限，因此大部分指南建議患者優化控制血糖、血壓和血脂等全身性因素，輕度NPDR至少每年1次、中度NPDR每6個月1次眼底篩查。AAO、WHO、馬來西亞、南非和太平洋島國建議輕度DR復查的間隔更頻繁一點（每6～12個月）。主要鑒于WESDR的研究顯示在基線檢查有輕中度視網膜病變（只有硬性滲出和微動脈瘤）的T1DM患者有16%在4年進展到PDR，T2DM有34%～47%發生病情進展[44-45]；有18%的輕中度NPDR患者6年后需要視網膜光凝[46]。馬來西亞指南推薦，對于合并高危因素的NPDR患者、合并腎病患者以及DR進展人群，可能需要更早地跟進、更頻繁地進行檢查。
對于重度NPDR患者，NICE、新西蘭太平洋島、馬來西亞、南非等指南建議在4周內盡快轉診，而WHO、AAO、RCO、SIGN和NHMRC提議隨訪篩查間隔為2～6個月，但強調由眼科醫生早期全面評估的重要性。ETDRS表明，重度NPDR患者1年內45%發展為PDR，5年后增加到71%；早期行PRP與延遲到發生高危PDR再行PRP相比，發生嚴重視力損傷或行玻璃體手術的患者可減少50%[2, 47]。如果定期隨訪檢查不現實，存在顯著的白內障或屈光間質混濁影響進一步施行激光治療或者合并危險因素（如妊娠、腎病等）可能導致病情快速進展，尤其是T2DM患者，則建議行早期PRP治療。而對于PDR患者，所有指南一致推薦盡快轉診至眼底病專家，行PRP、玻璃體腔注射抗VEGF藥物及玻璃體手術治療。
糖尿病患者妊娠期間隨訪的頻率各指南意見不同，隨訪間隔取決于在首次篩查的DR有無及病變嚴重程度。有研究顯示，既往無DR的T2DM患者在孕期內患DR的風險較低，但仍有部分患者可能發生VTDR[48]。推薦對于首次篩查未檢測到DR且無明顯危險因素的婦女，可以推遲到產后再行眼底DR隨訪；若合并明顯高危因素如糖尿病病程長、血糖控制不佳、糖化血紅蛋白高、高血壓等，建議在孕中期進行眼底復查評估。對于首次篩查發現DR的患者，強調在妊娠期間需嚴密監測。我國和AAO指南建議輕中度DR者3～12個月復查，重度NPDR以上者1～3個月檢查１次。ADA、RCO和SIGN指南則建議每個孕期檢查1次。DCCT研究提示妊娠增加糖尿病患者DR發生和進展風險，在孕中期進展風險最高，持續至產后1年，有一些婦女到分娩后12個月仍需要進行激光治療[49]。NICE指南強調糖尿病患者在孕中期（16～20周）和產后6個月內復查眼底，RCO指南推薦產后3～9個月復查眼底，而ADA和CDA指南則建議產后1年復查眼底。對于GDM患者，系統綜述顯示在過去的35年里，GDM婦女患有任何程度的DR比率大約為15%，其中只有3例發生在懷孕期間并進展到PDR[39]。AAO、ADA和NHMRC指南中提到GDM在懷孕期間不需要眼底隨訪。
近年來有研究根據患者的個人發生VTDR風險概率，來探索安全有效且具有成本效益的篩查間隔。Aspelund等[50]利用丹麥Aarhus大學醫院DR數據庫中5199例糖尿病患者20年來的臨床數據，提出了依據患者個性化的多種因素如糖尿病類型和病程、糖化血紅蛋白或平均血糖值、血壓、DR的存在和分級等來構建預測發生嚴重影響視力的視網膜病變（STR）的風險評估模型，并依據標準化后的風險概率來推薦DR篩查間隔。該算法已在英國[51]、荷蘭[52]、西班牙[53]得到驗證，結果顯示模型可預測約80% DR進展的風險；根據個人風險因素來建議篩查間隔，高危患者相應依據個人風險增加篩查頻率，整體平均篩查頻率和相應的成本減少超過50%。
4 篩查工具與策略
