引用本文： 趙亮, 朱瑞琳, 姚旭陽, 謝佳, 張琰琴, 王芳, 丁潔, 楊柳. Alport綜合征兒童患者黃斑顳側視網膜厚度薄變及其診斷意義. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 176-180. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.013 復制
Alport綜合征（AS）是由于編碼Ⅳ型膠原α鏈的基因異常而導致的一種遺傳性疾病，具有3種遺傳方式即X連鎖遺傳（XL）、常染色體隱性遺傳（AR）及常染色體顯性遺傳，其中XL是最為常見的遺傳方式[1]。其眼部異常的特征性改變為前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變等[1]，目前普遍認為其有助于輔助診斷AS。然而AS兒童患者這些眼部異常的發生率低，導致其輔助診斷AS的效能有限。Usui等[2]發現AS患者黃斑顳側薄變；其后Ahmed等[3]引入顳側薄變指數（TTI）用以評估視網膜薄變程度，并認為黃斑顳側薄變是XLAS患者的重要眼部表現。目前國外關于黃斑顳側薄變的研究均以成人患者為主，其在兒童患者中出現的最早年齡、發生率、與其他眼部異常的關系等鮮有報道。一般認為，AS眼部異常的發生率隨患者年齡增加而逐步升高[4]。我們采用OCT測量了一組AS兒童患者的黃斑區視網膜厚度，初步分析并探討黃斑顳側薄變在AS兒童患者中的特點，以及輔助診斷AS的效能。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究通過我院倫理委員會批準（批準號：2017[1409]）；受檢者監護人均獲知情并簽署書面同意書。2016年1月至2017年7月在北京大學第一醫院眼科就診的全部AS兒童患者81例（AS組）納入研究。納入標準：北京大學第一醫院兒科通過基因篩查、皮膚或腎臟活檢Ⅳ型膠原α3-5鏈染色等檢查確診為AS；年齡＜18歲；完成裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、OCT檢查，數據資料完整。排除標準：未確診為AS；確診但未確定遺傳類型；未完成眼科檢查。
患兒中，男性67例67只眼，女性14例14只眼；均為右眼。年齡3～17歲，平均年齡9.6歲；男性、女性平均年齡分別為10.3、7.0歲。XLAS 64例，其中男性53例，女性11例；ARAS 17例，其中男性14例，女性3例。據此再分為XLAS組、ARAS組。選取100名年齡＜18歲的正常兒童OCT檢查結果作為對照組。其中，男性、女性分別各為50名。年齡4～17歲，平均年齡9.7歲；男性、女性平均年齡分別為10.1、9.3歲。屈光度?6.00～+5.00 D；無眼部或全身病史。對照組不同性別者之間平均年齡比較，差異無統計學意義（t=1.268，P=0.208）；AS組、對照組不同性別者之間平均年齡比較，男性差異無統計學意義（t=0.318，P=0.751），女性差異有統計學意義（t=2.076，P=0.042）。
采用日本Canon公司免散瞳眼底照相機行眼底彩色照相。結果由2名眼底病專業醫師獨立判讀，評價是否存在斑點樣視網膜病變；當2名醫師讀片結果不一致時，由另一位眼底病專家最終判定。
采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行OCT檢查。測量視網膜厚度時以黃斑中心凹為中心，放置標準6 mm×6 mm ETDRS環形網格，掃描面積6 mm×8 mm。軟件自動標定Bruch膜及內界膜，以各區域內的內界膜及Bruch膜間的平均厚度定義為視網膜厚度。當標定出現明顯偏差時，由同一名眼底病專業醫師進行手動校正，重復標定共3次分別記錄軟件測得的視網膜厚度，取平均值作為測量值。將黃斑中心凹顳內側、顳外側、鼻內側、鼻外側分別記錄為T1、T2、N1、N2 （圖1）。
