表觀遺傳學是指可遺傳的非基因序列改變而引起的基因表達水平和功能上的變化，可以為執行DNA序列提供的遺傳信息提供時間、位置和方式，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑。已有研究表明，表觀遺傳學在糖尿病視網膜病變（DR）的發生發展中起重要作用，并且通過動物實驗和體外實驗發現表觀遺傳學相關治療方案治療DR有一定效果。對DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA及代謝記憶的深入研究有利于調控糖尿病及其并發癥的發生發展。對表觀遺傳學水平上基因轉錄機制變化的理解有助于我們深入研究糖尿病及其并發癥的預防和控制，為治療方法提供新思路。
引用本文： 李中庭, 冷炫, 趙岐. 表觀遺傳學在糖尿病視網膜病變中的研究進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 196-199. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.018 復制
表觀遺傳學是指可遺傳的非基因序列改變而引起的基因表達水平和功能上的變化，可以為執行DNA序列提供的遺傳信息提供時間、位置和方式。大量研究發現，糖尿病及其并發癥除了與特定的基因有關，還與表觀遺傳學相關[1]。深入分析表觀遺傳學在糖尿病視網膜病變（DR）發病中的作用，不但能夠闡明基因和環境之間的相互作用，還可以為疾病的治療提供新方案。因此，現就表觀遺傳學在DR中的研究進展作一綜述。
1 表觀遺傳學概述
1942年Waddington[2]通過研究果蠅翅膀的基因和表型上的差異首次提出了表觀遺傳學這個概念。經過多年的研究及演變才有了目前的表觀遺傳學，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑[3]。DNA甲基化是指甲基基團在DNA甲基轉移酶的作用下被添加在胞嘧啶的5碳分子位上，從而完成胞嘧啶甲基化，以達到抑制轉座子活性和使啟動子轉錄沉默的效果[3]。CpG島是基因啟動子富集非甲基化雙核苷酸胞嘧啶的區域，當CpG島發生甲基化，會使胞嘧啶脫氨基形成胸腺嘧啶，難以被DNA修復系統識別，導致基因表達沉默[3]。由于特異性組蛋白修飾可以通過改變所在位置的染色質結構來調節DNA復制、轉錄、凝集、重組或切割等，從而為蛋白與DNA的結合產生協同或拮抗作用，所以近年來組蛋白修飾備受關注[3]。組蛋白修飾有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中以組蛋白乙酰化和甲基化的研究最多，并且這些修飾多發生在組蛋白H3和H4的某些賴氨酸殘基上[4-6]。非編碼RNA即不編碼蛋白質的RNA，包括miRNA、短片段干擾RNA、轉運RNA、核糖體RNA等[7-9]。染色質重塑是指在DNA復制、轉錄、重組的過程中，染色質水平上的位置和結構發生變化，如核小體的重排和置換，促進DNA與相應復合物的結合，以進一步調節基因表達[10]。
2 表觀遺傳學在糖尿病中的研究
糖尿病的發生發展被基因、飲食、激素等全身情況多種因素影響。即便2型糖尿病具有較為明顯的家族聚集性，且已發現一些特定的基因位點，但全基因組研究依舊難以預測2型糖尿病的進程，這可能與表觀遺傳改變基因轉錄導致代謝狀態變化有關。有研究從全基因組水平證明了糖尿病組蛋白甲基化的改變，并發現高糖狀態下組蛋白修飾的改變可以使血管內皮細胞和視網膜受到損傷[11-12]。通過染色質免疫沉淀聯合芯片技術識別了高糖與正常狀態下人單核細胞基因編碼和CpG島區域的組蛋白H3賴氨酸殘基（H3K）4的二甲基化（H3K4me2）和H3K9me2差異分化的關鍵相關基因[12]。研究證實H3K4上Set7甲基轉移酶的活性與糖尿病時胰島素細胞、單核細胞和內皮細胞的基因活化相關[13-15]。這些研究結果都為糖尿病的靶治療提供了理論依據。表觀遺傳學的研究在糖尿病上已有較大進展，這能夠幫助我們深入了解糖尿病的發病機制，以便為DR的防治尋求更加有效的方法。