各國國情及地區的衛生保健系統資源配置水平不同，指南關于DR篩查方法推薦也有很大差異（表4）。大多指南推薦由眼科醫生、視光師或經過適當培訓的專業人員進行檢查，DR篩查內容最基本的也應該包括視力和視網膜檢查。視網膜檢查可通過直接或間接檢眼鏡、裂隙燈生物顯微鏡、視網膜（眼底）照相、OCT及FFA等。彩色眼底照相記錄準確、客觀，敏感度、特異度較高，WHO、ICO、AAO等指南均明確提到眼底照相是評估視網膜病變的首選方法，但不能代替全面的眼底檢查。
表4
DR診斷及篩查推薦的評估工具
ETDRS的散瞳后7個標準視野30°眼底彩色照相方案仍是DR評估的金標準，由于操作復雜、技術要求高、獲取和解釋照片的時間長以及考慮患者依從性，僅SIGN和CDA指南推薦使用，不適用大規模篩查[54]。直接或間接檢眼鏡設備簡單便攜、檢查成本低，從公共衛生服務體系花費角度考慮可適用于篩查；但篩查DR的靈敏度與醫生的個人經驗有關，檢查可靠性和可重復性差[55]。裂隙燈生物顯微鏡聯合非接觸式雙凸透鏡檢查視網膜的視野大、立體直觀、檢測靈敏度較高，可用于眼底篩查，但無法進行回顧性的審核[56]。FFA可評估眼底毛細血管循環狀態，但屬于有創性檢查，不適用于篩查。近年來，數字化眼底照相因可長期儲存、易于傳輸和回顧評估而被廣泛用于臨床，NICE、WHO及新西蘭指南推薦使用數字化眼底成像獲取2～3個視野，一般包括分別以黃斑和視盤為中心的眼底彩色照相。而免散瞳設備有助于增加篩查的簡潔性，提高患者舒適感和依從性，ICO指南明確推薦使用。1980年至2008年有35項基于人口學采用眼底照相篩查DR患病率研究系統綜述，其中28項研究需散瞳，14項研究用7或3個視野30°眼底照相，16項研究采用2個視野45°眼底照相[57]。OCT已成為一種常規有效的評估視網膜厚度及病理改變的檢查，是評估黃斑水腫最佳方法之一，適用于資源充足的眼科中心。
NICE指南指出在DR篩查試驗應分別具有至少80%的靈敏度和95%的特異性[22]。與之相比，NHMRC指南將篩查試驗的最低靈敏度定為60%，特異性為90%～95%[58]。目前最常用且靈敏的檢測DR方法是散瞳后眼底照相和裂隙燈生物顯微鏡眼底檢查。文獻報道以ETDRS 7個視野眼底照片拼圖為金標準，直接檢眼鏡檢測DR的靈敏度僅達32%～84%，特異性為62%～100%[59-60]。裂隙燈生物顯微鏡檢測DR的靈敏度為87.4%，特異性為94.4% [61]。散瞳后眼底照相檢測DR的靈敏度可達73%～96%，特異性為68%～99%，而檢測VTDR的靈敏度和特異性分別可達87%～97%、83%～92%[62]。隨著眼底照相的視野數增多或視野角度增大，檢測的靈敏度和特異性也提高。AAO報道，與金標準相比1個視野的眼底攝片對于VTDR篩查靈敏度為61%～90%，特異性為85%～97%，并提出1個視野的眼底攝片雖然不適用于全面的眼科檢查，但可作為糖尿病篩查DR推薦進一步眼科評估和治療的手段[63]。SIGN指南也指出1個視野可以運用于篩查[24]。另有報道2個視野的眼底攝片檢測DR的靈敏度和特異性分別達到76%～83%和89%～96%；3個視野眼底攝片檢測DR的靈敏度和特異性分別達到82%～92%和93%～97%[61, 64-65]。眼底攝像人員的醫學資格影響DR檢測的特異性，但不影響DR檢測。ICO指南指出，即使有足夠的眼科醫生，由眼科醫生或視網膜專家來篩查每一位糖尿病患者的資源利用效率都較低[14]。
5 小結
定期眼底篩查可以早發現、早診斷DR，根據患者的DR嚴重程度及個體危險因素指導患者合理及時地治療，可降低視覺損傷及致盲率，降低醫療成本，改善生活質量。篩查的同時開展眼健康宣傳教育工作，強調優化控制血糖、血壓、膽固醇等全身性因素外，不論是否存在視覺癥狀都要常規眼底篩查，并根據DR病情程度和進展到VTDR的風險程度決定篩查間隔和隨訪治療方案。數字化眼底視網膜成像設備，尤其免散瞳數碼相機，由于操作簡便、記錄客觀永久、圖像易于儲存、可電子傳輸用于遠程會診，已成為篩查糖尿病患者的重要方法。