圖1
視網膜厚度測量示意圖
采用Ahmed等[3]方法計算TTI，即顳側與鼻側視網膜厚度差相對于顳側視網膜厚度的比值，以分析顳側視網膜薄變程度。具體公式如下：
 |
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。數據先經正態性及方差齊性檢驗。定量資料以均數±標準差（
±s）表示。各組受檢眼視網膜厚度、TTI值比較行單因素方差分析，組內性別比較采用獨立樣本t檢驗；根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定最佳診斷臨界值，并通過ROC曲線下面積（AUC）評估TTI在男性AS患兒診斷中的效能。Pearson分析法評價年齡與TTI的關系。采用t檢驗評價有無斑點樣視網膜病變者間TTI值，χ2檢驗評價斑點樣視網膜病變與黃斑顳側薄變的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與對照組受檢眼不同區域視網膜厚度比較，AS組受檢眼T2（t=7.834，P＜0.01）、T1（t=8.049，P＜0.01）、N2（t=3.077，P=0.03）視網膜厚度更薄，差異有統計學意義；N1視網膜厚度比較，差異無統計學意義（t=1.449，P=0.149）。XLAS組受檢眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）、N2（F=4.710，P=0.005）視網膜厚度更薄，差異無統計學意義；N1視網膜厚度比較，差異無統計學意義（F=1.226，P=0.258）。ARAS組受檢眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）視網膜厚度更薄，差異有統計學意義；N1（F=1.226，P=0.189）、N2（F=4.710，P=0.072）視網膜厚度比較，差異無統計學意義（表1）。
表1
不同組別受檢眼不同區域視網膜厚度比較（μm，
±s）
對照組不同性別者受檢眼不同區域視網膜厚度比較，除女性T1視網膜厚度略薄外（t=2.207，P=0.030），T2（（t=1.432 1，P=0.155）、N1（t=1.615，P=0.109）、N2（t=0.665，P=0.507）視網膜厚度差異無統計學意義。XLAS組男性受檢眼T1（t=2.628，P=0.011）、T2（t=2.572，P=0.013）視網膜厚度較女性受檢眼更薄；N1（t=0.093，P =0.926）、N2（t=1.277，P=0.206）視網膜厚度比較，差異無統計學意義。ARAS組不同性別者受檢眼之間不同區域視網膜厚度比較，差異均無統計學意義（T2：t=0.023，P=0.982；T1：t=0.199，P=0.845；N1：t=0.563，P=0.582；N2：t=0.239，P=0.841）（表2）。
表2
對照組、XLAS組、ARAS組不同性別者不同區域視網膜厚度比較（μm，
±s）
與對照組不同性別者受檢眼不同區域視網膜厚度比較，XLAS組男性受檢眼T2（F=27.759，P＜0.001）、T1（F=27.343，P＜0.001）、N2（F=4.422，P=0.005）視網膜厚度更薄，N1（F=1.756，P=0.163）視網膜厚度差異無統計學意義；女性受檢眼不同區域視網膜厚度差異均無統計學意義（T2：F=2.905，P=0.488；T1：F=4.222，P=0.553；N1：F=0.095，P=0.904；N2：F=0.126，P=0.980）。ARAS組不同性別者受檢眼T2、T1視網膜厚度均更薄，差異有統計學意義（男性：F=27.759、27.343，P＜0.001、＜0.001；女性：F=2.905、4.222，P=0.021、0.005）；N1、N2視網膜厚度差異無統計學意義（男性：F=1.756、4.422，P=0.104、0.079；女性：F=0.095、0.126，P=0.687、0.618）。