3 表觀遺傳學在DR中的研究進展
3.1 DNA甲基化
基因啟動子區域發生DNA甲基化會使該基因表達沉默。糖尿病患者的視網膜及其血管線粒體的結構、功能和DNA線粒體遭到破壞，影響線粒體DNA修復機制和生物合成的進行。線粒體DNA的缺失和變異可以促進視網膜毛細血管細胞凋亡，線粒體DNA聚合酶γ基因上的CpG島持續高甲基化，抑制基因轉錄活性可能是造成線粒體DNA損壞的原因[16]。Mishra和Kowluru[17]進一步研究發現，糖尿病患者的線粒體DNA發生甲基化會損害其轉錄功能，最終導致線粒體功能失調并加速毛細血管細胞的凋亡，對線粒體DNA甲基化進程進行調控，維持線粒體內穩態，抑制或延緩DR的發生發展。視網膜內皮細胞中DNA甲基化-羥甲基化機制不會因為高血糖狀態的逆轉而減弱，長時間維持穩定的血糖濃度有利于緩解線粒體的損傷[18]。同樣，Kowluru等[19]在糖尿病鼠中也發現MMP-9受體DNA甲基化變化。這說明糖尿病的MMP-9轉錄是通過DNA甲基化-羥甲基化來維持的，這種調節可以緩解DR的發展。由此可見，調控DNA甲基化有利于線粒體DNA的修復、調控MMP-9受體的轉錄，從而控制DR的進程。
3.2 組蛋白修飾
組蛋白修飾可以使DNA雙鏈結構更容易松解，從而改變染色質狀態，達到抑制或激活基因表達的目的。大量動物實驗和體外實驗已證實，組蛋白修飾在DR的發病中起重要作用[4-5, 20-21]。有學者采用高糖培養內皮細胞，發現炎癥基因啟動子區域組蛋白H3K9me3被抑制，而組蛋白乙酰化轉移酶（HAT）活性及組蛋白乙酰化增加，導致染色體重塑及異常轉錄[4, 20]。Kadiyala等[5]通過高糖處理的視網膜Müller細胞同樣證實了視網膜高乙酰化促進炎癥過程中因子的釋放，對DR發病有重要作用。糖尿病通過多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和p300（一種常見的組蛋白乙酰化轉移酶）來上調視網膜中血管活性因子的表達，從而導致DR形成[21]。DR發展的關鍵被認為是視網膜線粒體中ROS的產生及其清除酶錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的損傷。高濃度葡萄糖可以抑制組蛋白去乙酰化酶SIRT3的表達，導致牛視網膜毛細血管內皮細胞和糖尿病大鼠視網膜中MnSOD活性降低。同時，高糖狀態下的SIRT3下調PARP的活化介導MnSOD的去乙酰化，從而保護視網膜血管內皮細胞受到損害[22]。然而，Zhong和Kowluru[13]通過體內及體外實驗發現，糖尿病視網膜及其血管內皮細胞中的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性增加，HAT活性降低。另有研究發現，組蛋白H3K9的乙酰化和核因子（NF）-κB p65在超氧化物歧化酶2（SOD2）的啟動子和增強子處增多，并和H4K20me3相互作用，最終導致視網膜受損[16]。H3K4me2在SOD2基因的啟動子和增強子的表達則均被抑制[23]。上述研究結果說明，組蛋白修飾可以通過多種方式和途徑參與DR的發生發展，而具體機制尚未完全明確。組蛋白修飾間存在相互作用，而且可以與表觀遺傳學的其他形式聯合，這些相互作用和聯合構成了復雜的基因表達調節體系。組蛋白修飾對DR發病機制產生的影響有待進一步的深入研究。