合理及時的視網膜激光光凝治療以及眼內注射抗VEGF藥物可顯著降低增生型糖尿病視網膜病變（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）導致的嚴重視力損傷；早期及時的玻璃體手術可明顯改善嚴重玻璃體積血PDR患者的視力預后[1-3]。雖然有有效的治療措施，但糖尿病視網膜病變（DR）患者在出現明顯的視力損傷前，很少主動到眼科求診。基于社區的研究報道，50%～60%的糖尿病患者沒有接受過散瞳眼底檢查，32%的高風險視力損傷患者從未接受過眼底篩查[4-5]。糖尿病并發癥控制研究（DCCT）[6]、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[7]以及糖尿病心血管并發癥防控研究（ACCORD）[8] 均證實，嚴格控制血糖、血壓及血脂可有效降低DR的發生與進展風險，但不能完全阻止DR發生，DR仍可隨著糖尿病病程延長而發生或進展[9-10]。因此，眼科醫生對糖尿病患者進行定期眼底檢查對于及早發現視網膜病變、及時治療威脅視力的視網膜病變至關重要。臨床指南是循證醫學在醫療實踐中的具體應用，可以規范診療流程，為臨床決策提供依據[11]。目前全球各醫學會指南均建議對糖尿病患者進行定期視網膜病變篩查，但國內外指南對于DR篩查的起始時間、篩查間隔、篩查工具及隨訪轉診意見存在不一致等問題。現就目前各個地區明確提出的DR篩查指南意見及其臨床依據作一綜述。
1 篩查目的及指南
篩查DR的主要目的是檢測嚴重威脅視力的DR并及時治療，從而降低視覺損害及致盲率，降低醫療成本，改善生活質量[12]。目前，WHO、美國、英國、加拿大、澳大利亞、中國、印度、南非等均有明確的DR篩查指導意見（表1）。
表1
DR篩查指南簡表
2 篩查起始時間
大部分指南建議成人1型糖尿病（T1DM）在確診后5年開始眼底篩查，兒童第一次檢查在青春期之后（12歲）開始；對于2型糖尿病（T2DM）患者，確診時即開始眼底篩查。在懷孕前診斷的糖尿病患者（糖尿病合并妊娠）應在計劃妊娠前或者妊娠初3個月進行眼底篩查（表2）。妊娠后發展的妊娠期糖尿病（GDM）婦女目前高質量的研究較少，尚無統一認識。
表2
各指南建議的DR篩查起始時間
糖尿病患者DR患病率及嚴重程度和糖尿病病程密切相關，尤其T1DM患者，在糖尿病確診5年后會快速增長。威斯康辛DR流行病學研究（WESDR）調查發現，30歲以前確診糖尿病（多為T1DM）且病程5年以下者和15年以上者的DR患病率分別為17.0%、97.5%，而30歲以后確診糖尿病（T2DM）且病程5年以下者和15年以上者的DR患病率分別為28.8%、77.8%[32]。美國洛杉磯拉美人眼病研究發現，糖尿病病程在5年以下、5～9年、10～14年、15年及其以上者DR患病率分別為27.5%、56.1%、59.8%、79.6%[33]。T1DM多于兒童或青少年起病，但其在青春期前很少發生DR，更罕有威脅視力的DR（VTDR）發生[32, 34]。WESDR系列研究結果證實，青春期加速了包括DR在內的微血管并發癥發生[35]。因此，AAO、ADA、新西蘭太平洋眼科研究所和南非指南推薦T1DM患者應當在確診5年后開始接受視網膜病變的篩查。我國建議青春期前或青春期診斷的T1DM患者在12歲后開始檢查眼底，青春期后發病的患者一旦確診即進行視網膜病變篩查。T2DM患者由于發病隱匿，糖尿病病程往往很難確定。研究顯示，T2DM患者發病與確診之間的間隔為4～7年[36]；有1/5～1/3的患者在確診糖尿病時已經發生視網膜病變[37]。國際上指南都比較一致地推薦T2DM患者在確診時就接受眼底篩查。