對照組受檢眼TTI值為1.89～9.60，平均TTI值為6.46±1.58。Pearson相關分析結果顯示，TTI與年齡無明顯相關（r=0.103，P=0.306）。
AS組受檢眼TTI值為2.95～19.38，平均TTI值為11.18±3.83。與對照組平均TTI值比較，差異有統計學意義（t=10.379，P＜0.001）。XLAS組、ARAS組受檢眼平均TTI值分別為10.93±3.77、12.14±4.05。
對照組、ARAS組不同性別者受檢眼平均TTI值比較，差異無統計學意義（t=1.891、0.505，P=0.062、0.621）；XLAS組男性受檢眼TTI值比女性受檢眼更大，差異有統計學意義（t=6.477，P＜0.001）（表3）。與對照組男性受檢眼TTI值比較，XLAS組、ARAS組男性受檢眼更大，差異有統計學意義（F=45.056，P＜0.001、＜0.001）；與對照組女性受檢眼TTI值比較，XLAS組女性受檢眼差異無統計學意義（F=26.541，P=0.115），ARAS組女性受檢眼差異有統計學意義（F=26.541，P＜0.001）。XLAS組、ARAS組不同性別者之間TTI值比較，男性受檢眼差異無統計學意義（F=45.056，P=0.766），女性受檢眼差異有統計學意義（F=26.541，P＜0.001）。
表3
對照組、XLAS組、ARAS組不同性別者TTI值比較（μm，
±s）
ROC曲線分析結果顯示，TTI輔助診斷男性AS的效能，AUC為0.896，95%CI 0.837～0.955，P＜0.001。最佳診斷臨界值為9.47，靈敏度為73.1%，特異性100.0%（圖2）。將TTI＞9.47定義為有臨床意義的黃斑顳側薄變。71.7%（38/53）的男性XLAS患兒及78.6%（11/14）的男性ARAS患兒出現此種異常。
圖2
TTI診斷男性AS效能的ROC曲線分析圖
所有AS患兒均未發現角膜異常或前圓錐形晶狀體。1例14歲ARAS男性患兒雙眼先天性白內障，1例10歲XLAS男性患兒既往行白內障超聲乳化人工晶狀體植入手術。存在黃斑區斑點樣視網膜病變25例。25例中，ARAS組5例，其中男性4例（28.6%，4/14），女性1例；XLAS組20例（37.7%，20/53），均為男性。ARAS組受檢眼有無存在黃斑區斑點樣視網膜病變者的TTI值分別為15.99、10.53，差異有統計學意義（t=3.168，P=0.006）；XLAS組男性受檢眼有無黃斑區斑點樣視網膜病變者的TTI值分別為14.05、10.15，差異有統計學意義（t=4.232，P＜0.01）。AS組男性67只眼中，黃斑區有無斑點樣視網膜病變分別為24、43只眼。其中，無斑點樣視網膜病變43只眼中，存在有臨床意義的黃斑顳側薄變25只眼；有斑點樣視網膜病變的24只眼均存在有臨床意義的黃斑顳側薄變。黃斑區斑點樣視網膜病變與黃斑顳側薄變存在相關性（χ2=7.520，P=0.006）。AS組81例中，出現黃斑區斑點樣視網膜病變者最小年齡為6歲，出現有臨床意義的黃斑顳側薄變者最小年齡為3歲。年齡＜6歲的13例男性患兒中，存在有臨床意義的黃斑顳側薄變者11例。
3 討論
前圓錐形晶狀體、斑點樣視網膜病變等特征性眼部異常有助于輔助診斷本病[5]，但僅見于部分患者且年輕患者發生率更低。Wang等[6]發現XLAS男性、女性患者出現前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變者分別為56%、59%（平均年齡35.3歲）和0%、18%（平均年齡43.2歲）；ARAS患者分別為80%、87%（平均年齡37.3歲）。Zhang等[5]發現XLAS男性患兒（平均年齡11歲）前圓錐形晶狀體和黃斑病變的發生率分別為7%和27%，而XLAS女性患兒未發現這些改變（平均年齡8歲）。黃斑顳側薄變是近年報道的AS眼部異常，本研究采用Ahmed等[3]提出的TTI以評價AS患兒的視網膜薄變程度，更大的TTI代表更為嚴重的薄變。黃斑顳側薄變具有和其他特征性異常相似的性別和遺傳類型分布特點，推測其可能同樣有助于輔助診斷AS。由于不同性別AS患者視網膜薄變程度不同，因此我們在評價TTI對輔助診斷AS的作用時，將男女患兒分開進行討論。
