引用本文： 黎曉新, 陳有信, 張軍軍, 許迅, 張風, ChuiMing Gemmy Cheung, RuiYu, HusainKazmi, OlafSowade, OliverZeitz on behalf of the SIGHT study group. 阿柏西普玻璃體腔注射和光動力療法治療中國新生血管性老年性黃斑變性患者的療效對比：SIGHT研究. 中華眼底病雜志, 2019, 35(2): 156-165. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.010 復制
據估計，目前全球老年性黃斑變性（AMD）患者約有1.7億人，其中約5900萬患者分布在亞洲。預計到2040年，全球AMD患者數量將增長至2.88億人，而亞洲患者數量也將增加至1.13億人[1]。亞洲患者數量的激增增加了該地區對于現有治療方法的需求。在中國和其他亞洲國家，光動力療法（PDT）是治療繼發于新生血管性AMD（nAMD）的脈絡膜新生血管（CNV）的一種成熟治療方法[2-4]。既往研究證據表明，PDT在亞洲患者中作用良好，且療效總體上優于西方人群[2, 4-6]。而對比PDT和目前世界范圍內主流抗VEGF藥物療法的研究結果仍主要來自西方人群[2-3]。鮮有針對亞洲，特別是中國人群的相關研究。由于PDT既往是中國患者治療CNV的金標準，因此需要科學證據支持玻璃體腔注射阿柏西普（IAI）的療效優于PDT。
阿柏西普被廣泛用于nAMD的治療，其有效性和安全性已被全球VIEW研究結果所證實。VIEW研究將患者隨機分組并接受IAI[0.5 mg或2.0 mg，1次/4周；或2.0 mg，1次/月連續3次，其后改為1次/8周（2q8組）]或雷珠單抗（0.5 mg，1次/4周）治療。治療后第52周，阿柏西普在各治療組的療效相近且視力保持程度不低于玻璃體腔注射雷珠單抗；眼部嚴重不良事件（AEs）發生率在阿柏西普2q8組（2.0%）和雷珠單抗組（3.2%）也大致相當[7-8]。VIEW研究中11%的患者為以日本裔為主的亞洲裔，亞組分析顯示。阿柏西普和雷珠單抗在該類患者中的療效相近[9]。但VIEW研究未納入中國患者。
SIGHT研究主要目的是評價阿柏西普和PDT治療中國患者nAMD伴經典為主型CNV的有效性和安全性。此外，由于既往研究表明病灶面積和年齡可預測PDT治療的預后[10]，因此，SIGHT研究還按照預先設定的分組比較了阿柏西普在不同年齡組和不同CNV病變面積組組間的療效。本文主要報道治療后第28周時平均BCVA變化和治療后第52周（治療終點）時的安全性和有效性。
1 對象和方法
1.1 研究設計
隨機、雙盲、多中心（14個中心）為期52周（2011年12月至2014年8月）的Ⅲ期臨床研究，以評估阿柏西普相較PDT治療繼發于nAMD的經典為主型CNV的安全性和有效性。本研究遵照國際藥物臨床試驗管理規范和赫爾辛基宣言。研究方案和修訂案均經各中心倫理委員會批準通過。全部患者均簽署書面知情同意書。本研究注冊于clinicaltrials.gov，注冊號為NCT01482910。
1.2 患者選擇
服從研究者意見并遵照研究方案完成試驗。年齡≥50歲；繼發于nAMD的活動性經典為主型黃斑中心凹下CNV；患眼BCVA 73～25個字母（等效Snellen視力為20/40～20/320）。BCVA檢查采用ETDRS視力表。入組資格基于患者在隨機分組前篩查階段提供的病史、眼科和內科檢查、實驗室檢查以及OCT、ICGA、眼底彩色照相、FFA檢查結果綜合判斷。依據眼底彩色照相、FFA、ICGA檢查結果判定的入組資格進一步由一家中央讀片中心確證。通過ICGA和（或）眼底彩色照相或FFA、病歷資料排除息肉狀脈絡膜血管病變（PCV）。
1.3 隨機分組和治療
治療方法依據電腦產生的隨機表格進行分配，分別為IAI組、PDT→IAI組。IAI組患者在基線和第4、8、16、24、32、40、48周時接受2 mg IAI治療，第28、36周時分別接受假注射治療（以保持盲態）；基線時接受假PDT治療，第12、24周時若符合PDT→IAI組PDT再治療條件則重復假PDT治療。PDT→IAI組患者在基線時均強制接受1次PDT治療，第12、24周時若滿足PDT再治療條件，則再次予以PDT治療；基線和第4、8、16、24周時接受假注射治療，第28、32、36、40、48周時接受2 mg IAI治療。PDT再治療條件由處于盲態的研究者依據現有指南[11]和維替泊芬說明書做出的臨床判斷確定。
入組患眼不允許接受其他已知有效或試驗性治療方案，直至患者提前退出研究或完成最終評估。全部治療過程（真或假）均由非盲態人員執行。所有研究參與者在第52周前始終對全部患者的分組和治療處于盲態。阿柏西普由拜耳生物制藥公司（Leverkusen，德國）提供；維替泊芬由諾華公司（Basel，瑞士）提供。
1.4 觀察指標
主要有效性結果為第28周時平均BCVA相較基線的變化值。各中心BCVA測量方法均由同一平臺（EMMES）使用經過認證的標準化設備和教學方法進行面對面培訓并認證。驗證性次要終點為第28周時BCVA下降＜15個字母患者的百分比。其他次要終點（探索性）為第28、52周時BCVA提高或下降≥5、≥10、≥15個字母患者的百分比，OCT檢查所示中心凹視網膜厚度（CRT）較基線變化值，FFA所示CNV病灶面積較基線變化值，EuroQoL-5D（EQ-5D）和國際眼科學會視功能問卷-25項（NEI VFQ-25）評分較基線的變化。