很多研究已經證實妊娠期間的生理和代謝改變會加重糖尿病患者的DR發生和進展[38]。但妊娠后發展的GDM對DR的影響研究較少，尚不明確。絕大多數指南共識建議對于T1DM、T2DM患者應在備孕或者妊娠初3個月進行全面的眼底檢查，了解DR的進展和風險。而對于GDM的初始篩查時間，AAO、ADA和NHMRC指南中提到GDM的糖耐量減退狀態絕大多數是暫時的，其導致DR發生和進展的概率很低，因此在懷孕期間不需要進行眼底篩查。但有報道提示5%～10%的GDM產后仍然高血糖，而被歸為T2DM，需要加強對這類患者的管理[39]。馬來西亞指南則指出若GDM是在妊娠前3個月診斷的，篩查原則同糖尿病合并妊娠。
3 篩查間隔和隨診意見
關于篩查的間隔推薦基于糖尿病的自然病程、患者發生嚴重視力損傷的風險、眼科保健的花費以及眼科服務供求的平衡等因素綜合考慮，即在取得相同的或者最好結果下（避免患者發生VTDR或視力損傷），采用哪種方案所消耗的衛生資源最少。絕大多數指南推薦無視網膜病變（NO-DR）患者每年1次眼底篩查，一旦探查到任何程度視網膜病變，根據DR病情程度和進展到VTDR的風險程度決定篩查間隔，每3、6、12個月隨訪或轉診至眼底病專家進一步診治（表3）。如果視網膜病變持續進展或威脅到視力，應增加篩查頻率。DME獨立于視網膜病變的分期，需要被單獨評估。輕度非PDR（NPDR）建議6～12個月（至少每年1次），中度NPDR每3～6個月，重度NPDR每1～4個月，PDR建議盡快轉診至眼底病專家就診。重度NPDR、PDR、DME以及無法解釋的突然視力下降等情況應盡快推薦給眼科專家。根據資源配備情況確定嚴重患者的隨訪和治療，篩查同時注意對患者進行健康教育，強調優化控制血糖、血壓、膽固醇等全身性因素外，不論是否存在視覺癥狀都要常規進行眼底篩查和定期隨訪。
表3
DR篩查間隔和隨訪意見
對于NO-DR患者，NICE、RCO、AAO、太平洋群島、中國、南非和印度指南建議每年進行1次眼底篩查。近年來一些研究提出將篩查間隔延長至2年或更長是安全有效且節約成本的篩查策略。英國一項基于20 686例T2DM人群、長達17年的DR篩查動態隊列研究提示，NO-DR患者5年PDR的累積發病率僅為0.68%，威脅視力的黃斑病變僅為0.59%[40]。提出對于首次篩查為NO-DR的患者，篩查間隔延長至1年以上是安全有效的。Chalk等[41]研究發現，篩查間隔從每年1次改為每2年1次發生DR相關的視力損傷比例并無顯著性差異，但醫療花費明顯降低，從每年183萬美元降至136萬美元。衛生經濟學的薈萃分析也證實對于血糖控制良好的飲食治療糖尿病患者、NO-DR患者，2年或3年的篩查比年度檢查更有成本效益[42]。因此，SIGN、NHMRC、新西蘭和馬來西亞指南推薦大多數患者可以延長至2年1次，其中NHMRC及RCO指南強調合并高危因素的患者（病程較長、血糖控制不佳、高血壓、高脂血癥或土著種族）每年至少1次眼底篩查。ADA也提出如果1次或多次眼科檢查未提示視網膜病變，可考慮每2年檢查1次。但也有研究者對延長篩查間隔提出異議。Taylor-Phillips等[43]通過薈萃分析發現，低危患者篩查間隔為1年和2年的臨床結局差別不大，但鑒于各研究所采用的篩查及分級方案不同，對低危患者的定義也不同，研究患者的失訪率高達13%～31%，尚沒有足夠證據支持可以延伸至2年。并且，大多數研究以VTDR為臨床結局，忽略了視力輕中度損傷以及每年1次篩查可能帶來的其他好處，如發現白內障、老年性黃斑變性等其他眼病，提高患者對疾病診治的依從性等。