3.3 非編碼RNA
非編碼RNA種類繁多，可以在RNA水平發揮不同的作用，可與表觀遺傳學其他方式的調節機制相互影響，參與DR發病相關的多種基因表達。有研究對糖尿病大鼠的視網膜進行miRNA基因芯片分析，發現多種miRNA在DR中表達異常[7]。其中，miRNA-11、miRNA-96、miRNA-183、miRNA-211、miRNA-204和miRNA-124的表達在DR進展時顯著增加；而miRNA-6、miRNA-10a、miRNA-10b、miRNA-219-2-3p、miRNA-144、miRNA-338和miRNA-199a-3p的表達明顯降低。miRNA調控血管內皮細胞對血管生成的刺激，血管內皮特異的miRNA-126通過抑制轉錄信號通路的負調節來增強新生血管對VEGF或纖維蛋白生成因子的反應。miRNA-126在體外和體內的缺氧條件下下調，并可通過暫停細胞周期進程和抑制VEGF、MMP-9的表達來停止缺氧誘導的新生血管形成[24]。miRNA-200b則可能通過下調其靶基因VEGF-A來緩解DR發展[25]。多種NF-κB相關的miRNA在糖尿病大鼠的視網膜血管內皮細胞中表達上調，這可能與早期DR相關的NF-κB活性和炎癥反應有關[26]。缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和VEGF依賴相同的miRNA-106A在DR中表達，過度表達miRNA-106A會抑制HIF-1α和VEGF的生成[27]。miRNA-152與腎素原受體相互作用以調節高糖條件下人視網膜血管內皮細胞中的下游VEGF、VEGF受體2和TGFβ1的表達。這些研究結果表明，miRNA-152和腎素原受體可能在DR的發病機制中發揮作用[28]。DNA甲基化和組蛋白修飾會影響miRNA的表達，miRNA也可調節DNA甲基化水平或改變組蛋白修飾來參與基因表達調節體系。血清中miRNA狀態穩定，由DR引起的miRNA改變則提示我們可以根據這些變化靶向預測疾病的進展。
3.4 染色質重塑
染色質重塑不改變核小體的結構，與組蛋白修飾共同作用于DNA的結合位置，該過程是可逆的，受表觀遺傳學其他方式調節，可改變反應進行的方向。因涉及多個方面的相互促進或抑制而較為復雜，在DR領域尚未有文獻專門報道，有待在今后的工作中積極研究。
4 表觀遺傳學在DR中的治療前景
通過臨床試驗、動物實驗及體外實驗均發現，代謝記憶的運用在DR的預防和控制中可能存在治療價值。糖尿病控制與并發癥研究（DCCT）在其后的糖尿病干預及并發癥流行病學研究（EDIC）中提出了代謝記憶假說。代謝記憶假說認為，糖尿病患者血糖控制不佳的早期已開始出現相關并發癥，這種改變在疾病的后期較為明顯，即使隨后血糖已得到很好的控制。DCCT/EDIC認為良好地控制血糖可以減輕糖尿病并發癥的發生和進展[29]。EDIC發現，糖尿病發病早期開始穩定控制血糖持續至少10年同樣可以降低糖尿病微血管并發癥的發生[29-30]。最新DCCT/EDIC研究發現，對比同一批1型糖尿病患者兩個不同時間段的血液標本，DNA甲基化可以在一些與血糖特定相關的基因組位點上發生持續性變化[31]。Miao等[32]通過染色質免疫沉淀實驗檢測1型糖尿病患者血液中單核細胞和淋巴細胞的H3K9ac、H3K4Me3、H3K9Me2并同時對糖化血紅蛋白進行檢測，發現單核細胞中H3K9乙酰化水平與糖化血紅蛋白高度相關。還有研究在STZ誘導的糖尿病大鼠模型中發現，在6個月的血糖不穩定之后即便重新控制血糖，其凋亡的毛細血管細胞和無細胞毛細血管仍然持續增加[33-35]。