安全性評價包括發生治療相關AEs（TEAEs）的患者百分比。若AEs在藥物首次治療后或末次治療后30 d內發生則認定為TEAEs。全部AEs均依照第17.0版藥事管理的標準醫學術語集（MedDRA）進行編碼。處于盲態的抗血小板研究合作組（APTC）裁決委員會（分別由2名心血管內科、心血管外科專家組成）將全部可能的治療相關的心血管事件依據APTC類別對動脈血栓栓塞事件（ATEs）進行分類。
患者在篩查階段、基線，第1、4周和此后每4周接受檢查隨訪直至第52周。每次隨訪內容包括BCVA、OCT、生命體征和真假治療前和之后30～60 min內裂隙燈顯微鏡檢查和眼壓測量。患者在基線和第28、52周時完成EQ-5D和NEI VFQ-25問卷調查。眼底彩色照相和FFA在篩查階段和第12、24、28、52周時進行。AEs的全部信息包括程度、與試驗藥物的因果聯系、采取的處理措施和結果均在臨床隨訪時錄入電子病歷報告表格。血清標本的阿柏西普抗體檢測在基線時首次注藥前和第16、28和52周的再次治療前進行。
1.5 統計分析
為有90%的把握保證治療組間BCVA差異（優于）至少為7.5個字母，本研究共納入304例患者，按照3:1比例隨機分組，雙側檢驗顯著性水平為5%，標準差為14個字母。此標準差的設定依據為VIEW-2研究中阿柏西普2q8組標準差的觀察結果[7]。被隨機分組接受任意研究藥物治療以及基線之后至少接受過1次BCVA測量的全部患者均納入全分析集。所有隨機分組后接受任意研究藥物治療的患者均納入安全性分析集。
主要終點通過對全分析集以基線BCVA為協變量，治療分組和基線BCVA分組（＜45個字母與≥45個字母）為固定變量進行協方差分析（ANCOVA）。若在主要終點時獲得陽性優勢結果，則進一步對驗證性次要終點進行優勢比較，檢驗方法使用Cochrane-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗，依據基線BCVA分組（＜45個字母與≥45個字母）進行矯正。
全部其他次要分析，包括預先設定的亞組間差異（性別、年齡、基線CNV病灶面積和基線BCVA）均采用描述性方法計算P值進行探索性檢驗。ANCOVA法用于連續變量分析（BCVA、CRT）。基于ANCOVA模型用最小二乘值法（LSM）計算組間療效差異及其雙側95%CI。二進制結果使用CMH方法分析得出。阿柏西普治療組和PDT治療組組間差異的點估計及其95% CI使用CMH方法計算得出。對主要終點和驗證性次要終點，若組間療效差異的CI大于0則認為阿柏西普治療優于PDT治療。失訪數據使用末次觀測值結轉法（LOCF）處理。全部安全性分析均采用描述性分析法。統計分析使用SAS 9.2軟件完成。
2 結果
2.1 患者特征、分組和接受的治療
304例患者中，男性196例（64.5%）；平均年齡（65.1±8.7）歲；平均BCVA（49.8±13.5）個字母。IAI組、PDT→IAI組分別為228、76例。兩組患者性別、眼別、年齡、CNV類型、病變總面積、CNV面積、熒光素滲漏面積、BCVA、CRT以及NEI VFQ-25、EQ-5D評分均具備可比性（表1）。
表1
入組患者基線特征
IAI組、PDT→IAI組分別有216（94.7%）、71（93.4%）例完成了第28周時的治療和隨訪，并進入研究的后半段（28～52周）。兩組患者均接受IAI治療。17例患者（IAI組、PDT→IAI組分別為12、5例）在第28周前退出研究，7例患者（IAI組、PDT→IAI組分別為3、4例）在第28～48周時退出研究（圖1）。退出研究的最常見原因為AEs。IAI組（2.6%，6/228）由于AEs而退出研究的患者比例低于PDT→IAI組（6.6%，5/76）。由于TEAEs而退出研究的原因，IAI組為黃斑變性、BCVA下降、病理性骨折、漿細胞瘤，均各為1例；PDT→IAI組為急性心肌梗死、心絞痛、BCVA下降、腦梗死，分別為1、1、2、1例。
圖1
患者在總52周研究期間的隨訪情況
在共計52周的研究中，IAI組228例患者中，212例（93.0%）接受了全部8次有效2 mg IAI治療；PDT→IAI組76例患者中，66例（86.8%）接受了全部5次有效2 mg IAI治療（從第28周開始）。前28周中，IAI組患者有效PDT治療為0次，PDT→IAI組患者為1.8次。第28～52周，兩組均無患者接受PDT治療。
2.2 視功能結果
阿柏西普在主要和驗證性次要終點療效均顯著優于PDT治療。第28周時，IAI組患者平均BCVA較基線變化值為+14.0個字母，PDT→IAI組則為+3.9個字母。IAI組患者BCVA可保持至第52周（+15.2個字母），PDT→IAI組患者則自第28周改為接受IAI后平均BCVA繼續提高，至第52周時平均BCVA提高+5.4個字母，最終較基線改善+8.9個字母（圖2）。28周時，兩組間差異為+10.1個字母（95% CI 6.8～13.4，P＜0.000 1），52周時，差異為+6.2個字母（95% CI 2.6～9.9，P=0.000 9）（表2）。
圖2
IAI組、PDT→IAI組患者平均BCVA基線至第52周時的變化。IAI組n=228，PDT→IAI組n=76
表2
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周BCVA（個字母）較基線時的最小二乘變化