無黃斑水腫的輕中度NPDR患者，有證據說明早期全視網膜激光光凝（PRP）減少嚴重視力喪失的風險，但早期PRP的絕對益處仍十分有限，因此大部分指南建議患者優化控制血糖、血壓和血脂等全身性因素，輕度NPDR至少每年1次、中度NPDR每6個月1次眼底篩查。AAO、WHO、馬來西亞、南非和太平洋島國建議輕度DR復查的間隔更頻繁一點（每6～12個月）。主要鑒于WESDR的研究顯示在基線檢查有輕中度視網膜病變（只有硬性滲出和微動脈瘤）的T1DM患者有16%在4年進展到PDR，T2DM有34%～47%發生病情進展[44-45]；有18%的輕中度NPDR患者6年后需要視網膜光凝[46]。馬來西亞指南推薦，對于合并高危因素的NPDR患者、合并腎病患者以及DR進展人群，可能需要更早地跟進、更頻繁地進行檢查。
對于重度NPDR患者，NICE、新西蘭太平洋島、馬來西亞、南非等指南建議在4周內盡快轉診，而WHO、AAO、RCO、SIGN和NHMRC提議隨訪篩查間隔為2～6個月，但強調由眼科醫生早期全面評估的重要性。ETDRS表明，重度NPDR患者1年內45%發展為PDR，5年后增加到71%；早期行PRP與延遲到發生高危PDR再行PRP相比，發生嚴重視力損傷或行玻璃體手術的患者可減少50%[2, 47]。如果定期隨訪檢查不現實，存在顯著的白內障或屈光間質混濁影響進一步施行激光治療或者合并危險因素（如妊娠、腎病等）可能導致病情快速進展，尤其是T2DM患者，則建議行早期PRP治療。而對于PDR患者，所有指南一致推薦盡快轉診至眼底病專家，行PRP、玻璃體腔注射抗VEGF藥物及玻璃體手術治療。
糖尿病患者妊娠期間隨訪的頻率各指南意見不同，隨訪間隔取決于在首次篩查的DR有無及病變嚴重程度。有研究顯示，既往無DR的T2DM患者在孕期內患DR的風險較低，但仍有部分患者可能發生VTDR[48]。推薦對于首次篩查未檢測到DR且無明顯危險因素的婦女，可以推遲到產后再行眼底DR隨訪；若合并明顯高危因素如糖尿病病程長、血糖控制不佳、糖化血紅蛋白高、高血壓等，建議在孕中期進行眼底復查評估。對于首次篩查發現DR的患者，強調在妊娠期間需嚴密監測。我國和AAO指南建議輕中度DR者3～12個月復查，重度NPDR以上者1～3個月檢查１次。ADA、RCO和SIGN指南則建議每個孕期檢查1次。DCCT研究提示妊娠增加糖尿病患者DR發生和進展風險，在孕中期進展風險最高，持續至產后1年，有一些婦女到分娩后12個月仍需要進行激光治療[49]。NICE指南強調糖尿病患者在孕中期（16～20周）和產后6個月內復查眼底，RCO指南推薦產后3～9個月復查眼底，而ADA和CDA指南則建議產后1年復查眼底。對于GDM患者，系統綜述顯示在過去的35年里，GDM婦女患有任何程度的DR比率大約為15%，其中只有3例發生在懷孕期間并進展到PDR[39]。AAO、ADA和NHMRC指南中提到GDM在懷孕期間不需要眼底隨訪。
近年來有研究根據患者的個人發生VTDR風險概率，來探索安全有效且具有成本效益的篩查間隔。Aspelund等[50]利用丹麥Aarhus大學醫院DR數據庫中5199例糖尿病患者20年來的臨床數據，提出了依據患者個性化的多種因素如糖尿病類型和病程、糖化血紅蛋白或平均血糖值、血壓、DR的存在和分級等來構建預測發生嚴重影響視力的視網膜病變（STR）的風險評估模型，并依據標準化后的風險概率來推薦DR篩查間隔。該算法已在英國[51]、荷蘭[52]、西班牙[53]得到驗證，結果顯示模型可預測約80% DR進展的風險；根據個人風險因素來建議篩查間隔，高危患者相應依據個人風險增加篩查頻率，整體平均篩查頻率和相應的成本減少超過50%。
4 篩查工具與策略
各國國情及地區的衛生保健系統資源配置水平不同，指南關于DR篩查方法推薦也有很大差異（表4）。大多指南推薦由眼科醫生、視光師或經過適當培訓的專業人員進行檢查，DR篩查內容最基本的也應該包括視力和視網膜檢查。視網膜檢查可通過直接或間接檢眼鏡、裂隙燈生物顯微鏡、視網膜（眼底）照相、OCT及FFA等。彩色眼底照相記錄準確、客觀，敏感度、特異度較高，WHO、ICO、AAO等指南均明確提到眼底照相是評估視網膜病變的首選方法，但不能代替全面的眼底檢查。