主動脈內皮細胞高糖狀態培養16 h，Set7酶介導p65基因啟動子H3K4維持非甲基化狀態，導致在血糖恢復正常后的6 d內p65基因表達依舊明顯增多[36]。高糖培養牛的視網膜內皮細胞4 d后改為正常葡萄糖培養液繼續培養4 d，MnSOD的過度表達成功的阻斷SOD2基因啟動子和增強子上H4K20me3的加強。這說明一過性的高血糖導致線粒體ROS系統中MnSoD基因的表觀遺傳學改變，SOD2基因表達減少，以至于ROS的清除效率降低[11]。同樣的，在STZ誘導的糖尿病大鼠模型及牛視網膜內皮細胞中，即使將高糖培養液換成正常培養液后也無法使HAT活性及視網膜總組蛋白H3乙酰化的表達恢復正常[13]。另一方面，高糖誘導的氧化應激可以使視網膜組織中出現異常的組蛋白H3乙酰化[36]。總之，代謝記憶的分子機制尚不完全清楚，參與DR中代謝記憶的分子機制還需深入研究。代謝記憶的研究為DR的預防和控制提供了新的治療方向。
表觀遺傳學的可逆性和可控性為多種疾病的診斷、治療、預防和預后提供了新方向。HAT和HDAC讓機體維持組蛋白乙酰化的動態平衡，保證組蛋白的功能和結構。最近研究發現，HAT的抑制劑可以影響目的基因的轉錄調控，從而為有效治療乳腺癌、膽囊癌、肺癌、腹膜纖維化等疾病提供實驗基礎[37-40]。但這些抑制劑對正常細胞的組蛋白乙酰化會造成微小的影響。HAT抑制劑在DR中暫未發現有深入研究。HDAC抑制劑在腫瘤治療的研發中已初見成效，將該抑制劑與目前腫瘤常規治療方法聯用效果更佳[41]。HDAC抑制劑可以抑制細胞增生、中斷細胞周期及促進癌癥細胞凋亡。體外實驗發現HDAC抑制劑如曲古抑菌素能抑制子宮內膜癌細胞株腫瘤細胞的增生，誘導細胞凋亡，進一步抑制細胞周期的進展[42]。曲古抑菌素A通過抑制p300-HAT依賴性途徑來降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4表達和血管生成。這種機制可能被用來預防DR異常血管生成、復雜的血管腫瘤和畸形[43]。由視網膜缺血損傷可以引起TNF-α表達增多，而HDAC抑制劑可降低TNF-α基因的表達，從而保護視網膜免受缺血等應激事件的損傷，這將成為治療糖尿病微血管病變的一個新紀元[44]。代謝記憶的研究也同樣向我們展示了表觀遺傳學在治療糖尿病及其并發癥中起到的效果。
表觀遺傳學是指可遺傳的非基因序列改變而引起的基因表達水平和功能上的變化，可以為執行DNA序列提供的遺傳信息提供時間、位置和方式。大量研究發現，糖尿病及其并發癥除了與特定的基因有關，還與表觀遺傳學相關[1]。深入分析表觀遺傳學在糖尿病視網膜病變（DR）發病中的作用，不但能夠闡明基因和環境之間的相互作用，還可以為疾病的治療提供新方案。因此，現就表觀遺傳學在DR中的研究進展作一綜述。
1 表觀遺傳學概述
1942年Waddington[2]通過研究果蠅翅膀的基因和表型上的差異首次提出了表觀遺傳學這個概念。經過多年的研究及演變才有了目前的表觀遺傳學，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑[3]。DNA甲基化是指甲基基團在DNA甲基轉移酶的作用下被添加在胞嘧啶的5碳分子位上，從而完成胞嘧啶甲基化，以達到抑制轉座子活性和使啟動子轉錄沉默的效果[3]。CpG島是基因啟動子富集非甲基化雙核苷酸胞嘧啶的區域，當CpG島發生甲基化，會使胞嘧啶脫氨基形成胸腺嘧啶，難以被DNA修復系統識別，導致基因表達沉默[3]。由于特異性組蛋白修飾可以通過改變所在位置的染色質結構來調節DNA復制、轉錄、凝集、重組或切割等，從而為蛋白與DNA的結合產生協同或拮抗作用，所以近年來組蛋白修飾備受關注[3]。