閾值下微脈沖激光作為一種安全、非侵入性的激光對多種眼底黃斑疾病均有療效而廣泛應用于臨床。相比于傳統激光，閾值下微脈沖激光光凝選擇性作用于RPE細胞，對視網膜的損傷降至最低的亞損傷程度并具有明顯的療效。探討閾值下微脈沖激光光凝治療機制、對多種常見黃斑疾病的療效及安全性及其發展，進一步明確閾值下微脈沖激光治療的適應證與優勢，有助于其在臨床上更廣泛的應用。
引用本文： 連海燕, 陳曉, 閆明, 宋艷萍. 閾值下微脈沖激光光凝治療黃斑疾病的研究現狀和進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 206-210. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.020 復制
傳統激光光凝方式治療眼底疾病的同時不可避免帶來并發癥，如暗視力降低、盲點產生、中心和周邊視野減少以及黃斑水腫等[1-2]。但可通過改變激光的參數如能量、光斑大小和曝光時間等減少熱能的堆積可減少并發癥的產生。上世紀90年代，Pankratov[3]引入了微脈沖模式，微脈沖激光選擇性作用于RPE細胞而不損傷光感受器細胞和其他臨近細胞。多點掃描矩陣激光模式減少激光強度、增加光斑密度，可減輕疼痛及視野損害[4]。閾值下微脈沖激光引入多點掃描模式，使其治療更安全更舒適[5]。目前常用的微脈沖激光模式為Iridex IQ 577 nm、IQ 810 nm和IQ 532 nm，部分其他廠商也設定有微脈沖模式，如德國Odos公司577 nm黃激光、法國Quantel Medical公司577 nm黃激光、法國光太公司532 nm綠激光和577 nm黃激光等。除激光波長對治療有影響外，對激光參數的選擇和治療指南的把握尤為更重要。
1 閾值下微脈沖激光光凝治療黃斑疾病的可能機制
閾值下微脈沖激光治療黃斑疾病的機制可能有以下兩種：（1）閾值下微脈沖對RPE細胞具有生物調節效應。RPE細胞可分泌一系列細胞因子減輕滲漏、抗血管生長。閾值下微脈沖激光輕度損傷光凝部位的RPE細胞后，臨近的RPE細胞遷移、分化在損傷修復過程中釋放一系列細胞因子，如上調RPE細胞源性生長因子抗血管生成[6]，上調熱休克蛋白[7-8]等，從而修復組織損傷，發揮抗炎作用。（2）閾值下微脈沖激光通過輕度破壞耗氧量高的RPE細胞，減少視網膜對氧的需求，改善氧代謝，從而減少VEGF的產生[9-10]。
2 不同波長的閾值下微脈沖激光的差異
光吸收與血紅蛋白、黑色素和葉黃素等色素有關，眼內色素對不同波長的吸收不同。黑素色對藍光、綠光、黃光和紅光以遞減的順序吸收。血紅蛋白吸收綠光、黃光，藍光次之，不吸收紅光和紅外光。葉黃素主要吸收藍光，少量吸收綠光，不吸收黃光、紅光和紅外光。此外，波長越短，散射越多，引起非治療區損傷越大。532 nm為純綠光，到達RPE層被氧化血紅蛋白吸收，用于治療眼底血管和出血性疾病。577 nm為黃光，到達脈絡膜毛細血管淺層，其氧化血紅蛋白和黑色素吸收率最高，而晶狀體核和黃斑部葉黃素對其吸收很少，因此對于近中心凹的治療相對安全；此外，黃光毒性低，散射小，且穿透力較綠光強。810 nm為近紅外光，到達部位更深，穿透力最強，光散射弱，更適合于脈絡膜血管疾病如中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的治療，引起的損傷及疼痛均較小[11]。
3 閾值下微脈沖激光治療方法及參數選擇
閾值下微脈沖激光光凝治療時，先進行閾能量測定。首先調整機器設置為連續波模式，光斑直徑100～200 μm，曝光時間0.05～0.20 s；在后極部血管弓以外的正常視網膜組織上進行閾能量測定，將能量設定為100 mW并逐漸增加能量至能隱約見視網膜變白，此時設為閾能量P值。后將機器設置轉換為微脈沖模式，采用5%～30%的負載系數，200%～300%的閾能量P值，其他參數同前，在病變部位及其周圍進行覆蓋性光凝[12]。但針對不同疾病及不同個體，閾值下微脈沖激光參數應不同，需根據臨床經驗制定不同的參數進行治療。