本研究結果顯示，AS男性患兒AUC為0.896，最佳診斷臨界值為9.47，靈感度為73.1%，特異性為100.0%。由于XLAS、ARAS男性患兒的TTI差異無統計學意義，因此，TTI只能有助于區分AS患兒和正常人，但不能區分具體的遺傳方式。根據ROC曲線分析結果，我們建議將AS男性患兒TTI＞9.47定義為有臨床意義的黃斑顳側薄變。女性患兒中，ARAS的TTI較XLAS、對照組更高，而對照組與XLAS間差異無統計學意義，因此TTI可能無法區分XLAS和正常女性兒童，但可能有助于診斷ARAS，即在疑似AS的女性兒童中，明顯增大的TTI可能提示ARAS的可能性較高。但本研究納入的ARAS女性患兒偏少，難以進行進一步有效統計分析。由于ARAS女性、男性患兒的TTI差異無統計學意義，因此在能夠獲得足夠大的樣本量進行統計前，我們認為可將男性患兒的結果作為參考。
本研究所有AS患兒未出現前圓錐形晶狀體，僅分別有37.7%、28.6%的XLAS、ARAS男性患兒出現黃斑區斑點樣視網膜病變，而有臨床意義的黃斑顳側薄變則分別見于71.7%、78.6%的XLAS、ARAS男性患兒；同時值得注意的是，所有出現黃斑區斑點樣視網膜病變的患兒均存在有臨床意義的黃斑顳側薄變。因此，黃斑顳側薄變在AS兒童患者中是一種較前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變更常見的眼部異常；當用于輔助診斷AS時，黃斑顳側薄變比后兩者顯示出更高的靈敏度。此外，TTI＞9.47用于診斷AS表現出良好的特異性（100.0%），AS男性疑診患兒一旦合并有臨床意義的黃斑顳側薄變，即有極高的可能性為AS患者。
本研究中出現斑點樣視網膜病變的最小年齡為6歲，而文獻報道為8歲[7]；出現有臨床意義的黃斑顳側薄變的最小年齡則為3歲（TTI=9.96）。且在年齡＜6歲的13例男性患兒中，存在有臨床意義的黃斑薄變者11例。因此，黃斑顳側薄變可能是較低前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變發生更早的眼部異常。目前AS的診斷主要依賴于基因篩查、皮膚或腎臟活檢等有創檢查。OCT作為無創檢查方法，AS疑似患兒應常規檢查，通過計算TTI，能較圓錐形晶狀體等典型體征更早、更有效地輔助診斷AS。
XLAS男性患兒黃斑顳側薄變程度較女性更重，而ARAS不同性別患兒的黃斑顳側薄變程度差異則無統計學意義。其結果與前圓錐形晶狀體、斑點樣視網膜病變和腎臟損害等在不同遺傳類型AS中的表現相似；提示黃斑顳側薄變可能也為AS的一種特征性改變。既往文獻報道，中重度黃斑顳側薄變與斑點樣視網膜病變無關[3]。但本組XLAS男性患兒及ARAS患兒中，有斑點樣視網膜病變者的TTI顯著高于無斑點樣視網膜病變者，斑點樣視網膜病變和有臨床意義的黃斑顳側薄變有關。此結果與上述文獻并非一致。斑點樣視網膜病變形成機制不明，可能是Müller細胞的產物，即沉積的異常Ⅳ型膠原α5鏈，反映Müller細胞的結構異常。而黃斑顳側薄變機制同樣不清，有研究者認為視網膜變薄是由于內界膜/神經纖維層和內核層變薄而引起[8]。由于本組AS患兒并沒有明顯的視力損害，我們推測其可能反應了局部視網膜支撐結構的異常。黃斑顳側薄變與斑點樣視網膜病變的關聯，也提示黃斑顳側薄變可能也是AS的一種特征性改變，兩者可能有著類似的病理基礎。其真正的發病機制仍需要進一步研究確認。