第28周時，IAI組、PDT→IAI組BCVA下降＜15個字母患者的百分比分別為98.7%、92.1%，第52周時，分別為97.4%、90.8%。第28、52周時，兩組間差異分別為6.6（95%CI 0.4～12.9，P=0.035 9）、6.7個字母（95% CI ?0.1～13.5，P=0.052 3）。第28、52周時，IAI組中BCVA提高患者的百分比顯著高于PDT→IAI組（P＜0.000 1、＜0.050 0）；BCVA下降患者的百分比均低于PDT→IAI組（P＜0.050 0、0.050 0）（圖3）。第28～52周，PDT→IAI組BCVA提高≥5、≥10、≥15個字母患者的百分比分別為49.3%、28.2%、19.7%。
圖3
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周時平均BCVA較基線時提高和下降≥5、≥10、≥15個字母比較。3A、3B分別示第28、52周時BCVA提高；3C、3D分別示第28、52周時BCVA下降
IAI組、PDT→IAI組基線時EQ-5D總評分分別為0.93、0.95分。第28周時，IAI組、PDT→IAI組EQ-5D總評分較基線的變化值分別為0.018、?0.028。IAI組EQ-5D總評分較基線變化值持續至第52周（0.015）。第28～52周EQ-5D總評分PDT→IAI組也提高0.013分，最終較基線的變化值為?0.014。第28、52周時，IAI組EQ-5D總評分分別為0.951、0.948分，均優于PDT→IAI組（第28周：95% CI 0.003～0.055，P=0.028 4；第52周：95% CI ?0.012 7～0.043 7，P=0.281 1）。IAI組、PDT→IAI組基線時NEI VFQ-25總評分分別為74.1、73.9分。兩組NEI VFQ-25亞成分評分均發生了有臨床意義的改善[12]。第28、52周時，兩組NEI VFQ-25總評分較基線時的改善值分別為5.42、2.68分和6.71、6.03分。第28～52周，IAI組NEI VFQ-25評分進一步提高至3.45分。第28、52周時，兩組間NEI VFQ-25評分差異分別為2.81、0.90分（第28周：95% CI ?0.4～6.02，P=0.086 0；第52周：95% CI ?2.21～4.01，P=0.569 7）
2.3 形態學結果
第28周時，與基線時CRT比較，IAI組、PDT→IAI組平均CRT分別下降?180.8、?98.2 μm。IAI組平均CRT下降可維持至第52周（?189.6 μm），PDT→IAI組第28～52周進一步下降?76.9 μm，最終較基線時的變化值為?170.0 μm（圖4A）。第28、52周時，兩組間平均CRT較基線時差異分別為?88.9、?27.0 μm（第28周：95% CI ?112.3～65.5，P＜0.000 1；第52周：95% CI ?45.9～?8.2，P=0.005 1）（表3）。
表3
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周CRT（μm）較基線時的最小二乘變化
圖4
IAI組(n=228)、PDT→IAI組(n=76)患者平均CRT、CNV病灶面積基線至第52周時的變化結果。4A、4B分別示CRT、CNV面積
IAI組，與基線時CNV病灶面積比較，第28、52周時CNV病灶面積分別減小?0.899、?1.007 mm2（圖4B）。PDT→IAI組，基線至第52周時，CNV病灶面積減少?0.867 mm2。與基線時CNV面積比較，第28周時CNV病灶面積減少?0.158mm2；第28～52周時，CNV病灶面積減少?0.749 mm2。第28、52周時，兩組間平均CNV面積差異分別為?0.571、?0.137 mm2（第28周：95% CI ?1.050～?0.092，P=0.019 6；第52周：95% CI ?0.580～0.307，P=0.544 5）。
2.4 亞組視功能和形態學結果
第52周時，預先設定的亞組分析結果與研究總體結果一致（表2）。IAI組各亞組BCVA改善均優于PDT→IAI組，且在男性、年齡≥65歲且＜75歲和≥75歲、病灶中活動性CNV面積≥總病灶面積50%的患者中更為顯著。IAI組、PDT→IAI組亞組中，BCVA改善最多者為年齡＜65歲、病灶中活動性CNV面積＜總病灶面積50%、基線BCVA＜45個字母（表2），CRT變化的組間差異也遵循此規律，但IAI組中形態學改善最顯著為BCVA＜45個字母者（表3）。較小的活動性CNV面積與基線時病灶總面積的相關性很弱（P=0.15），說明CNV病灶中活動性成分較小者獲益更大，而與基線時總病灶面積較小無關。
2.5 安全性結果
在共計52周的研究中，IAI組、PDT→IAI組TEAEs發生率分別為72.8%（166/228）、72.4%（55/76），其中多數患者AEs的最大程度僅為輕度（144/221，65.2%）或中度（54/221，24.4%）（表4）。兩組眼部TEAEs發生率51.8%（118/228）、55.3%（42/76），其最常見為黃斑纖維化、BCVA下降和結膜下出血。IAI組眼壓升高的發生率為5.3%（12/228）；所有患者均自行恢復且并無因此而中途暫停藥物注射或退出研究。無眼內炎發生報告。