閾值下微脈沖激光光凝治療存在未標準化治療參數的問題。閾值下微脈沖激光光凝具有一定治療范圍，能量過高引起視網膜組織損傷，能量過低無法達到治療效果。Desmettre等[13]發現，當設定為30%的閾能量P值時，眼底血管造影未見組織損傷；增加能量時即可見組織損傷。因此，建議滴定剛可見組織損傷的閾值能量后轉換為微脈沖模式，采用15%的負載系數并提高1倍閾能量值達到30%的閾能量。Luttrull等[14]應用計算機模型確定激光引起的組織損傷熱以確定治療閾值下，建議采用5%的負載系數，減小光斑直徑，可最小化熱量堆積及最大化熱量擴散。為最大化治療效果，高密度模式也是較好治療方式。目前如何確定標準的治療參數，提高療效和（或）損傷比仍需進一步研究。
4 閾值下微脈沖激光治療方式的有效性
4.1 糖尿病黃斑水腫（DME）
1997年，Friberg和Karatza[11]首次將微脈沖激光應用于治療DME。隨后幾項前瞻性隨機臨床試驗結果表明，閾值下微脈沖激光光凝治療DME療效相當于甚至優于傳統激光[15-18]。Venkatesh等[19]發現相比于傳統激光光凝治療DME，閾值下微脈沖激光光凝治療后，患者對比敏感度提高，可更好維持電生理指標。此外，一些臨床試驗對比觀察了不同波長閾值下微脈沖激光光凝治療DME的療效。Vujosevic等[20]發現閾值下微脈沖577 nm與810 nm激光治療中度DME對于維持患眼視功能的穩定療效相當。Inagaki等[21]發現閾值下微脈沖577 nm和810 nm激光均可減輕DME并維持視力穩定，但577 nm激光所需能量更低且更適合于直接光凝微動脈瘤。此外，Moisseiev等[22]對19例DME患者（聯合治療組）行抗VEGF藥物聯合閾值下微脈沖激光光凝治療，對照組19例DME患者行單純抗VEGF藥物治療。治療12個月后，兩組患者BCVA差異無統計學意義；但聯合治療組抗VEGF藥物注射次數少于對照組，差異有統計學意義。說明閾值下微脈沖激光光凝聯合治療可減少抗VEGF藥物注射次數。
也有學者對如何選擇閾值下微脈沖激光與抗VEGF治療進行了相關研究。Moisseiev等[22]、Mansouri等[23]認為DME患者黃斑中心凹厚度＜400 μm或BCVA相對較好（輕中度DME患者）時選擇閾值下微脈沖激光光凝治療更適合；治療6個月后，若DME無明顯改善則建議行抗VEGF藥物治療。Citirik[24]認為閾值下微脈沖激光對黃斑中心凹厚度＜300 μm的患者效果更佳。患者視力較差或黃斑中心凹厚度＞400 μm（中至重度DME）則選擇抗VEGF作為一線治療方式[1, 4]，或選擇閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物或糖皮質激素治療[25]。Lavinsky等[17]發現相對于普通模式的微脈沖激光，高密度微脈沖激光模式更有助于DME患者解剖和功能上的恢復。對抗VEGF藥物治療抵抗的DME患者行閾值下微脈沖激光聯合地塞米松緩釋劑治療可提高視力、減輕黃斑水腫[26]，但是否為地塞米松緩釋劑抗炎起主要作用還需進一步研究。因此，目前多數學者認為，輕度DME患者（BCVA較好或黃斑中心凹厚度＜400 μm）選擇閾值下微脈沖激光治療，而中至重度DME患者可選擇聯合抗VEGF或其他抗炎治療，效果則更佳。
4.2 視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發黃斑水腫
