引用本文： 張海濤, 萬素華, 靳瑋, 徐英英. 康柏西普玻璃體腔注射治療早產兒視網膜病變的療效觀察及其影響因素分析. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 171-175. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.012 復制
研究證實，VEGF在早產兒視網膜病變（ROP）發病過程中起重要作用[1-2]。一項前瞻性隨機對照多中心臨床試驗BEAT-ROP研究觀察發現，玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療ROP Ⅰ區3期伴附加病變（plus）的效果明顯優于傳統激光光凝治療[3]。其后的研究也證實了玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療其他類型ROP的療效[4-6]。然而有學者發現，ROP經抗VEGF藥物治療后有較高的復發率，需較長時間隨訪[7-8]。Huang等[9]發現，ROP患眼經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療后視網膜完全血管化率僅48.6%，復發率44.4%，其認為可能與雷珠單抗的分子量小，作用時間短有關。康柏西普是一種具有全人源化氨基酸序列的重組融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，已成為ROP治療的又一選擇[10-12]。但目前有關玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療ROP的療效及相關影響因素仍需探討。為此，我們對一組不同類型ROP患兒進行了IVC治療，初步分析其療效及相關影響因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經河南省立眼科醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2017年倫申字26號）；患兒監護人均簽署書面知情治療同意書。
2017年10月至2018年6月在河南省人民醫院新生兒重癥監護室（NICU）和眼科篩查確診的閾值前期1型、閾值期和急進型后極部ROP（AP-ROP）患兒57例57只眼納入研究。其中，男性27例（47.4%），女性30例（53.6%）。出生孕周（28.1±1.6）周，出生體重（1130±380）g。首次接受篩查的時間為（38.3±3.3）周。NICU住院天數（52.3±25.3）d。單胎43例（75.4%），多胎14例（24.6%）。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，運用第三代廣角數碼視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）檢查并記錄病變區域、分期、范圍（按時鐘范圍記錄）、plus等。依據國際ROP分類標準[13]對ROP進行分類。閾值前期1型ROP：Ⅰ區伴plus的任何一期病變，Ⅰ區不伴plus的3期病變，Ⅱ區伴plus的2、3期病變。閾值期ROP：Ⅰ區或Ⅱ區的3期伴plus，連續5個鐘點位，或間斷8個鐘點位。AP-ROP：病變位于后極部Ⅰ區或Ⅱ區，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈擴張，視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚。排除患有嚴重心腦肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；患有其他眼底病變如家族性滲出性視網膜病變、原始永存玻璃體增生、視網膜母細胞瘤、Coats病者。
57只眼中，閾值前期1型30只眼（52.6%），閾值期21只眼（36.8%），AP-ROP 6只眼（10.5%）。Ⅰ區病變15只眼（26.3%），Ⅱ區病變42只眼（73.7%）；2期病變24只眼（42.1%）， 3期病變27只眼（47.4%）；伴plus 29只眼（50.9%）。
確診后24 h接受IVC治療。首次接受治療時胎齡為（38.6±3.5）周。常規消毒鋪巾，置開瞼器后聚維酮碘消毒結膜囊，29G 1 ml注射器抽取l0.00 mg/ml的康柏西普0.025 ml（含康柏西普0.25 mg）于角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射。注射后第1天起，采用0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續3 d。