表4
兩組患者基線至第52周時發生TEAEs比較[例（%）]
第28～52周，PDT→IAI組患者治療更改為IAI后無新發生安全性事件報告；1例患者發生嚴重眼部TEAEs（白內障），考慮與藥物有關。
304例患者，3例患者發生APTC-ATEs事件（1例急性心肌梗死歸類為非致死性心肌梗死，2例腦梗死歸類為非致死性中風），但均被認為與研究用藥無關。IAI組中1例患者因肝細胞癌死亡，同樣被認為與研究用藥無關。IAI組在第52周時（第16次隨訪）1例患者血液中抗體檢測持續陽性，被認為與治療相關事件。
3 討論
本文報告了SIGHT研究的最終結果。本研究比較了IAI和PDT→IAI在中國人群中治療繼發于nAMD的經典為主型CNV的療效。與既往無對照關于PDT在亞洲人群中的療效結果一致[5-6]。PDT→IAI組患者在PDT治療的第28周時BCVA提高幾乎接近1行。盡管PDT療效顯著，但阿柏西普（2 mg，初始3個月每月注射1次，此后每8周注射1次）帶來的視力改善優于PDT→IAI組約3行。自第28周PDT→IAI組患者改為IAI治療后BCVA均進一步提高，但第52周時其最終視力仍較IAI組患者低。這種現象同樣發生在視力相關的生活質量問卷評價結果上。IAI組患者的EQ-5D和NEI-VFQ-25評分均在治療早期即發生改善，且可保持整個研究過程。最初接受PDT治療的患者改為接受IAI治療后，此兩項評分也較之前進一步提高。但研究開始即IAI治療的患者，其該類評分仍優于基線時接受PDT治療的患者，即便后者改為IAI治療后仍是如此。
本研究中接受PDT治療的患者，其BCVA改善程度大于既往已有的隨機對照研究結果，如ANCHOR、TAP[2, 4]。PDT→IAI組中90.8%的患者BCVA可保持至第52周，而ANCHOR、TAP研究則分別為64.3%、61.0%，且ANCHOR研究中平均CNV面積在52周時增加了1.63 mm2[2, 4]。本研究患者平均CNV面積在第52周時下降了1.0 mm2。由于ANCHOR、TAP研究入組患者主要為白種人，因此有必要探究PDT良好的治療效果是否如既往無對照研究結果，將其歸因為人種差異[5-6]。為此本研究預先擬定了對疾病特征進行系統性分析和各亞組的有效性進行對比分析的研究方案。
結果顯示，中國nAMD患者的疾病特征與ANCHOR研究中入組患者的疾病特征存在差異。本研究患者較為年輕（平均年齡65歲），病灶總面積（3.26 mm2）和CNV面積（1.83 mm2）較小，因此IAI治療效果優于PDT。在VIEW-1、2研究中，患者基線時23.6%～28.8%的患者為經典為主型CNV，年齡73.8～77.9歲，總病灶面積為6.89～8.22 mm2，CNV面積為6.57～7.75 mm2，CRT為324.4～342.6 μm（包括阿柏西普2q8組）[7-8]。本研究患者基線時平均CRT為460 μm。ANCHOR研究中多數患者為白種人（98%），且大多數為經典為主型CNV（97%），但平均年齡（77歲）大于SIGHT研究[2]。此外，ANCHOR和SIGHT研究中男性患者的比例也有所不同（分別為50.1%和64.5%）。亞組分析顯示，正是上述因素導致本研究中PDT治療的療效優于既往研究，且其結果與既往基線時患者特征相似的研究結果一致[13-14]。
接受IAI治療的患者中，本研究結果與VIEW研究一致[7-8]。VIEW研究中，針對阿柏西普2q8治療組中經典為主型CNV患者的亞組分析結果顯示，第28周時，平均BCVA改善在白種人中為+9.4個字母（n=135），亞洲人為+11.4個字母（n=18），而BCVA下降＜15個字母患者的百分比則分別為97.8%和100.0%。第28周時，平均CRT的變化值分別為?150.4 μm（白種人）和?184.9 μm（亞洲人）。本研究中PDT→IAI組患者平均BCVA改善程度相對較大，其原因可能與VIEW研究中入組患者（白種人76歲，亞洲人69歲）年齡相對較大有關。
本研究結果還表明，PDT→IAI組患者第28周后改為IAI治療，其BCVA可進一步獲得改善。但改善程度小于IAI組患者。此外，激光光凝導致的瘢痕及其他PDT相關副作用（如視野缺損），以及PDT治療后疾病再進展等因素均可限制IAI治療效果，進而導致PDT→IAI組在第52周時獲得劣勢結果。在年輕患者及活動性CNV面積較小的患者中可進一步發現從基線時即使用阿柏西普治療的益處。但需要注意的是，由于相關性很弱（相關系數0.15），活動性CNV病灶的面積是獨立于總病灶面積的結局預測因素。
本研究結果顯示，阿柏西普在亞洲患者中的安全性結果與VIEW研究數據相似。IAI組從基線至第52周的眼部嚴重TEAEs發生率為0.4%，與VIEW研究中阿柏西普2q8治療組的相關數據相近[7-8]。本研究中IAI組患者中較高的黃斑纖維化可能與初次IAI后視網膜出血和水腫明顯減輕，進而可清晰觀察到黃斑解剖結構有關。而PDT則可改變黃斑的形態并誘生瘢痕形成，進而影響病理解剖的可見性，最終導致BCVA下降這一副作用發生率較高的結果。
本研究的局限性，由于PDT依照說明書描述進行，本研究主要關注經典為主型CNV患者，而其他與亞洲人群相關的重要亞組如PCV則被排除在外。PDT→IAI組從第28周時改為接受IAI治療（在主要結果測定結束后），可能成為第52周時結果統計比較的混雜因素。