組蛋白修飾有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中以組蛋白乙酰化和甲基化的研究最多，并且這些修飾多發生在組蛋白H3和H4的某些賴氨酸殘基上[4-6]。非編碼RNA即不編碼蛋白質的RNA，包括miRNA、短片段干擾RNA、轉運RNA、核糖體RNA等[7-9]。染色質重塑是指在DNA復制、轉錄、重組的過程中，染色質水平上的位置和結構發生變化，如核小體的重排和置換，促進DNA與相應復合物的結合，以進一步調節基因表達[10]。
2 表觀遺傳學在糖尿病中的研究
糖尿病的發生發展被基因、飲食、激素等全身情況多種因素影響。即便2型糖尿病具有較為明顯的家族聚集性，且已發現一些特定的基因位點，但全基因組研究依舊難以預測2型糖尿病的進程，這可能與表觀遺傳改變基因轉錄導致代謝狀態變化有關。有研究從全基因組水平證明了糖尿病組蛋白甲基化的改變，并發現高糖狀態下組蛋白修飾的改變可以使血管內皮細胞和視網膜受到損傷[11-12]。通過染色質免疫沉淀聯合芯片技術識別了高糖與正常狀態下人單核細胞基因編碼和CpG島區域的組蛋白H3賴氨酸殘基（H3K）4的二甲基化（H3K4me2）和H3K9me2差異分化的關鍵相關基因[12]。研究證實H3K4上Set7甲基轉移酶的活性與糖尿病時胰島素細胞、單核細胞和內皮細胞的基因活化相關[13-15]。這些研究結果都為糖尿病的靶治療提供了理論依據。表觀遺傳學的研究在糖尿病上已有較大進展，這能夠幫助我們深入了解糖尿病的發病機制，以便為DR的防治尋求更加有效的方法。
3 表觀遺傳學在DR中的研究進展
3.1 DNA甲基化
基因啟動子區域發生DNA甲基化會使該基因表達沉默。糖尿病患者的視網膜及其血管線粒體的結構、功能和DNA線粒體遭到破壞，影響線粒體DNA修復機制和生物合成的進行。線粒體DNA的缺失和變異可以促進視網膜毛細血管細胞凋亡，線粒體DNA聚合酶γ基因上的CpG島持續高甲基化，抑制基因轉錄活性可能是造成線粒體DNA損壞的原因[16]。Mishra和Kowluru[17]進一步研究發現，糖尿病患者的線粒體DNA發生甲基化會損害其轉錄功能，最終導致線粒體功能失調并加速毛細血管細胞的凋亡，對線粒體DNA甲基化進程進行調控，維持線粒體內穩態，抑制或延緩DR的發生發展。視網膜內皮細胞中DNA甲基化-羥甲基化機制不會因為高血糖狀態的逆轉而減弱，長時間維持穩定的血糖濃度有利于緩解線粒體的損傷[18]。同樣，Kowluru等[19]在糖尿病鼠中也發現MMP-9受體DNA甲基化變化。這說明糖尿病的MMP-9轉錄是通過DNA甲基化-羥甲基化來維持的，這種調節可以緩解DR的發展。由此可見，調控DNA甲基化有利于線粒體DNA的修復、調控MMP-9受體的轉錄，從而控制DR的進程。
3.2 組蛋白修飾
組蛋白修飾可以使DNA雙鏈結構更容易松解，從而改變染色質狀態，達到抑制或激活基因表達的目的。大量動物實驗和體外實驗已證實，組蛋白修飾在DR的發病中起重要作用[4-5, 20-21]。有學者采用高糖培養內皮細胞，發現炎癥基因啟動子區域組蛋白H3K9me3被抑制，而組蛋白乙酰化轉移酶（HAT）活性及組蛋白乙酰化增加，導致染色體重塑及異常轉錄[4, 20]。Kadiyala等[5]通過高糖處理的視網膜Müller細胞同樣證實了視網膜高乙酰化促進炎癥過程中因子的釋放，對DR發病有重要作用。糖尿病通過多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和p300（一種常見的組蛋白乙酰化轉移酶）來上調視網膜中血管活性因子的表達，從而導致DR形成[21]。