注射后7 d內行眼底檢查，之后根據眼底情況決定檢查間隔時間為1～3周/次。隨訪時間≥24周，平均隨訪時間（30.1±4.6）周。采用RetCam Ⅲ行眼底檢查并照相。觀察plus、嵴和嵴上新生血管消退情況、視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。治愈；plus減輕、嵴變平淡或消失，視網膜血管逐漸向周邊生長，如血管長至鋸齒緣或Ⅲ區周邊距鋸齒緣1 DD處。好轉：plus減輕、嵴變平淡或消失，但視網膜血管生長緩慢，末次隨訪時視網膜周邊仍未完全血管化，且無明顯活動性病變。復發：治療后早期眼底癥狀減輕，隨訪過程中再次出現血管紆曲擴張、嵴或增生加重、新生血管等。無效或加重：plus無減輕，新生血管無明顯消退為無效；血管紆曲加重、出血、增生加重甚至發展至視網膜脫離為加重。
首次治療后＜24周復發者再次行相同劑量IVC治療，≥24周者行激光光凝治療；無效或加重者根據眼底病情行激光光凝治療，發生視網膜脫離者行玻璃體視網膜手術治療。
采用SPSS19.0軟件行統計分析。為排除雙眼之間可能的交互作用，選擇病情較重一側眼，或病情相似則隨機選擇1只眼；去除病情加重1只眼，最終56只眼納入統計分析。不同療效者出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、首次注射時間、NICU住院天數之間差異比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；性別、多胎情況、ROP診斷、分區、分期率的比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用χ2分割（α’=α/3=0.016 7）。療效多因素相關性檢驗采用logistic逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
57只眼中，行1、2次IVC治療分別為49、8只眼。治療后24周時，治愈26只眼（45.6%），好轉22只眼（38.6%），復發（圖1）8只眼（14.0%），加重1只眼（1.8%）。復發8只眼，復發時間為首次治療后（12.9±4.5）周，矯正胎齡（49.0±6.7）周；給予第2次IVC治療，其中2只眼再次治療后血管增長緩慢，行激光光凝治療。加重的1只眼為Ⅰ區3期伴plus，治療前顳側嵴增生明顯，治療后增生加重，致牽拉性視網膜脫離（圖2），給予玻璃體視網膜手術治療。治療及隨訪過程中未見眼內炎、白內障、青光眼等與注射相關并發癥。
圖1
IVC治療后ROP復發患眼彩色眼底及FFA像。1A示彩色眼底像，Ⅰ區3期伴plus；1B示治療后15周彩色眼底像，視盤下方及顳側近血管前端散在出血；1C示治療后15周FFA像，原分界嵴處新生血管滲漏
圖2
IVC治療后病變加重患眼治療前后彩色像。2A示治療前，Ⅰ區3期伴plus；2B示圖1D同眼治療后1周，嵴增生加重，局部牽拉性視網膜脫離
單因素分析結果顯示，治愈、好轉與復發患眼之間首次注射時間（F=5.124）、病變范圍（F=7.122）比較，差異有統計學意義（P＜0.01、＜0.01）；兩兩比較，治愈、好轉患眼首次注射時間較復發患眼遲（P＜0.01）；治愈、好轉患眼病變范圍較復發患眼小（P＜0.01）。不同療效患眼之間不同ROP類型、病變分區和分期、有無plus比較，差異均有統計學意義（χ2=11.784、14.100、6.896、9.935，P＜0.01、＜0.01、＜0.05、＜0.01）。χ2分割檢驗（α’=0.016 7）發現，治愈、復發患眼之間不同ROP類型、病變分區和分期、plus比較，差異均有統計學意義（P=0.006、0.003、0.013、0.010）。好轉、復發患眼之間病變分區、plus比較，差異有統計學意義（P=0.004、0.004）；不同ROP類型、病變分期之間比較，差異無統計學意義（P=0.023、0.020）。治愈、好轉患眼ROP各參數比較，差異均無統計學意義（P=0.129、0.999、0.967、0.807）。不同療效患眼之間性別、出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、NICU住院天數、多胞胎情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
玻璃體注射康柏西普治療ROP療效的單因素分析（n=56）