綜上，阿柏西普2q8治療在共計52周的時間內，在中國nAMD患者顯示出優于PDT的療效，而且PDT療效也證明優于其他既往研究。52周內AEs的發生率與阿柏西普已知的安全性事件發生率一致。阿柏西普的有效性和安全性在各種族患者中保持一致，且與E5協調國際會議指南中的定義相吻合[15]。上述結果有助于在亞洲，特別是針對中國nAMD患者使用阿柏西普治療時提供臨床決策指導意見。
據估計，目前全球老年性黃斑變性（AMD）患者約有1.7億人，其中約5900萬患者分布在亞洲。預計到2040年，全球AMD患者數量將增長至2.88億人，而亞洲患者數量也將增加至1.13億人[1]。亞洲患者數量的激增增加了該地區對于現有治療方法的需求。在中國和其他亞洲國家，光動力療法（PDT）是治療繼發于新生血管性AMD（nAMD）的脈絡膜新生血管（CNV）的一種成熟治療方法[2-4]。既往研究證據表明，PDT在亞洲患者中作用良好，且療效總體上優于西方人群[2, 4-6]。而對比PDT和目前世界范圍內主流抗VEGF藥物療法的研究結果仍主要來自西方人群[2-3]。鮮有針對亞洲，特別是中國人群的相關研究。由于PDT既往是中國患者治療CNV的金標準，因此需要科學證據支持玻璃體腔注射阿柏西普（IAI）的療效優于PDT。
阿柏西普被廣泛用于nAMD的治療，其有效性和安全性已被全球VIEW研究結果所證實。VIEW研究將患者隨機分組并接受IAI[0.5 mg或2.0 mg，1次/4周；或2.0 mg，1次/月連續3次，其后改為1次/8周（2q8組）]或雷珠單抗（0.5 mg，1次/4周）治療。治療后第52周，阿柏西普在各治療組的療效相近且視力保持程度不低于玻璃體腔注射雷珠單抗；眼部嚴重不良事件（AEs）發生率在阿柏西普2q8組（2.0%）和雷珠單抗組（3.2%）也大致相當[7-8]。VIEW研究中11%的患者為以日本裔為主的亞洲裔，亞組分析顯示。阿柏西普和雷珠單抗在該類患者中的療效相近[9]。但VIEW研究未納入中國患者。
SIGHT研究主要目的是評價阿柏西普和PDT治療中國患者nAMD伴經典為主型CNV的有效性和安全性。此外，由于既往研究表明病灶面積和年齡可預測PDT治療的預后[10]，因此，SIGHT研究還按照預先設定的分組比較了阿柏西普在不同年齡組和不同CNV病變面積組組間的療效。本文主要報道治療后第28周時平均BCVA變化和治療后第52周（治療終點）時的安全性和有效性。
1 對象和方法
1.1 研究設計
隨機、雙盲、多中心（14個中心）為期52周（2011年12月至2014年8月）的Ⅲ期臨床研究，以評估阿柏西普相較PDT治療繼發于nAMD的經典為主型CNV的安全性和有效性。本研究遵照國際藥物臨床試驗管理規范和赫爾辛基宣言。研究方案和修訂案均經各中心倫理委員會批準通過。全部患者均簽署書面知情同意書。本研究注冊于clinicaltrials.gov，注冊號為NCT01482910。
1.2 患者選擇
服從研究者意見并遵照研究方案完成試驗。年齡≥50歲；繼發于nAMD的活動性經典為主型黃斑中心凹下CNV；患眼BCVA 73～25個字母（等效Snellen視力為20/40～20/320）。BCVA檢查采用ETDRS視力表。入組資格基于患者在隨機分組前篩查階段提供的病史、眼科和內科檢查、實驗室檢查以及OCT、ICGA、眼底彩色照相、FFA檢查結果綜合判斷。依據眼底彩色照相、FFA、ICGA檢查結果判定的入組資格進一步由一家中央讀片中心確證。通過ICGA和（或）眼底彩色照相或FFA、病歷資料排除息肉狀脈絡膜血管病變（PCV）。
1.3 隨機分組和治療
治療方法依據電腦產生的隨機表格進行分配，分別為IAI組、PDT→IAI組。IAI組患者在基線和第4、8、16、24、32、40、48周時接受2 mg IAI治療，第28、36周時分別接受假注射治療（以保持盲態）；基線時接受假PDT治療，第12、24周時若符合PDT→IAI組PDT再治療條件則重復假PDT治療。PDT→IAI組患者在基線時均強制接受1次PDT治療，第12、24周時若滿足PDT再治療條件，則再次予以PDT治療；基線和第4、8、16、24周時接受假注射治療，第28、32、36、40、48周時接受2 mg IAI治療。PDT再治療條件由處于盲態的研究者依據現有指南[11]和維替泊芬說明書做出的臨床判斷確定。
入組患眼不允許接受其他已知有效或試驗性治療方案，直至患者提前退出研究或完成最終評估。全部治療過程（真或假）均由非盲態人員執行。所有研究參與者在第52周前始終對全部患者的分組和治療處于盲態。阿柏西普由拜耳生物制藥公司（Leverkusen，德國）提供；維替泊芬由諾華公司（Basel，瑞士）提供。
1.4 觀察指標
主要有效性結果為第28周時平均BCVA相較基線的變化值。各中心BCVA測量方法均由同一平臺（EMMES）使用經過認證的標準化設備和教學方法進行面對面培訓并認證。驗證性次要終點為第28周時BCVA下降＜15個字母患者的百分比。其他次要終點（探索性）為第28、52周時BCVA提高或下降≥5、≥10、≥15個字母患者的百分比，OCT檢查所示中心凹視網膜厚度（CRT）較基線變化值，FFA所示CNV病灶面積較基線變化值，EuroQoL-5D（EQ-5D）和國際眼科學會視功能問卷-25項（NEI VFQ-25）評分較基線的變化。