表4
DR診斷及篩查推薦的評估工具
ETDRS的散瞳后7個標準視野30°眼底彩色照相方案仍是DR評估的金標準，由于操作復雜、技術要求高、獲取和解釋照片的時間長以及考慮患者依從性，僅SIGN和CDA指南推薦使用，不適用大規模篩查[54]。直接或間接檢眼鏡設備簡單便攜、檢查成本低，從公共衛生服務體系花費角度考慮可適用于篩查；但篩查DR的靈敏度與醫生的個人經驗有關，檢查可靠性和可重復性差[55]。裂隙燈生物顯微鏡聯合非接觸式雙凸透鏡檢查視網膜的視野大、立體直觀、檢測靈敏度較高，可用于眼底篩查，但無法進行回顧性的審核[56]。FFA可評估眼底毛細血管循環狀態，但屬于有創性檢查，不適用于篩查。近年來，數字化眼底照相因可長期儲存、易于傳輸和回顧評估而被廣泛用于臨床，NICE、WHO及新西蘭指南推薦使用數字化眼底成像獲取2～3個視野，一般包括分別以黃斑和視盤為中心的眼底彩色照相。而免散瞳設備有助于增加篩查的簡潔性，提高患者舒適感和依從性，ICO指南明確推薦使用。1980年至2008年有35項基于人口學采用眼底照相篩查DR患病率研究系統綜述，其中28項研究需散瞳，14項研究用7或3個視野30°眼底照相，16項研究采用2個視野45°眼底照相[57]。OCT已成為一種常規有效的評估視網膜厚度及病理改變的檢查，是評估黃斑水腫最佳方法之一，適用于資源充足的眼科中心。
NICE指南指出在DR篩查試驗應分別具有至少80%的靈敏度和95%的特異性[22]。與之相比，NHMRC指南將篩查試驗的最低靈敏度定為60%，特異性為90%～95%[58]。目前最常用且靈敏的檢測DR方法是散瞳后眼底照相和裂隙燈生物顯微鏡眼底檢查。文獻報道以ETDRS 7個視野眼底照片拼圖為金標準，直接檢眼鏡檢測DR的靈敏度僅達32%～84%，特異性為62%～100%[59-60]。裂隙燈生物顯微鏡檢測DR的靈敏度為87.4%，特異性為94.4% [61]。散瞳后眼底照相檢測DR的靈敏度可達73%～96%，特異性為68%～99%，而檢測VTDR的靈敏度和特異性分別可達87%～97%、83%～92%[62]。隨著眼底照相的視野數增多或視野角度增大，檢測的靈敏度和特異性也提高。AAO報道，與金標準相比1個視野的眼底攝片對于VTDR篩查靈敏度為61%～90%，特異性為85%～97%，并提出1個視野的眼底攝片雖然不適用于全面的眼科檢查，但可作為糖尿病篩查DR推薦進一步眼科評估和治療的手段[63]。SIGN指南也指出1個視野可以運用于篩查[24]。另有報道2個視野的眼底攝片檢測DR的靈敏度和特異性分別達到76%～83%和89%～96%；3個視野眼底攝片檢測DR的靈敏度和特異性分別達到82%～92%和93%～97%[61, 64-65]。眼底攝像人員的醫學資格影響DR檢測的特異性，但不影響DR檢測。ICO指南指出，即使有足夠的眼科醫生，由眼科醫生或視網膜專家來篩查每一位糖尿病患者的資源利用效率都較低[14]。
5 小結
定期眼底篩查可以早發現、早診斷DR，根據患者的DR嚴重程度及個體危險因素指導患者合理及時地治療，可降低視覺損傷及致盲率，降低醫療成本，改善生活質量。篩查的同時開展眼健康宣傳教育工作，強調優化控制血糖、血壓、膽固醇等全身性因素外，不論是否存在視覺癥狀都要常規眼底篩查，并根據DR病情程度和進展到VTDR的風險程度決定篩查間隔和隨訪治療方案。數字化眼底視網膜成像設備，尤其免散瞳數碼相機，由于操作簡便、記錄客觀永久、圖像易于儲存、可電子傳輸用于遠程會診，已成為篩查糖尿病患者的重要方法。