一項隨機臨床試驗對比觀察閾值下微脈沖激光（810 nm）與傳統激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫的療效，結果發現，兩者在提高患眼視力與促進黃斑水腫吸收無差異；傳統激光光凝治療后6個月可見黃斑水腫吸收，而閾值下激光光凝治療后12個月可見黃斑水腫延遲吸收[27]。其他幾項臨床研究也發現閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發的黃斑水腫吸收延遲，而對視力提高無影響[28-29]。多數研究者認為閾值下微脈沖激光光凝對于視力提高無明顯療效，視網膜分支靜脈阻塞18～21個月的觀察期內20%～40%患者黃斑水腫可吸收[28-30]。由于多數數據表明閾值下微脈沖激光光凝療效延遲而且是簡單的解剖恢復，因此對于閾值下微脈沖激光光凝治療是否優于單純觀察尚不明確[31]。另外，兩項小樣本研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫療效較曲安奈德與貝伐單抗差[28, 30]。目前研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫盡管對于視力提高無優勢，但可促進黃斑水腫延遲吸收、促進解剖功能恢復，避免視力進一步下降。
4.3 CSC
脈絡膜血管高通透性及RPE細胞功能破壞引起CSC。閾值下微脈沖激光選擇性作用于RPE細胞促進其功能結構功能恢復。Breukink等[32]多中心、隨機對照研究發現，半劑量光動力療法與閾值下微脈沖激光光凝治療CSC均有效。Koss等[33]發現閾值下微脈沖激光光凝治療CSC在功能和解剖恢復的療效均優于玻璃體腔注射貝伐單抗與單純觀察。Roisman等[34]發現閾值下微脈沖激光光凝治療可促進CSC患者視網膜下液和滲漏吸收，并可促進視功能的恢復。另有部分研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療CSC后2～14個月，55%～71%的患眼視網膜下液全部吸收，75%～100%的患眼視網膜下液部分吸收[35-37]。此外，研究發現慢性CSC對于閾值下微脈沖激光光凝的治療反應性與病變類型相關，對于點狀滲漏者療效較好，而對于彌漫性滲漏伴RPE萎縮者則療效較差[35]。由于CSC具有自限性，仍需更多研究證實其療效為干預治療而并非疾病的自愈性。
4.4 老年性黃斑變性（AMD）
研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療早期AMD雖不能提高患眼視力，但可促進玻璃膜疣的消退[38-39]。Luttrull等[40]發現，抗VEGF藥物治療無反應性的滲出型AMD患者再行閾值下微脈沖激光光凝治療，雖然對視力提高無幫助，但可促進解剖恢復。閾值下微脈沖激光光凝治療伴有視網膜-脈絡膜血管吻合的AMD，可促進病變部位滲出吸收并維持視力穩定[41]。目前對于閾值下微脈沖激光光凝治療AMD的研究相對較少，部分關于閾值下微脈沖激光光凝治療AMD療效的臨床試驗正在進行，包括地圖狀萎縮等。
4.5 其他黃斑部疾病
由于閾值下微脈沖激光光凝主要作用于RPE細胞，因此由RPE功能障礙引起的部分疾病，閾值下微脈沖激光光凝治療也有效。閾值下微脈沖激光光凝治療可促進中心凹下漿液性RPE脫離患者視網膜下液吸收并改善癥狀[42]。研究顯示，閾值下微脈沖全視網膜激光光凝治療99例糖尿病視網膜病變（DR），隨訪1年發現，12.5%的患眼發生玻璃體積血，14.6%的患眼行玻璃體切割手術[43]。但該研究35.0%的患眼為重度非增生型DR，且為非對照研究及樣本量較小，因此需要更多研究探討其治療DR的療效。Luttrull[44]發現閾值下微脈沖激光光凝可提高RP患者視力并改善視功能，表明閾值下微脈沖激光光凝早期和定期的治療可延緩疾病進展并減少遠期視力喪失。此外，有學者報道一例閾值下微脈沖激光光凝促進視神經炎引起的黃斑漿液性視網膜脫離患者視網膜水腫的吸收[45]。但仍需大量研究進一步證實其安全性和有效性。