將性別、出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、首次注射時間、NICU住院天數、多胎情況、ROP診斷、病變分區和分期、plus、病變范圍作為自變量，將治愈和好轉者合并，與復發者進行二元logistic逐步回歸分析。結果顯示，病變分區即Ⅰ區較Ⅱ區病變更易復發（Wald值=9.879，OR=27.333，P=0.002），其余因素均無相關性（P＞0.05）。
3 討論
目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP主要采用IVB或IVR。BEAT-ROP研究對140例3期伴plus的ROP患兒行IVB治療，最終視網膜完全血管化率95.7%，復發率4.3%，無反應或加重1.4%，復發時間為注射后（16.0±4.6）周[4]。盡管IVB治療ROP有效，但多數研究發現注射后復發較傳統激光光凝治療常見，為9.0～21.4%[9, 14-16]。國內雷珠單抗應用廣泛，Huang等[9]對IVR治療ROP的效果進行觀察，發現治療后視網膜完全血管化率48.6%，復發率44.9%，無效或加重5.9%，平均復發時間為注射后（8.3±2.67）周。Hu等[17]發現，IVR治療Ⅱ區3期病變的復發率為26.2%。IVR治療ROP的復發率較IVB高，其原因可能與藥物分子量及半衰期不同有關，前者為小分子劑型（相對分子質量47×103）、眼內半衰期短。
程湧等[12]觀察發現，AP-ROP經IVC治療后視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化，占所有患眼90%，提示康柏西普治療AP-ROP的有效性。Bai等[10]研究證實康柏西普對Ⅰ、Ⅱ區病變和AP-ROP治療的有效性，83.8%的患眼僅注射1次，復發率16.7%。Jin等[11]對比觀察了IVC和IVR治療ROP的療效，認為兩者治療均有效，且多數Ⅱ區3期伴plus的ROP患眼接受1次IVC治療后病情即得到控制。
本研究結果也證實IVC治療各種類型ROP的療效。治療后24周，45.6%的患眼視網膜完全血管化，38.6%的患眼好轉，復發率為14.0%，加重1.8%。復發患眼復發時間為首次治療后（12.9±4.5）周，矯正胎齡（49.0±6.7）周。治愈和好轉可視為治療有效，因此本研究1次IVC治療ROP有效率84.2%，與Bai等[10]研究結果相似，而比Huang等[9]觀察到的有效率高；復發率較既往IVR治療ROP研究低[9, 17]。其原因可能與抗VEGF藥物種類、ROP構成不同有關。本研究納入的ROP患眼中Ⅱ區病變和閾值前期1型較多（73.7%和52.6%），而更嚴重的AP-ROP則較少（10.5%），而Huang等[9]研究中AP-ROP和Ⅰ區病變較高（17.1%和36.3%）。本研究多因素分析發現，復發率與ROP分區相關，即Ⅰ區比Ⅱ區更易復發。Mintz-Hittner等[18]認為單次IVB治療后復發的危險因素包括AP-ROP、住院時間的延長和過低的出生體重。Huang等[9]認為IVR治療后復發率與出生孕周和ROP類型相關，即出生孕周≤29.5 周更易復發，而在出生孕周≤29.5周的患兒中Ⅱ區2期伴plus的患眼較其他類型ROP的復發率低。Hu等[17]發現，IVR治療Ⅱ區3期病變后復發與視網膜前出血相關。盡管結果存在差異，但可反映出抗VEGF藥物治療后的復發可能與ROP嚴重程度相關，因為Ⅰ區比Ⅱ區、出生孕周≤29.5 周或視網膜前出血，均是病情較嚴重的體現。
本組患眼中，治療后發生牽拉性視網膜脫離1只眼。其他研究也有少量病例發生治療后病情加重者[3, 9, 18]。與其他新生血管眼病如滲出型老年性黃斑變性持續VEGF因子釋放不同，ROP是在發病過程中某一時期VEGF高表達從而促進新生血管的形成，如果治療延遲發生在VEGF水平下降時期則可能促進結締組織生長因子表達導致纖維增生[19-20]。本研究中治療后加重的1只眼為Ⅰ區3期伴plus，治療前顳側嵴增生比較明顯，治療后增生加重，導致牽拉性視網膜脫離。因此，包括康柏西普在內的抗VEGF藥物治療ROP時，需要注意病變的具體表現，如果增生較重，需警惕治療后可能加重的可能，必要時直接采取激光光凝治療。
與既往研究比較，本研究選擇患兒的1只眼納入分析，避免了雙眼之間可能的關聯，相對結果更可靠。但本研究仍存在不足，樣本量較少，隨訪時間短，缺乏對照（如貝伐單抗或雷珠單抗），治療后好轉患眼最終結局無法完全準確判斷；同時本研究所用藥物劑量采用成人1/2劑量，盡管既往研究認為此劑量安全，但考慮到早產兒的特殊體質和發育特點，可考慮進一步減少藥物劑量，既保證治療效果，又保障安全。目前部分學者已經開始探討使用更少藥物劑量，同時又保證治療ROP的效果[21-22]。因此，本研究組將進一步擴大樣本量、采取個性化藥物劑量、延長隨訪時間，深入探索ROP藥物治療機制。