安全性評價包括發生治療相關AEs（TEAEs）的患者百分比。若AEs在藥物首次治療后或末次治療后30 d內發生則認定為TEAEs。全部AEs均依照第17.0版藥事管理的標準醫學術語集（MedDRA）進行編碼。處于盲態的抗血小板研究合作組（APTC）裁決委員會（分別由2名心血管內科、心血管外科專家組成）將全部可能的治療相關的心血管事件依據APTC類別對動脈血栓栓塞事件（ATEs）進行分類。
患者在篩查階段、基線，第1、4周和此后每4周接受檢查隨訪直至第52周。每次隨訪內容包括BCVA、OCT、生命體征和真假治療前和之后30～60 min內裂隙燈顯微鏡檢查和眼壓測量。患者在基線和第28、52周時完成EQ-5D和NEI VFQ-25問卷調查。眼底彩色照相和FFA在篩查階段和第12、24、28、52周時進行。AEs的全部信息包括程度、與試驗藥物的因果聯系、采取的處理措施和結果均在臨床隨訪時錄入電子病歷報告表格。血清標本的阿柏西普抗體檢測在基線時首次注藥前和第16、28和52周的再次治療前進行。
1.5 統計分析
為有90%的把握保證治療組間BCVA差異（優于）至少為7.5個字母，本研究共納入304例患者，按照3:1比例隨機分組，雙側檢驗顯著性水平為5%，標準差為14個字母。此標準差的設定依據為VIEW-2研究中阿柏西普2q8組標準差的觀察結果[7]。被隨機分組接受任意研究藥物治療以及基線之后至少接受過1次BCVA測量的全部患者均納入全分析集。所有隨機分組后接受任意研究藥物治療的患者均納入安全性分析集。
主要終點通過對全分析集以基線BCVA為協變量，治療分組和基線BCVA分組（＜45個字母與≥45個字母）為固定變量進行協方差分析（ANCOVA）。若在主要終點時獲得陽性優勢結果，則進一步對驗證性次要終點進行優勢比較，檢驗方法使用Cochrane-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗，依據基線BCVA分組（＜45個字母與≥45個字母）進行矯正。
全部其他次要分析，包括預先設定的亞組間差異（性別、年齡、基線CNV病灶面積和基線BCVA）均采用描述性方法計算P值進行探索性檢驗。ANCOVA法用于連續變量分析（BCVA、CRT）。基于ANCOVA模型用最小二乘值法（LSM）計算組間療效差異及其雙側95%CI。二進制結果使用CMH方法分析得出。阿柏西普治療組和PDT治療組組間差異的點估計及其95% CI使用CMH方法計算得出。對主要終點和驗證性次要終點，若組間療效差異的CI大于0則認為阿柏西普治療優于PDT治療。失訪數據使用末次觀測值結轉法（LOCF）處理。全部安全性分析均采用描述性分析法。統計分析使用SAS 9.2軟件完成。
2 結果
2.1 患者特征、分組和接受的治療
304例患者中，男性196例（64.5%）；平均年齡（65.1±8.7）歲；平均BCVA（49.8±13.5）個字母。IAI組、PDT→IAI組分別為228、76例。兩組患者性別、眼別、年齡、CNV類型、病變總面積、CNV面積、熒光素滲漏面積、BCVA、CRT以及NEI VFQ-25、EQ-5D評分均具備可比性（表1）。
表1
入組患者基線特征
IAI組、PDT→IAI組分別有216（94.7%）、71（93.4%）例完成了第28周時的治療和隨訪，并進入研究的后半段（28～52周）。兩組患者均接受IAI治療。17例患者（IAI組、PDT→IAI組分別為12、5例）在第28周前退出研究，7例患者（IAI組、PDT→IAI組分別為3、4例）在第28～48周時退出研究（圖1）。退出研究的最常見原因為AEs。IAI組（2.6%，6/228）由于AEs而退出研究的患者比例低于PDT→IAI組（6.6%，5/76）。由于TEAEs而退出研究的原因，IAI組為黃斑變性、BCVA下降、病理性骨折、漿細胞瘤，均各為1例；PDT→IAI組為急性心肌梗死、心絞痛、BCVA下降、腦梗死，分別為1、1、2、1例。
圖1
患者在總52周研究期間的隨訪情況
在共計52周的研究中，IAI組228例患者中，212例（93.0%）接受了全部8次有效2 mg IAI治療；PDT→IAI組76例患者中，66例（86.8%）接受了全部5次有效2 mg IAI治療（從第28周開始）。前28周中，IAI組患者有效PDT治療為0次，PDT→IAI組患者為1.8次。第28～52周，兩組均無患者接受PDT治療。
2.2 視功能結果
阿柏西普在主要和驗證性次要終點療效均顯著優于PDT治療。第28周時，IAI組患者平均BCVA較基線變化值為+14.0個字母，PDT→IAI組則為+3.9個字母。IAI組患者BCVA可保持至第52周（+15.2個字母），PDT→IAI組患者則自第28周改為接受IAI后平均BCVA繼續提高，至第52周時平均BCVA提高+5.4個字母，最終較基線改善+8.9個字母（圖2）。28周時，兩組間差異為+10.1個字母（95% CI 6.8～13.4，P＜0.000 1），52周時，差異為+6.2個字母（95% CI 2.6～9.9，P=0.000 9）（表2）。
圖2
IAI組、PDT→IAI組患者平均BCVA基線至第52周時的變化。IAI組n=228，PDT→IAI組n=76
表2
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周BCVA（個字母）較基線時的最小二乘變化