5 閾值下微脈沖激光光凝治療的優點和安全性
研究表明，閾值下微脈沖激光當控制不同波長能量為閾能量的30%以下時，損傷改變主要在RPE細胞層。光凝治療1 d后，掃描電子顯微鏡檢查可見光凝處RPE細胞損傷，而治療7 d后光凝處未見RPE結構損傷[46]。另一項研究發現，測試兔視網膜閾能量后，負載系數為40%時可見視神經纖維層破壞、水腫；負載系數下降至20%，可見外層視網膜損傷；負載系數下降至10%時，僅可見RPE細胞損傷；隨著負載系數降低至5%，光學顯微鏡及透射電子顯微鏡均未觀察到RPE細胞結構破壞[47]。閾值下微脈沖激光光凝治療DME后，眼底血管造影、OCT亦均未觀察到視網膜結構（外界膜、橢圓體帶及RPE）及脈絡膜結構損傷，且對脈絡膜厚度無影響[21]。Luttrull等[14]隨訪10年后發現，閾值下微脈沖激光光凝治療DME未見光凝所致的視網膜組織損傷。此外，2014年一項研究證實閾值下微脈沖激光作用于黃斑中心凹的安全性[48]，盡管閾值下微脈沖損傷輕，但中心凹應該慎重。因此，大量研究在短期組織學和長期臨床研究上均證實閾值下微脈沖激光光凝治療黃斑疾病的安全性。
6 展望
半自動化導航激光系統（Navilas Laser System）優化了眼底激光治療。將紅外圖像、眼底血管造影圖像及OCT圖像導入后，利用自動追蹤系統精確定位病變部位。此外，預設的等間距網格模式可精確進行半自動化治療。研究證實，Navilas導航激光可提高激光裝置的精準確性，使得96%激光光凝點都落在預設區域的100 μm內[49]。兩項研究發現，Navilas導航激光聯合抗VEGF治療DME可減少抗VEGF藥物治療次數[50-51]。由于閾值下微脈沖激光光斑不可見，因此微脈沖模式與Navilas系統結合有將利于閾值下微脈沖激光的重復性治療。此外，閾值下微脈沖激光光凝可上調人施旺細胞神經生長因子的表達[52]。因此其對于光感受器細胞退行性病變能否產生內源性神經保護作用也值得進一步進行研究并進行臨床相關治療。
抗VEGF藥物治療各種眼底疾病取得良好療效，但激光光凝治療仍有其不可替代的地位[53]。類似于合適的藥物劑量，閾值下微脈沖激光光凝也需要建立標準和基于數據分析的治療參數以確保其治療的有效性。目前微脈沖激光基于生物反應達到閾值下治療效果的判定標準還未完整建立，因此還需進行多中心、前瞻性研究證實其標準化的治療參數。
傳統激光光凝方式治療眼底疾病的同時不可避免帶來并發癥，如暗視力降低、盲點產生、中心和周邊視野減少以及黃斑水腫等[1-2]。但可通過改變激光的參數如能量、光斑大小和曝光時間等減少熱能的堆積可減少并發癥的產生。上世紀90年代，Pankratov[3]引入了微脈沖模式，微脈沖激光選擇性作用于RPE細胞而不損傷光感受器細胞和其他臨近細胞。多點掃描矩陣激光模式減少激光強度、增加光斑密度，可減輕疼痛及視野損害[4]。閾值下微脈沖激光引入多點掃描模式，使其治療更安全更舒適[5]。目前常用的微脈沖激光模式為Iridex IQ 577 nm、IQ 810 nm和IQ 532 nm，部分其他廠商也設定有微脈沖模式，如德國Odos公司577 nm黃激光、法國Quantel Medical公司577 nm黃激光、法國光太公司532 nm綠激光和577 nm黃激光等。除激光波長對治療有影響外，對激光參數的選擇和治療指南的把握尤為更重要。
1 閾值下微脈沖激光光凝治療黃斑疾病的可能機制
閾值下微脈沖激光治療黃斑疾病的機制可能有以下兩種：（1）閾值下微脈沖對RPE細胞具有生物調節效應。RPE細胞可分泌一系列細胞因子減輕滲漏、抗血管生長。閾值下微脈沖激光輕度損傷光凝部位的RPE細胞后，臨近的RPE細胞遷移、分化在損傷修復過程中釋放一系列細胞因子，如上調RPE細胞源性生長因子抗血管生成[6]，上調熱休克蛋白[7-8]等，從而修復組織損傷，發揮抗炎作用。（2）閾值下微脈沖激光通過輕度破壞耗氧量高的RPE細胞，減少視網膜對氧的需求，改善氧代謝，從而減少VEGF的產生[9-10]。