DR發展的關鍵被認為是視網膜線粒體中ROS的產生及其清除酶錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的損傷。高濃度葡萄糖可以抑制組蛋白去乙酰化酶SIRT3的表達，導致牛視網膜毛細血管內皮細胞和糖尿病大鼠視網膜中MnSOD活性降低。同時，高糖狀態下的SIRT3下調PARP的活化介導MnSOD的去乙酰化，從而保護視網膜血管內皮細胞受到損害[22]。然而，Zhong和Kowluru[13]通過體內及體外實驗發現，糖尿病視網膜及其血管內皮細胞中的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性增加，HAT活性降低。另有研究發現，組蛋白H3K9的乙酰化和核因子（NF）-κB p65在超氧化物歧化酶2（SOD2）的啟動子和增強子處增多，并和H4K20me3相互作用，最終導致視網膜受損[16]。H3K4me2在SOD2基因的啟動子和增強子的表達則均被抑制[23]。上述研究結果說明，組蛋白修飾可以通過多種方式和途徑參與DR的發生發展，而具體機制尚未完全明確。組蛋白修飾間存在相互作用，而且可以與表觀遺傳學的其他形式聯合，這些相互作用和聯合構成了復雜的基因表達調節體系。組蛋白修飾對DR發病機制產生的影響有待進一步的深入研究。
3.3 非編碼RNA
非編碼RNA種類繁多，可以在RNA水平發揮不同的作用，可與表觀遺傳學其他方式的調節機制相互影響，參與DR發病相關的多種基因表達。有研究對糖尿病大鼠的視網膜進行miRNA基因芯片分析，發現多種miRNA在DR中表達異常[7]。其中，miRNA-11、miRNA-96、miRNA-183、miRNA-211、miRNA-204和miRNA-124的表達在DR進展時顯著增加；而miRNA-6、miRNA-10a、miRNA-10b、miRNA-219-2-3p、miRNA-144、miRNA-338和miRNA-199a-3p的表達明顯降低。miRNA調控血管內皮細胞對血管生成的刺激，血管內皮特異的miRNA-126通過抑制轉錄信號通路的負調節來增強新生血管對VEGF或纖維蛋白生成因子的反應。miRNA-126在體外和體內的缺氧條件下下調，并可通過暫停細胞周期進程和抑制VEGF、MMP-9的表達來停止缺氧誘導的新生血管形成[24]。miRNA-200b則可能通過下調其靶基因VEGF-A來緩解DR發展[25]。多種NF-κB相關的miRNA在糖尿病大鼠的視網膜血管內皮細胞中表達上調，這可能與早期DR相關的NF-κB活性和炎癥反應有關[26]。缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和VEGF依賴相同的miRNA-106A在DR中表達，過度表達miRNA-106A會抑制HIF-1α和VEGF的生成[27]。miRNA-152與腎素原受體相互作用以調節高糖條件下人視網膜血管內皮細胞中的下游VEGF、VEGF受體2和TGFβ1的表達。這些研究結果表明，miRNA-152和腎素原受體可能在DR的發病機制中發揮作用[28]。DNA甲基化和組蛋白修飾會影響miRNA的表達，miRNA也可調節DNA甲基化水平或改變組蛋白修飾來參與基因表達調節體系。血清中miRNA狀態穩定，由DR引起的miRNA改變則提示我們可以根據這些變化靶向預測疾病的進展。
3.4 染色質重塑
染色質重塑不改變核小體的結構，與組蛋白修飾共同作用于DNA的結合位置，該過程是可逆的，受表觀遺傳學其他方式調節，可改變反應進行的方向。因涉及多個方面的相互促進或抑制而較為復雜，在DR領域尚未有文獻專門報道，有待在今后的工作中積極研究。