本研究存在一定局限性。納入觀察的AS患兒缺少屈光狀態記錄，可能對視網膜薄變的分析有一定影響；女性患兒樣本量較少難以進行有效統計學分析。TTI對年輕女性患者的診斷效果需要更大樣本量的研究。
Alport綜合征（AS）是由于編碼Ⅳ型膠原α鏈的基因異常而導致的一種遺傳性疾病，具有3種遺傳方式即X連鎖遺傳（XL）、常染色體隱性遺傳（AR）及常染色體顯性遺傳，其中XL是最為常見的遺傳方式[1]。其眼部異常的特征性改變為前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變等[1]，目前普遍認為其有助于輔助診斷AS。然而AS兒童患者這些眼部異常的發生率低，導致其輔助診斷AS的效能有限。Usui等[2]發現AS患者黃斑顳側薄變；其后Ahmed等[3]引入顳側薄變指數（TTI）用以評估視網膜薄變程度，并認為黃斑顳側薄變是XLAS患者的重要眼部表現。目前國外關于黃斑顳側薄變的研究均以成人患者為主，其在兒童患者中出現的最早年齡、發生率、與其他眼部異常的關系等鮮有報道。一般認為，AS眼部異常的發生率隨患者年齡增加而逐步升高[4]。我們采用OCT測量了一組AS兒童患者的黃斑區視網膜厚度，初步分析并探討黃斑顳側薄變在AS兒童患者中的特點，以及輔助診斷AS的效能。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究通過我院倫理委員會批準（批準號：2017[1409]）；受檢者監護人均獲知情并簽署書面同意書。2016年1月至2017年7月在北京大學第一醫院眼科就診的全部AS兒童患者81例（AS組）納入研究。納入標準：北京大學第一醫院兒科通過基因篩查、皮膚或腎臟活檢Ⅳ型膠原α3-5鏈染色等檢查確診為AS；年齡＜18歲；完成裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、OCT檢查，數據資料完整。排除標準：未確診為AS；確診但未確定遺傳類型；未完成眼科檢查。
患兒中，男性67例67只眼，女性14例14只眼；均為右眼。年齡3～17歲，平均年齡9.6歲；男性、女性平均年齡分別為10.3、7.0歲。XLAS 64例，其中男性53例，女性11例；ARAS 17例，其中男性14例，女性3例。據此再分為XLAS組、ARAS組。選取100名年齡＜18歲的正常兒童OCT檢查結果作為對照組。其中，男性、女性分別各為50名。年齡4～17歲，平均年齡9.7歲；男性、女性平均年齡分別為10.1、9.3歲。屈光度?6.00～+5.00 D；無眼部或全身病史。對照組不同性別者之間平均年齡比較，差異無統計學意義（t=1.268，P=0.208）；AS組、對照組不同性別者之間平均年齡比較，男性差異無統計學意義（t=0.318，P=0.751），女性差異有統計學意義（t=2.076，P=0.042）。
采用日本Canon公司免散瞳眼底照相機行眼底彩色照相。結果由2名眼底病專業醫師獨立判讀，評價是否存在斑點樣視網膜病變；當2名醫師讀片結果不一致時，由另一位眼底病專家最終判定。
采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行OCT檢查。測量視網膜厚度時以黃斑中心凹為中心，放置標準6 mm×6 mm ETDRS環形網格，掃描面積6 mm×8 mm。軟件自動標定Bruch膜及內界膜，以各區域內的內界膜及Bruch膜間的平均厚度定義為視網膜厚度。當標定出現明顯偏差時，由同一名眼底病專業醫師進行手動校正，重復標定共3次分別記錄軟件測得的視網膜厚度，取平均值作為測量值。將黃斑中心凹顳內側、顳外側、鼻內側、鼻外側分別記錄為T1、T2、N1、N2 （圖1）。
圖1
視網膜厚度測量示意圖
采用Ahmed等[3]方法計算TTI，即顳側與鼻側視網膜厚度差相對于顳側視網膜厚度的比值，以分析顳側視網膜薄變程度。具體公式如下：