志謝 感謝河南省眼科學與視覺科學重點實驗室、國家臨床重點專科建設項目對本研究的資助
研究證實，VEGF在早產兒視網膜病變（ROP）發病過程中起重要作用[1-2]。一項前瞻性隨機對照多中心臨床試驗BEAT-ROP研究觀察發現，玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療ROP Ⅰ區3期伴附加病變（plus）的效果明顯優于傳統激光光凝治療[3]。其后的研究也證實了玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療其他類型ROP的療效[4-6]。然而有學者發現，ROP經抗VEGF藥物治療后有較高的復發率，需較長時間隨訪[7-8]。Huang等[9]發現，ROP患眼經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療后視網膜完全血管化率僅48.6%，復發率44.4%，其認為可能與雷珠單抗的分子量小，作用時間短有關。康柏西普是一種具有全人源化氨基酸序列的重組融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，已成為ROP治療的又一選擇[10-12]。但目前有關玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療ROP的療效及相關影響因素仍需探討。為此，我們對一組不同類型ROP患兒進行了IVC治療，初步分析其療效及相關影響因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經河南省立眼科醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2017年倫申字26號）；患兒監護人均簽署書面知情治療同意書。
2017年10月至2018年6月在河南省人民醫院新生兒重癥監護室（NICU）和眼科篩查確診的閾值前期1型、閾值期和急進型后極部ROP（AP-ROP）患兒57例57只眼納入研究。其中，男性27例（47.4%），女性30例（53.6%）。出生孕周（28.1±1.6）周，出生體重（1130±380）g。首次接受篩查的時間為（38.3±3.3）周。NICU住院天數（52.3±25.3）d。單胎43例（75.4%），多胎14例（24.6%）。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，運用第三代廣角數碼視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）檢查并記錄病變區域、分期、范圍（按時鐘范圍記錄）、plus等。依據國際ROP分類標準[13]對ROP進行分類。閾值前期1型ROP：Ⅰ區伴plus的任何一期病變，Ⅰ區不伴plus的3期病變，Ⅱ區伴plus的2、3期病變。閾值期ROP：Ⅰ區或Ⅱ區的3期伴plus，連續5個鐘點位，或間斷8個鐘點位。AP-ROP：病變位于后極部Ⅰ區或Ⅱ區，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈擴張，視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚。排除患有嚴重心腦肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；患有其他眼底病變如家族性滲出性視網膜病變、原始永存玻璃體增生、視網膜母細胞瘤、Coats病者。
57只眼中，閾值前期1型30只眼（52.6%），閾值期21只眼（36.8%），AP-ROP 6只眼（10.5%）。Ⅰ區病變15只眼（26.3%），Ⅱ區病變42只眼（73.7%）；2期病變24只眼（42.1%）， 3期病變27只眼（47.4%）；伴plus 29只眼（50.9%）。
確診后24 h接受IVC治療。首次接受治療時胎齡為（38.6±3.5）周。常規消毒鋪巾，置開瞼器后聚維酮碘消毒結膜囊，29G 1 ml注射器抽取l0.00 mg/ml的康柏西普0.025 ml（含康柏西普0.25 mg）于角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射。注射后第1天起，采用0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續3 d。