第28周時，IAI組、PDT→IAI組BCVA下降＜15個字母患者的百分比分別為98.7%、92.1%，第52周時，分別為97.4%、90.8%。第28、52周時，兩組間差異分別為6.6（95%CI 0.4～12.9，P=0.035 9）、6.7個字母（95% CI ?0.1～13.5，P=0.052 3）。第28、52周時，IAI組中BCVA提高患者的百分比顯著高于PDT→IAI組（P＜0.000 1、＜0.050 0）；BCVA下降患者的百分比均低于PDT→IAI組（P＜0.050 0、0.050 0）（圖3）。第28～52周，PDT→IAI組BCVA提高≥5、≥10、≥15個字母患者的百分比分別為49.3%、28.2%、19.7%。
圖3
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周時平均BCVA較基線時提高和下降≥5、≥10、≥15個字母比較。3A、3B分別示第28、52周時BCVA提高；3C、3D分別示第28、52周時BCVA下降
IAI組、PDT→IAI組基線時EQ-5D總評分分別為0.93、0.95分。第28周時，IAI組、PDT→IAI組EQ-5D總評分較基線的變化值分別為0.018、?0.028。IAI組EQ-5D總評分較基線變化值持續至第52周（0.015）。第28～52周EQ-5D總評分PDT→IAI組也提高0.013分，最終較基線的變化值為?0.014。第28、52周時，IAI組EQ-5D總評分分別為0.951、0.948分，均優于PDT→IAI組（第28周：95% CI 0.003～0.055，P=0.028 4；第52周：95% CI ?0.012 7～0.043 7，P=0.281 1）。IAI組、PDT→IAI組基線時NEI VFQ-25總評分分別為74.1、73.9分。兩組NEI VFQ-25亞成分評分均發生了有臨床意義的改善[12]。第28、52周時，兩組NEI VFQ-25總評分較基線時的改善值分別為5.42、2.68分和6.71、6.03分。第28～52周，IAI組NEI VFQ-25評分進一步提高至3.45分。第28、52周時，兩組間NEI VFQ-25評分差異分別為2.81、0.90分（第28周：95% CI ?0.4～6.02，P=0.086 0；第52周：95% CI ?2.21～4.01，P=0.569 7）
2.3 形態學結果
第28周時，與基線時CRT比較，IAI組、PDT→IAI組平均CRT分別下降?180.8、?98.2 μm。IAI組平均CRT下降可維持至第52周（?189.6 μm），PDT→IAI組第28～52周進一步下降?76.9 μm，最終較基線時的變化值為?170.0 μm（圖4A）。第28、52周時，兩組間平均CRT較基線時差異分別為?88.9、?27.0 μm（第28周：95% CI ?112.3～65.5，P＜0.000 1；第52周：95% CI ?45.9～?8.2，P=0.005 1）（表3）。
表3
IAI組（n=228）、PDT→IAI組（n=76）患者第28、52周CRT（μm）較基線時的最小二乘變化
圖4
IAI組(n=228)、PDT→IAI組(n=76)患者平均CRT、CNV病灶面積基線至第52周時的變化結果。4A、4B分別示CRT、CNV面積
IAI組，與基線時CNV病灶面積比較，第28、52周時CNV病灶面積分別減小?0.899、?1.007 mm2（圖4B）。PDT→IAI組，基線至第52周時，CNV病灶面積減少?0.867 mm2。與基線時CNV面積比較，第28周時CNV病灶面積減少?0.158mm2；第28～52周時，CNV病灶面積減少?0.749 mm2。第28、52周時，兩組間平均CNV面積差異分別為?0.571、?0.137 mm2（第28周：95% CI ?1.050～?0.092，P=0.019 6；第52周：95% CI ?0.580～0.307，P=0.544 5）。
2.4 亞組視功能和形態學結果
第52周時，預先設定的亞組分析結果與研究總體結果一致（表2）。IAI組各亞組BCVA改善均優于PDT→IAI組，且在男性、年齡≥65歲且＜75歲和≥75歲、病灶中活動性CNV面積≥總病灶面積50%的患者中更為顯著。IAI組、PDT→IAI組亞組中，BCVA改善最多者為年齡＜65歲、病灶中活動性CNV面積＜總病灶面積50%、基線BCVA＜45個字母（表2），CRT變化的組間差異也遵循此規律，但IAI組中形態學改善最顯著為BCVA＜45個字母者（表3）。較小的活動性CNV面積與基線時病灶總面積的相關性很弱（P=0.15），說明CNV病灶中活動性成分較小者獲益更大，而與基線時總病灶面積較小無關。
2.5 安全性結果
在共計52周的研究中，IAI組、PDT→IAI組TEAEs發生率分別為72.8%（166/228）、72.4%（55/76），其中多數患者AEs的最大程度僅為輕度（144/221，65.2%）或中度（54/221，24.4%）（表4）。兩組眼部TEAEs發生率51.8%（118/228）、55.3%（42/76），其最常見為黃斑纖維化、BCVA下降和結膜下出血。IAI組眼壓升高的發生率為5.3%（12/228）；所有患者均自行恢復且并無因此而中途暫停藥物注射或退出研究。無眼內炎發生報告。
表4
兩組患者基線至第52周時發生TEAEs比較[例（%）]
第28～52周，PDT→IAI組患者治療更改為IAI后無新發生安全性事件報告；1例患者發生嚴重眼部TEAEs（白內障），考慮與藥物有關。