2 不同波長的閾值下微脈沖激光的差異
光吸收與血紅蛋白、黑色素和葉黃素等色素有關，眼內色素對不同波長的吸收不同。黑素色對藍光、綠光、黃光和紅光以遞減的順序吸收。血紅蛋白吸收綠光、黃光，藍光次之，不吸收紅光和紅外光。葉黃素主要吸收藍光，少量吸收綠光，不吸收黃光、紅光和紅外光。此外，波長越短，散射越多，引起非治療區損傷越大。532 nm為純綠光，到達RPE層被氧化血紅蛋白吸收，用于治療眼底血管和出血性疾病。577 nm為黃光，到達脈絡膜毛細血管淺層，其氧化血紅蛋白和黑色素吸收率最高，而晶狀體核和黃斑部葉黃素對其吸收很少，因此對于近中心凹的治療相對安全；此外，黃光毒性低，散射小，且穿透力較綠光強。810 nm為近紅外光，到達部位更深，穿透力最強，光散射弱，更適合于脈絡膜血管疾病如中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的治療，引起的損傷及疼痛均較小[11]。
3 閾值下微脈沖激光治療方法及參數選擇
閾值下微脈沖激光光凝治療時，先進行閾能量測定。首先調整機器設置為連續波模式，光斑直徑100～200 μm，曝光時間0.05～0.20 s；在后極部血管弓以外的正常視網膜組織上進行閾能量測定，將能量設定為100 mW并逐漸增加能量至能隱約見視網膜變白，此時設為閾能量P值。后將機器設置轉換為微脈沖模式，采用5%～30%的負載系數，200%～300%的閾能量P值，其他參數同前，在病變部位及其周圍進行覆蓋性光凝[12]。但針對不同疾病及不同個體，閾值下微脈沖激光參數應不同，需根據臨床經驗制定不同的參數進行治療。
閾值下微脈沖激光光凝治療存在未標準化治療參數的問題。閾值下微脈沖激光光凝具有一定治療范圍，能量過高引起視網膜組織損傷，能量過低無法達到治療效果。Desmettre等[13]發現，當設定為30%的閾能量P值時，眼底血管造影未見組織損傷；增加能量時即可見組織損傷。因此，建議滴定剛可見組織損傷的閾值能量后轉換為微脈沖模式，采用15%的負載系數并提高1倍閾能量值達到30%的閾能量。Luttrull等[14]應用計算機模型確定激光引起的組織損傷熱以確定治療閾值下，建議采用5%的負載系數，減小光斑直徑，可最小化熱量堆積及最大化熱量擴散。為最大化治療效果，高密度模式也是較好治療方式。目前如何確定標準的治療參數，提高療效和（或）損傷比仍需進一步研究。
4 閾值下微脈沖激光治療方式的有效性
4.1 糖尿病黃斑水腫（DME）
1997年，Friberg和Karatza[11]首次將微脈沖激光應用于治療DME。隨后幾項前瞻性隨機臨床試驗結果表明，閾值下微脈沖激光光凝治療DME療效相當于甚至優于傳統激光[15-18]。Venkatesh等[19]發現相比于傳統激光光凝治療DME，閾值下微脈沖激光光凝治療后，患者對比敏感度提高，可更好維持電生理指標。此外，一些臨床試驗對比觀察了不同波長閾值下微脈沖激光光凝治療DME的療效。Vujosevic等[20]發現閾值下微脈沖577 nm與810 nm激光治療中度DME對于維持患眼視功能的穩定療效相當。Inagaki等[21]發現閾值下微脈沖577 nm和810 nm激光均可減輕DME并維持視力穩定，但577 nm激光所需能量更低且更適合于直接光凝微動脈瘤。此外，Moisseiev等[22]對19例DME患者（聯合治療組）行抗VEGF藥物聯合閾值下微脈沖激光光凝治療，對照組19例DME患者行單純抗VEGF藥物治療。治療12個月后，兩組患者BCVA差異無統計學意義；但聯合治療組抗VEGF藥物注射次數少于對照組，差異有統計學意義。說明閾值下微脈沖激光光凝聯合治療可減少抗VEGF藥物注射次數。