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采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。數據先經正態性及方差齊性檢驗。定量資料以均數±標準差（±s）表示。各組受檢眼視網膜厚度、TTI值比較行單因素方差分析，組內性別比較采用獨立樣本t檢驗；根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定最佳診斷臨界值，并通過ROC曲線下面積（AUC）評估TTI在男性AS患兒診斷中的效能。Pearson分析法評價年齡與TTI的關系。采用t檢驗評價有無斑點樣視網膜病變者間TTI值，χ2檢驗評價斑點樣視網膜病變與黃斑顳側薄變的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與對照組受檢眼不同區域視網膜厚度比較，AS組受檢眼T2（t=7.834，P＜0.01）、T1（t=8.049，P＜0.01）、N2（t=3.077，P=0.03）視網膜厚度更薄，差異有統計學意義；N1視網膜厚度比較，差異無統計學意義（t=1.449，P=0.149）。XLAS組受檢眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）、N2（F=4.710，P=0.005）視網膜厚度更薄，差異無統計學意義；N1視網膜厚度比較，差異無統計學意義（F=1.226，P=0.258）。ARAS組受檢眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）視網膜厚度更薄，差異有統計學意義；N1（F=1.226，P=0.189）、N2（F=4.710，P=0.072）視網膜厚度比較，差異無統計學意義（表1）。
表1
不同組別受檢眼不同區域視網膜厚度比較（μm，±s）
對照組不同性別者受檢眼不同區域視網膜厚度比較，除女性T1視網膜厚度略薄外（t=2.207，P=0.030），T2（（t=1.432 1，P=0.155）、N1（t=1.615，P=0.109）、N2（t=0.665，P=0.507）視網膜厚度差異無統計學意義。XLAS組男性受檢眼T1（t=2.628，P=0.011）、T2（t=2.572，P=0.013）視網膜厚度較女性受檢眼更薄；N1（t=0.093，P =0.926）、N2（t=1.277，P=0.206）視網膜厚度比較，差異無統計學意義。ARAS組不同性別者受檢眼之間不同區域視網膜厚度比較，差異均無統計學意義（T2：t=0.023，P=0.982；T1：t=0.199，P=0.845；N1：t=0.563，P=0.582；N2：t=0.239，P=0.841）（表2）。
表2
對照組、XLAS組、ARAS組不同性別者不同區域視網膜厚度比較（μm，±s）
與對照組不同性別者受檢眼不同區域視網膜厚度比較，XLAS組男性受檢眼T2（F=27.759，P＜0.001）、T1（F=27.343，P＜0.001）、N2（F=4.422，P=0.005）視網膜厚度更薄，N1（F=1.756，P=0.163）視網膜厚度差異無統計學意義；女性受檢眼不同區域視網膜厚度差異均無統計學意義（T2：F=2.905，P=0.488；T1：F=4.222，P=0.553；N1：F=0.095，P=0.904；N2：F=0.126，P=0.980）。ARAS組不同性別者受檢眼T2、T1視網膜厚度均更薄，差異有統計學意義（男性：F=27.759、27.343，P＜0.001、＜0.001；女性：F=2.905、4.222，P=0.021、0.005）；N1、N2視網膜厚度差異無統計學意義（男性：F=1.756、4.422，P=0.104、0.079；女性：F=0.095、0.126，P=0.687、0.618）。