4 表觀遺傳學在DR中的治療前景
通過臨床試驗、動物實驗及體外實驗均發現，代謝記憶的運用在DR的預防和控制中可能存在治療價值。糖尿病控制與并發癥研究（DCCT）在其后的糖尿病干預及并發癥流行病學研究（EDIC）中提出了代謝記憶假說。代謝記憶假說認為，糖尿病患者血糖控制不佳的早期已開始出現相關并發癥，這種改變在疾病的后期較為明顯，即使隨后血糖已得到很好的控制。DCCT/EDIC認為良好地控制血糖可以減輕糖尿病并發癥的發生和進展[29]。EDIC發現，糖尿病發病早期開始穩定控制血糖持續至少10年同樣可以降低糖尿病微血管并發癥的發生[29-30]。最新DCCT/EDIC研究發現，對比同一批1型糖尿病患者兩個不同時間段的血液標本，DNA甲基化可以在一些與血糖特定相關的基因組位點上發生持續性變化[31]。Miao等[32]通過染色質免疫沉淀實驗檢測1型糖尿病患者血液中單核細胞和淋巴細胞的H3K9ac、H3K4Me3、H3K9Me2并同時對糖化血紅蛋白進行檢測，發現單核細胞中H3K9乙酰化水平與糖化血紅蛋白高度相關。還有研究在STZ誘導的糖尿病大鼠模型中發現，在6個月的血糖不穩定之后即便重新控制血糖，其凋亡的毛細血管細胞和無細胞毛細血管仍然持續增加[33-35]。主動脈內皮細胞高糖狀態培養16 h，Set7酶介導p65基因啟動子H3K4維持非甲基化狀態，導致在血糖恢復正常后的6 d內p65基因表達依舊明顯增多[36]。高糖培養牛的視網膜內皮細胞4 d后改為正常葡萄糖培養液繼續培養4 d，MnSOD的過度表達成功的阻斷SOD2基因啟動子和增強子上H4K20me3的加強。這說明一過性的高血糖導致線粒體ROS系統中MnSoD基因的表觀遺傳學改變，SOD2基因表達減少，以至于ROS的清除效率降低[11]。同樣的，在STZ誘導的糖尿病大鼠模型及牛視網膜內皮細胞中，即使將高糖培養液換成正常培養液后也無法使HAT活性及視網膜總組蛋白H3乙酰化的表達恢復正常[13]。另一方面，高糖誘導的氧化應激可以使視網膜組織中出現異常的組蛋白H3乙酰化[36]。總之，代謝記憶的分子機制尚不完全清楚，參與DR中代謝記憶的分子機制還需深入研究。代謝記憶的研究為DR的預防和控制提供了新的治療方向。
表觀遺傳學的可逆性和可控性為多種疾病的診斷、治療、預防和預后提供了新方向。HAT和HDAC讓機體維持組蛋白乙酰化的動態平衡，保證組蛋白的功能和結構。最近研究發現，HAT的抑制劑可以影響目的基因的轉錄調控，從而為有效治療乳腺癌、膽囊癌、肺癌、腹膜纖維化等疾病提供實驗基礎[37-40]。但這些抑制劑對正常細胞的組蛋白乙酰化會造成微小的影響。HAT抑制劑在DR中暫未發現有深入研究。HDAC抑制劑在腫瘤治療的研發中已初見成效，將該抑制劑與目前腫瘤常規治療方法聯用效果更佳[41]。HDAC抑制劑可以抑制細胞增生、中斷細胞周期及促進癌癥細胞凋亡。體外實驗發現HDAC抑制劑如曲古抑菌素能抑制子宮內膜癌細胞株腫瘤細胞的增生，誘導細胞凋亡，進一步抑制細胞周期的進展[42]。曲古抑菌素A通過抑制p300-HAT依賴性途徑來降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4表達和血管生成。這種機制可能被用來預防DR異常血管生成、復雜的血管腫瘤和畸形[43]。由視網膜缺血損傷可以引起TNF-α表達增多，而HDAC抑制劑可降低TNF-α基因的表達，從而保護視網膜免受缺血等應激事件的損傷，這將成為治療糖尿病微血管病變的一個新紀元[44]。代謝記憶的研究也同樣向我們展示了表觀遺傳學在治療糖尿病及其并發癥中起到的效果。