也有學者對如何選擇閾值下微脈沖激光與抗VEGF治療進行了相關研究。Moisseiev等[22]、Mansouri等[23]認為DME患者黃斑中心凹厚度＜400 μm或BCVA相對較好（輕中度DME患者）時選擇閾值下微脈沖激光光凝治療更適合；治療6個月后，若DME無明顯改善則建議行抗VEGF藥物治療。Citirik[24]認為閾值下微脈沖激光對黃斑中心凹厚度＜300 μm的患者效果更佳。患者視力較差或黃斑中心凹厚度＞400 μm（中至重度DME）則選擇抗VEGF作為一線治療方式[1, 4]，或選擇閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物或糖皮質激素治療[25]。Lavinsky等[17]發現相對于普通模式的微脈沖激光，高密度微脈沖激光模式更有助于DME患者解剖和功能上的恢復。對抗VEGF藥物治療抵抗的DME患者行閾值下微脈沖激光聯合地塞米松緩釋劑治療可提高視力、減輕黃斑水腫[26]，但是否為地塞米松緩釋劑抗炎起主要作用還需進一步研究。因此，目前多數學者認為，輕度DME患者（BCVA較好或黃斑中心凹厚度＜400 μm）選擇閾值下微脈沖激光治療，而中至重度DME患者可選擇聯合抗VEGF或其他抗炎治療，效果則更佳。
4.2 視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發黃斑水腫
一項隨機臨床試驗對比觀察閾值下微脈沖激光（810 nm）與傳統激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫的療效，結果發現，兩者在提高患眼視力與促進黃斑水腫吸收無差異；傳統激光光凝治療后6個月可見黃斑水腫吸收，而閾值下激光光凝治療后12個月可見黃斑水腫延遲吸收[27]。其他幾項臨床研究也發現閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發的黃斑水腫吸收延遲，而對視力提高無影響[28-29]。多數研究者認為閾值下微脈沖激光光凝對于視力提高無明顯療效，視網膜分支靜脈阻塞18～21個月的觀察期內20%～40%患者黃斑水腫可吸收[28-30]。由于多數數據表明閾值下微脈沖激光光凝療效延遲而且是簡單的解剖恢復，因此對于閾值下微脈沖激光光凝治療是否優于單純觀察尚不明確[31]。另外，兩項小樣本研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫療效較曲安奈德與貝伐單抗差[28, 30]。目前研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫盡管對于視力提高無優勢，但可促進黃斑水腫延遲吸收、促進解剖功能恢復，避免視力進一步下降。
4.3 CSC
脈絡膜血管高通透性及RPE細胞功能破壞引起CSC。閾值下微脈沖激光選擇性作用于RPE細胞促進其功能結構功能恢復。Breukink等[32]多中心、隨機對照研究發現，半劑量光動力療法與閾值下微脈沖激光光凝治療CSC均有效。Koss等[33]發現閾值下微脈沖激光光凝治療CSC在功能和解剖恢復的療效均優于玻璃體腔注射貝伐單抗與單純觀察。Roisman等[34]發現閾值下微脈沖激光光凝治療可促進CSC患者視網膜下液和滲漏吸收，并可促進視功能的恢復。另有部分研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療CSC后2～14個月，55%～71%的患眼視網膜下液全部吸收，75%～100%的患眼視網膜下液部分吸收[35-37]。此外，研究發現慢性CSC對于閾值下微脈沖激光光凝的治療反應性與病變類型相關，對于點狀滲漏者療效較好，而對于彌漫性滲漏伴RPE萎縮者則療效較差[35]。由于CSC具有自限性，仍需更多研究證實其療效為干預治療而并非疾病的自愈性。
4.4 老年性黃斑變性（AMD）