對照組受檢眼TTI值為1.89～9.60，平均TTI值為6.46±1.58。Pearson相關分析結果顯示，TTI與年齡無明顯相關（r=0.103，P=0.306）。
AS組受檢眼TTI值為2.95～19.38，平均TTI值為11.18±3.83。與對照組平均TTI值比較，差異有統計學意義（t=10.379，P＜0.001）。XLAS組、ARAS組受檢眼平均TTI值分別為10.93±3.77、12.14±4.05。
對照組、ARAS組不同性別者受檢眼平均TTI值比較，差異無統計學意義（t=1.891、0.505，P=0.062、0.621）；XLAS組男性受檢眼TTI值比女性受檢眼更大，差異有統計學意義（t=6.477，P＜0.001）（表3）。與對照組男性受檢眼TTI值比較，XLAS組、ARAS組男性受檢眼更大，差異有統計學意義（F=45.056，P＜0.001、＜0.001）；與對照組女性受檢眼TTI值比較，XLAS組女性受檢眼差異無統計學意義（F=26.541，P=0.115），ARAS組女性受檢眼差異有統計學意義（F=26.541，P＜0.001）。XLAS組、ARAS組不同性別者之間TTI值比較，男性受檢眼差異無統計學意義（F=45.056，P=0.766），女性受檢眼差異有統計學意義（F=26.541，P＜0.001）。
表3
對照組、XLAS組、ARAS組不同性別者TTI值比較（μm，±s）
ROC曲線分析結果顯示，TTI輔助診斷男性AS的效能，AUC為0.896，95%CI 0.837～0.955，P＜0.001。最佳診斷臨界值為9.47，靈敏度為73.1%，特異性100.0%（圖2）。將TTI＞9.47定義為有臨床意義的黃斑顳側薄變。71.7%（38/53）的男性XLAS患兒及78.6%（11/14）的男性ARAS患兒出現此種異常。
圖2
TTI診斷男性AS效能的ROC曲線分析圖
所有AS患兒均未發現角膜異常或前圓錐形晶狀體。1例14歲ARAS男性患兒雙眼先天性白內障，1例10歲XLAS男性患兒既往行白內障超聲乳化人工晶狀體植入手術。存在黃斑區斑點樣視網膜病變25例。25例中，ARAS組5例，其中男性4例（28.6%，4/14），女性1例；XLAS組20例（37.7%，20/53），均為男性。ARAS組受檢眼有無存在黃斑區斑點樣視網膜病變者的TTI值分別為15.99、10.53，差異有統計學意義（t=3.168，P=0.006）；XLAS組男性受檢眼有無黃斑區斑點樣視網膜病變者的TTI值分別為14.05、10.15，差異有統計學意義（t=4.232，P＜0.01）。AS組男性67只眼中，黃斑區有無斑點樣視網膜病變分別為24、43只眼。其中，無斑點樣視網膜病變43只眼中，存在有臨床意義的黃斑顳側薄變25只眼；有斑點樣視網膜病變的24只眼均存在有臨床意義的黃斑顳側薄變。黃斑區斑點樣視網膜病變與黃斑顳側薄變存在相關性（χ2=7.520，P=0.006）。AS組81例中，出現黃斑區斑點樣視網膜病變者最小年齡為6歲，出現有臨床意義的黃斑顳側薄變者最小年齡為3歲。年齡＜6歲的13例男性患兒中，存在有臨床意義的黃斑顳側薄變者11例。
3 討論
前圓錐形晶狀體、斑點樣視網膜病變等特征性眼部異常有助于輔助診斷本病[5]，但僅見于部分患者且年輕患者發生率更低。Wang等[6]發現XLAS男性、女性患者出現前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變者分別為56%、59%（平均年齡35.3歲）和0%、18%（平均年齡43.2歲）；ARAS患者分別為80%、87%（平均年齡37.3歲）。Zhang等[5]發現XLAS男性患兒（平均年齡11歲）前圓錐形晶狀體和黃斑病變的發生率分別為7%和27%，而XLAS女性患兒未發現這些改變（平均年齡8歲）。黃斑顳側薄變是近年報道的AS眼部異常，本研究采用Ahmed等[3]提出的TTI以評價AS患兒的視網膜薄變程度，更大的TTI代表更為嚴重的薄變。黃斑顳側薄變具有和其他特征性異常相似的性別和遺傳類型分布特點，推測其可能同樣有助于輔助診斷AS。由于不同性別AS患者視網膜薄變程度不同，因此我們在評價TTI對輔助診斷AS的作用時，將男女患兒分開進行討論。