注射后7 d內行眼底檢查，之后根據眼底情況決定檢查間隔時間為1～3周/次。隨訪時間≥24周，平均隨訪時間（30.1±4.6）周。采用RetCam Ⅲ行眼底檢查并照相。觀察plus、嵴和嵴上新生血管消退情況、視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。治愈；plus減輕、嵴變平淡或消失，視網膜血管逐漸向周邊生長，如血管長至鋸齒緣或Ⅲ區周邊距鋸齒緣1 DD處。好轉：plus減輕、嵴變平淡或消失，但視網膜血管生長緩慢，末次隨訪時視網膜周邊仍未完全血管化，且無明顯活動性病變。復發：治療后早期眼底癥狀減輕，隨訪過程中再次出現血管紆曲擴張、嵴或增生加重、新生血管等。無效或加重：plus無減輕，新生血管無明顯消退為無效；血管紆曲加重、出血、增生加重甚至發展至視網膜脫離為加重。
首次治療后＜24周復發者再次行相同劑量IVC治療，≥24周者行激光光凝治療；無效或加重者根據眼底病情行激光光凝治療，發生視網膜脫離者行玻璃體視網膜手術治療。
采用SPSS19.0軟件行統計分析。為排除雙眼之間可能的交互作用，選擇病情較重一側眼，或病情相似則隨機選擇1只眼；去除病情加重1只眼，最終56只眼納入統計分析。不同療效者出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、首次注射時間、NICU住院天數之間差異比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；性別、多胎情況、ROP診斷、分區、分期率的比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用χ2分割（α’=α/3=0.016 7）。療效多因素相關性檢驗采用logistic逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
57只眼中，行1、2次IVC治療分別為49、8只眼。治療后24周時，治愈26只眼（45.6%），好轉22只眼（38.6%），復發（圖1）8只眼（14.0%），加重1只眼（1.8%）。復發8只眼，復發時間為首次治療后（12.9±4.5）周，矯正胎齡（49.0±6.7）周；給予第2次IVC治療，其中2只眼再次治療后血管增長緩慢，行激光光凝治療。加重的1只眼為Ⅰ區3期伴plus，治療前顳側嵴增生明顯，治療后增生加重，致牽拉性視網膜脫離（圖2），給予玻璃體視網膜手術治療。治療及隨訪過程中未見眼內炎、白內障、青光眼等與注射相關并發癥。
圖1
IVC治療后ROP復發患眼彩色眼底及FFA像。1A示彩色眼底像，Ⅰ區3期伴plus；1B示治療后15周彩色眼底像，視盤下方及顳側近血管前端散在出血；1C示治療后15周FFA像，原分界嵴處新生血管滲漏
圖2
IVC治療后病變加重患眼治療前后彩色像。2A示治療前，Ⅰ區3期伴plus；2B示圖1D同眼治療后1周，嵴增生加重，局部牽拉性視網膜脫離
單因素分析結果顯示，治愈、好轉與復發患眼之間首次注射時間（F=5.124）、病變范圍（F=7.122）比較，差異有統計學意義（P＜0.01、＜0.01）；兩兩比較，治愈、好轉患眼首次注射時間較復發患眼遲（P＜0.01）；治愈、好轉患眼病變范圍較復發患眼小（P＜0.01）。不同療效患眼之間不同ROP類型、病變分區和分期、有無plus比較，差異均有統計學意義（χ2=11.784、14.100、6.896、9.935，P＜0.01、＜0.01、＜0.05、＜0.01）。χ2分割檢驗（α’=0.016 7）發現，治愈、復發患眼之間不同ROP類型、病變分區和分期、plus比較，差異均有統計學意義（P=0.006、0.003、0.013、0.010）。好轉、復發患眼之間病變分區、plus比較，差異有統計學意義（P=0.004、0.004）；不同ROP類型、病變分期之間比較，差異無統計學意義（P=0.023、0.020）。治愈、好轉患眼ROP各參數比較，差異均無統計學意義（P=0.129、0.999、0.967、0.807）。不同療效患眼之間性別、出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、NICU住院天數、多胞胎情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
玻璃體注射康柏西普治療ROP療效的單因素分析（n=56）
將性別、出生胎齡、出生體重、首次檢查時間、首次注射時間、NICU住院天數、多胎情況、ROP診斷、病變分區和分期、plus、病變范圍作為自變量，將治愈和好轉者合并，與復發者進行二元logistic逐步回歸分析。結果顯示，病變分區即Ⅰ區較Ⅱ區病變更易復發（Wald值=9.879，OR=27.333，P=0.002），其余因素均無相關性（P＞0.05）。