304例患者，3例患者發生APTC-ATEs事件（1例急性心肌梗死歸類為非致死性心肌梗死，2例腦梗死歸類為非致死性中風），但均被認為與研究用藥無關。IAI組中1例患者因肝細胞癌死亡，同樣被認為與研究用藥無關。IAI組在第52周時（第16次隨訪）1例患者血液中抗體檢測持續陽性，被認為與治療相關事件。
3 討論
本文報告了SIGHT研究的最終結果。本研究比較了IAI和PDT→IAI在中國人群中治療繼發于nAMD的經典為主型CNV的療效。與既往無對照關于PDT在亞洲人群中的療效結果一致[5-6]。PDT→IAI組患者在PDT治療的第28周時BCVA提高幾乎接近1行。盡管PDT療效顯著，但阿柏西普（2 mg，初始3個月每月注射1次，此后每8周注射1次）帶來的視力改善優于PDT→IAI組約3行。自第28周PDT→IAI組患者改為IAI治療后BCVA均進一步提高，但第52周時其最終視力仍較IAI組患者低。這種現象同樣發生在視力相關的生活質量問卷評價結果上。IAI組患者的EQ-5D和NEI-VFQ-25評分均在治療早期即發生改善，且可保持整個研究過程。最初接受PDT治療的患者改為接受IAI治療后，此兩項評分也較之前進一步提高。但研究開始即IAI治療的患者，其該類評分仍優于基線時接受PDT治療的患者，即便后者改為IAI治療后仍是如此。
本研究中接受PDT治療的患者，其BCVA改善程度大于既往已有的隨機對照研究結果，如ANCHOR、TAP[2, 4]。PDT→IAI組中90.8%的患者BCVA可保持至第52周，而ANCHOR、TAP研究則分別為64.3%、61.0%，且ANCHOR研究中平均CNV面積在52周時增加了1.63 mm2[2, 4]。本研究患者平均CNV面積在第52周時下降了1.0 mm2。由于ANCHOR、TAP研究入組患者主要為白種人，因此有必要探究PDT良好的治療效果是否如既往無對照研究結果，將其歸因為人種差異[5-6]。為此本研究預先擬定了對疾病特征進行系統性分析和各亞組的有效性進行對比分析的研究方案。
結果顯示，中國nAMD患者的疾病特征與ANCHOR研究中入組患者的疾病特征存在差異。本研究患者較為年輕（平均年齡65歲），病灶總面積（3.26 mm2）和CNV面積（1.83 mm2）較小，因此IAI治療效果優于PDT。在VIEW-1、2研究中，患者基線時23.6%～28.8%的患者為經典為主型CNV，年齡73.8～77.9歲，總病灶面積為6.89～8.22 mm2，CNV面積為6.57～7.75 mm2，CRT為324.4～342.6 μm（包括阿柏西普2q8組）[7-8]。本研究患者基線時平均CRT為460 μm。ANCHOR研究中多數患者為白種人（98%），且大多數為經典為主型CNV（97%），但平均年齡（77歲）大于SIGHT研究[2]。此外，ANCHOR和SIGHT研究中男性患者的比例也有所不同（分別為50.1%和64.5%）。亞組分析顯示，正是上述因素導致本研究中PDT治療的療效優于既往研究，且其結果與既往基線時患者特征相似的研究結果一致[13-14]。
接受IAI治療的患者中，本研究結果與VIEW研究一致[7-8]。VIEW研究中，針對阿柏西普2q8治療組中經典為主型CNV患者的亞組分析結果顯示，第28周時，平均BCVA改善在白種人中為+9.4個字母（n=135），亞洲人為+11.4個字母（n=18），而BCVA下降＜15個字母患者的百分比則分別為97.8%和100.0%。第28周時，平均CRT的變化值分別為?150.4 μm（白種人）和?184.9 μm（亞洲人）。本研究中PDT→IAI組患者平均BCVA改善程度相對較大，其原因可能與VIEW研究中入組患者（白種人76歲，亞洲人69歲）年齡相對較大有關。
本研究結果還表明，PDT→IAI組患者第28周后改為IAI治療，其BCVA可進一步獲得改善。但改善程度小于IAI組患者。此外，激光光凝導致的瘢痕及其他PDT相關副作用（如視野缺損），以及PDT治療后疾病再進展等因素均可限制IAI治療效果，進而導致PDT→IAI組在第52周時獲得劣勢結果。在年輕患者及活動性CNV面積較小的患者中可進一步發現從基線時即使用阿柏西普治療的益處。但需要注意的是，由于相關性很弱（相關系數0.15），活動性CNV病灶的面積是獨立于總病灶面積的結局預測因素。
本研究結果顯示，阿柏西普在亞洲患者中的安全性結果與VIEW研究數據相似。IAI組從基線至第52周的眼部嚴重TEAEs發生率為0.4%，與VIEW研究中阿柏西普2q8治療組的相關數據相近[7-8]。本研究中IAI組患者中較高的黃斑纖維化可能與初次IAI后視網膜出血和水腫明顯減輕，進而可清晰觀察到黃斑解剖結構有關。而PDT則可改變黃斑的形態并誘生瘢痕形成，進而影響病理解剖的可見性，最終導致BCVA下降這一副作用發生率較高的結果。
本研究的局限性，由于PDT依照說明書描述進行，本研究主要關注經典為主型CNV患者，而其他與亞洲人群相關的重要亞組如PCV則被排除在外。PDT→IAI組從第28周時改為接受IAI治療（在主要結果測定結束后），可能成為第52周時結果統計比較的混雜因素。
綜上，阿柏西普2q8治療在共計52周的時間內，在中國nAMD患者顯示出優于PDT的療效，而且PDT療效也證明優于其他既往研究。52周內AEs的發生率與阿柏西普已知的安全性事件發生率一致。阿柏西普的有效性和安全性在各種族患者中保持一致，且與E5協調國際會議指南中的定義相吻合[15]。上述結果有助于在亞洲，特別是針對中國nAMD患者使用阿柏西普治療時提供臨床決策指導意見。