本研究結果顯示，AS男性患兒AUC為0.896，最佳診斷臨界值為9.47，靈感度為73.1%，特異性為100.0%。由于XLAS、ARAS男性患兒的TTI差異無統計學意義，因此，TTI只能有助于區分AS患兒和正常人，但不能區分具體的遺傳方式。根據ROC曲線分析結果，我們建議將AS男性患兒TTI＞9.47定義為有臨床意義的黃斑顳側薄變。女性患兒中，ARAS的TTI較XLAS、對照組更高，而對照組與XLAS間差異無統計學意義，因此TTI可能無法區分XLAS和正常女性兒童，但可能有助于診斷ARAS，即在疑似AS的女性兒童中，明顯增大的TTI可能提示ARAS的可能性較高。但本研究納入的ARAS女性患兒偏少，難以進行進一步有效統計分析。由于ARAS女性、男性患兒的TTI差異無統計學意義，因此在能夠獲得足夠大的樣本量進行統計前，我們認為可將男性患兒的結果作為參考。
本研究所有AS患兒未出現前圓錐形晶狀體，僅分別有37.7%、28.6%的XLAS、ARAS男性患兒出現黃斑區斑點樣視網膜病變，而有臨床意義的黃斑顳側薄變則分別見于71.7%、78.6%的XLAS、ARAS男性患兒；同時值得注意的是，所有出現黃斑區斑點樣視網膜病變的患兒均存在有臨床意義的黃斑顳側薄變。因此，黃斑顳側薄變在AS兒童患者中是一種較前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變更常見的眼部異常；當用于輔助診斷AS時，黃斑顳側薄變比后兩者顯示出更高的靈敏度。此外，TTI＞9.47用于診斷AS表現出良好的特異性（100.0%），AS男性疑診患兒一旦合并有臨床意義的黃斑顳側薄變，即有極高的可能性為AS患者。
本研究中出現斑點樣視網膜病變的最小年齡為6歲，而文獻報道為8歲[7]；出現有臨床意義的黃斑顳側薄變的最小年齡則為3歲（TTI=9.96）。且在年齡＜6歲的13例男性患兒中，存在有臨床意義的黃斑薄變者11例。因此，黃斑顳側薄變可能是較低前圓錐形晶狀體和斑點樣視網膜病變發生更早的眼部異常。目前AS的診斷主要依賴于基因篩查、皮膚或腎臟活檢等有創檢查。OCT作為無創檢查方法，AS疑似患兒應常規檢查，通過計算TTI，能較圓錐形晶狀體等典型體征更早、更有效地輔助診斷AS。
XLAS男性患兒黃斑顳側薄變程度較女性更重，而ARAS不同性別患兒的黃斑顳側薄變程度差異則無統計學意義。其結果與前圓錐形晶狀體、斑點樣視網膜病變和腎臟損害等在不同遺傳類型AS中的表現相似；提示黃斑顳側薄變可能也為AS的一種特征性改變。既往文獻報道，中重度黃斑顳側薄變與斑點樣視網膜病變無關[3]。但本組XLAS男性患兒及ARAS患兒中，有斑點樣視網膜病變者的TTI顯著高于無斑點樣視網膜病變者，斑點樣視網膜病變和有臨床意義的黃斑顳側薄變有關。此結果與上述文獻并非一致。斑點樣視網膜病變形成機制不明，可能是Müller細胞的產物，即沉積的異常Ⅳ型膠原α5鏈，反映Müller細胞的結構異常。而黃斑顳側薄變機制同樣不清，有研究者認為視網膜變薄是由于內界膜/神經纖維層和內核層變薄而引起[8]。由于本組AS患兒并沒有明顯的視力損害，我們推測其可能反應了局部視網膜支撐結構的異常。黃斑顳側薄變與斑點樣視網膜病變的關聯，也提示黃斑顳側薄變可能也是AS的一種特征性改變，兩者可能有著類似的病理基礎。其真正的發病機制仍需要進一步研究確認。
本研究存在一定局限性。納入觀察的AS患兒缺少屈光狀態記錄，可能對視網膜薄變的分析有一定影響；女性患兒樣本量較少難以進行有效統計學分析。TTI對年輕女性患者的診斷效果需要更大樣本量的研究。