3 討論
目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP主要采用IVB或IVR。BEAT-ROP研究對140例3期伴plus的ROP患兒行IVB治療，最終視網膜完全血管化率95.7%，復發率4.3%，無反應或加重1.4%，復發時間為注射后（16.0±4.6）周[4]。盡管IVB治療ROP有效，但多數研究發現注射后復發較傳統激光光凝治療常見，為9.0～21.4%[9, 14-16]。國內雷珠單抗應用廣泛，Huang等[9]對IVR治療ROP的效果進行觀察，發現治療后視網膜完全血管化率48.6%，復發率44.9%，無效或加重5.9%，平均復發時間為注射后（8.3±2.67）周。Hu等[17]發現，IVR治療Ⅱ區3期病變的復發率為26.2%。IVR治療ROP的復發率較IVB高，其原因可能與藥物分子量及半衰期不同有關，前者為小分子劑型（相對分子質量47×103）、眼內半衰期短。
程湧等[12]觀察發現，AP-ROP經IVC治療后視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化，占所有患眼90%，提示康柏西普治療AP-ROP的有效性。Bai等[10]研究證實康柏西普對Ⅰ、Ⅱ區病變和AP-ROP治療的有效性，83.8%的患眼僅注射1次，復發率16.7%。Jin等[11]對比觀察了IVC和IVR治療ROP的療效，認為兩者治療均有效，且多數Ⅱ區3期伴plus的ROP患眼接受1次IVC治療后病情即得到控制。
本研究結果也證實IVC治療各種類型ROP的療效。治療后24周，45.6%的患眼視網膜完全血管化，38.6%的患眼好轉，復發率為14.0%，加重1.8%。復發患眼復發時間為首次治療后（12.9±4.5）周，矯正胎齡（49.0±6.7）周。治愈和好轉可視為治療有效，因此本研究1次IVC治療ROP有效率84.2%，與Bai等[10]研究結果相似，而比Huang等[9]觀察到的有效率高；復發率較既往IVR治療ROP研究低[9, 17]。其原因可能與抗VEGF藥物種類、ROP構成不同有關。本研究納入的ROP患眼中Ⅱ區病變和閾值前期1型較多（73.7%和52.6%），而更嚴重的AP-ROP則較少（10.5%），而Huang等[9]研究中AP-ROP和Ⅰ區病變較高（17.1%和36.3%）。本研究多因素分析發現，復發率與ROP分區相關，即Ⅰ區比Ⅱ區更易復發。Mintz-Hittner等[18]認為單次IVB治療后復發的危險因素包括AP-ROP、住院時間的延長和過低的出生體重。Huang等[9]認為IVR治療后復發率與出生孕周和ROP類型相關，即出生孕周≤29.5 周更易復發，而在出生孕周≤29.5周的患兒中Ⅱ區2期伴plus的患眼較其他類型ROP的復發率低。Hu等[17]發現，IVR治療Ⅱ區3期病變后復發與視網膜前出血相關。盡管結果存在差異，但可反映出抗VEGF藥物治療后的復發可能與ROP嚴重程度相關，因為Ⅰ區比Ⅱ區、出生孕周≤29.5 周或視網膜前出血，均是病情較嚴重的體現。
本組患眼中，治療后發生牽拉性視網膜脫離1只眼。其他研究也有少量病例發生治療后病情加重者[3, 9, 18]。與其他新生血管眼病如滲出型老年性黃斑變性持續VEGF因子釋放不同，ROP是在發病過程中某一時期VEGF高表達從而促進新生血管的形成，如果治療延遲發生在VEGF水平下降時期則可能促進結締組織生長因子表達導致纖維增生[19-20]。本研究中治療后加重的1只眼為Ⅰ區3期伴plus，治療前顳側嵴增生比較明顯，治療后增生加重，導致牽拉性視網膜脫離。因此，包括康柏西普在內的抗VEGF藥物治療ROP時，需要注意病變的具體表現，如果增生較重，需警惕治療后可能加重的可能，必要時直接采取激光光凝治療。
與既往研究比較，本研究選擇患兒的1只眼納入分析，避免了雙眼之間可能的關聯，相對結果更可靠。但本研究仍存在不足，樣本量較少，隨訪時間短，缺乏對照（如貝伐單抗或雷珠單抗），治療后好轉患眼最終結局無法完全準確判斷；同時本研究所用藥物劑量采用成人1/2劑量，盡管既往研究認為此劑量安全，但考慮到早產兒的特殊體質和發育特點，可考慮進一步減少藥物劑量，既保證治療效果，又保障安全。目前部分學者已經開始探討使用更少藥物劑量，同時又保證治療ROP的效果[21-22]。因此，本研究組將進一步擴大樣本量、采取個性化藥物劑量、延長隨訪時間，深入探索ROP藥物治療機制。
志謝 感謝河南省眼科學與視覺科學重點實驗室、國家臨床重點專科建設項目對本研究的資助