研究發現，閾值下微脈沖激光光凝治療早期AMD雖不能提高患眼視力，但可促進玻璃膜疣的消退[38-39]。Luttrull等[40]發現，抗VEGF藥物治療無反應性的滲出型AMD患者再行閾值下微脈沖激光光凝治療，雖然對視力提高無幫助，但可促進解剖恢復。閾值下微脈沖激光光凝治療伴有視網膜-脈絡膜血管吻合的AMD，可促進病變部位滲出吸收并維持視力穩定[41]。目前對于閾值下微脈沖激光光凝治療AMD的研究相對較少，部分關于閾值下微脈沖激光光凝治療AMD療效的臨床試驗正在進行，包括地圖狀萎縮等。
4.5 其他黃斑部疾病
由于閾值下微脈沖激光光凝主要作用于RPE細胞，因此由RPE功能障礙引起的部分疾病，閾值下微脈沖激光光凝治療也有效。閾值下微脈沖激光光凝治療可促進中心凹下漿液性RPE脫離患者視網膜下液吸收并改善癥狀[42]。研究顯示，閾值下微脈沖全視網膜激光光凝治療99例糖尿病視網膜病變（DR），隨訪1年發現，12.5%的患眼發生玻璃體積血，14.6%的患眼行玻璃體切割手術[43]。但該研究35.0%的患眼為重度非增生型DR，且為非對照研究及樣本量較小，因此需要更多研究探討其治療DR的療效。Luttrull[44]發現閾值下微脈沖激光光凝可提高RP患者視力并改善視功能，表明閾值下微脈沖激光光凝早期和定期的治療可延緩疾病進展并減少遠期視力喪失。此外，有學者報道一例閾值下微脈沖激光光凝促進視神經炎引起的黃斑漿液性視網膜脫離患者視網膜水腫的吸收[45]。但仍需大量研究進一步證實其安全性和有效性。
5 閾值下微脈沖激光光凝治療的優點和安全性
研究表明，閾值下微脈沖激光當控制不同波長能量為閾能量的30%以下時，損傷改變主要在RPE細胞層。光凝治療1 d后，掃描電子顯微鏡檢查可見光凝處RPE細胞損傷，而治療7 d后光凝處未見RPE結構損傷[46]。另一項研究發現，測試兔視網膜閾能量后，負載系數為40%時可見視神經纖維層破壞、水腫；負載系數下降至20%，可見外層視網膜損傷；負載系數下降至10%時，僅可見RPE細胞損傷；隨著負載系數降低至5%，光學顯微鏡及透射電子顯微鏡均未觀察到RPE細胞結構破壞[47]。閾值下微脈沖激光光凝治療DME后，眼底血管造影、OCT亦均未觀察到視網膜結構（外界膜、橢圓體帶及RPE）及脈絡膜結構損傷，且對脈絡膜厚度無影響[21]。Luttrull等[14]隨訪10年后發現，閾值下微脈沖激光光凝治療DME未見光凝所致的視網膜組織損傷。此外，2014年一項研究證實閾值下微脈沖激光作用于黃斑中心凹的安全性[48]，盡管閾值下微脈沖損傷輕，但中心凹應該慎重。因此，大量研究在短期組織學和長期臨床研究上均證實閾值下微脈沖激光光凝治療黃斑疾病的安全性。
6 展望
半自動化導航激光系統（Navilas Laser System）優化了眼底激光治療。將紅外圖像、眼底血管造影圖像及OCT圖像導入后，利用自動追蹤系統精確定位病變部位。此外，預設的等間距網格模式可精確進行半自動化治療。研究證實，Navilas導航激光可提高激光裝置的精準確性，使得96%激光光凝點都落在預設區域的100 μm內[49]。兩項研究發現，Navilas導航激光聯合抗VEGF治療DME可減少抗VEGF藥物治療次數[50-51]。由于閾值下微脈沖激光光斑不可見，因此微脈沖模式與Navilas系統結合有將利于閾值下微脈沖激光的重復性治療。此外，閾值下微脈沖激光光凝可上調人施旺細胞神經生長因子的表達[52]。因此其對于光感受器細胞退行性病變能否產生內源性神經保護作用也值得進一步進行研究并進行臨床相關治療。
抗VEGF藥物治療各種眼底疾病取得良好療效，但激光光凝治療仍有其不可替代的地位[53]。類似于合適的藥物劑量，閾值下微脈沖激光光凝也需要建立標準和基于數據分析的治療參數以確保其治療的有效性。目前微脈沖激光基于生物反應達到閾值下治療效果的判定標準還未完整建立，因此還需進行多中心、前瞻性研究證實其標準化的治療參數。