引用本文： 陳苗苗, 蔡寧, 馬嘉, 袁援生. 原發性開角型青光眼高危人群視網膜光閾值波動與視網膜神經纖維層和神經節細胞復合體厚度改變的時間關系. 中華眼底病雜志, 2019, 35(1): 58-64. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.01.013 復制
原發性開角型青光眼（POAG）早期診斷是減少其致盲的關鍵；一旦視野出現相對暗點，其病程已進入較晚階段[1]。青光眼患者光閾值波動（LTF）明顯大于正常人群，可將其作為視野缺損的先兆表現[2]。隨著視網膜成像技術的發展，視網膜神經纖維層（RNFL） 和神經節細胞復合體（GCC）的測量已日趨成熟，但少有研究報道青光眼性損害的最早時間。為探討和驗證視網膜LTF對POAG早期診斷效能，我們對一組具有POAG高危因素者進行了長期隨訪，記錄其視野視盤損害前RNFL、GCC厚度和LTF的變化情況，量化青光眼損傷極早期的結構與功能的變化規律及其發生的時間關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
縱向隊列分析。本研究遵守赫爾辛基宣言；受檢者知情并簽署書面同意書。
2009年12月至2017年12月在昆明醫科大學第一附屬醫院眼科就診且具有POAG高危因素者319例（319只眼）納入研究。納入標準：年齡25～65歲；高眼壓癥、確診的單眼POAG對側眼、POAG家族史；BCVA≥0.8；無視野缺損；C/D＜0.6；房角開放；受檢者依從青光眼規范化管理。排除其他類型青光眼、非青光眼性視神經改變、伴眼前節或眼底病變、眼部外傷史或手術史及檢查資料嚴重缺失者。選取健康對照者50名作為對照組，納入標準：年齡25～65歲；裸眼視力≥0.8；雙眼眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；視野指數100%；C/D＜0.6，雙眼C/D差值＜0.2；房角開放；無眼前節、屈光間質、視網膜及視神經病變；無青光眼家族史；無眼外傷即眼部手術史；隨訪時間≥5～8年。
所有受檢眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、視野、OCT檢查。采用房角鏡或前節OCT測量中央角膜厚度、房角度數。采用Goldmann壓平眼壓計測量眼壓。隨訪期間高危因素者每6個月復查1次視野、OCT，對照組受檢者每12個月復查1次視野、OCT。
采用德國Carl Zeiss公司全自動HumphreyⅡ型-750視野分析儀進行視野檢查。檢測程序為24-2 SITA標準策略閾值檢查。檢查時選擇Ⅲ型視標，持續時間200 ms，背景光亮度10.02 cd/m2。每次檢查在受檢者良好的睡眠后、情緒飲食穩定、安靜狀態下進行，固定的房間環境、設備、檢查方法、操作員。首次檢查去除學習效應。根據屈光狀態進行屈光矯正。視野報告符合可靠性指標：固視丟失率＜20%，假陽性率＜15%，假陰性率＜15%的視野檢查結果為可靠。LTF定義為復查時視野每個檢查位點的視網膜光敏感度（MLS）減去第1次視野檢查對應位點的MLS所得值。
采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀行視盤和黃斑區掃描。視盤旁RNFL厚度測量：選擇200×200 視盤Cube掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm。以視盤為中心，3.46 mm直徑進行環形掃描，單次掃描時間1.92 s；每次環形掃描的A掃描為256點，掃描深度2 mm。GCC厚度測量，選擇以黃斑中心凹為中心512×128 視盤Cube掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm，自動獲得該掃描范圍內GCC厚度。GCC厚度定義為從內界膜到內叢狀層邊界之間的所有黃斑各層的總平均厚度。控制信號強度值≥7。
POAG確診標準：OCT檢查出現垂直C/D≥0.6 [3-6]；視野檢查出現早期缺損表現，依據青光眼視野損傷GSS2定量分級標準[7]，中心視野的平均缺損及模式標準差超過Border區域為視野早期缺損；檢查結果具有連續可重復性。
基線和轉點的設定：以未出現視野缺損和C/D≥0.6，符合可靠性指標并去除學習效應的第1次視野、OCT檢查結果作為基線；當第１次達到POAG確診標準時記錄為轉點。對進入轉點的患者納入POAG早期組并結束隨訪。所有受檢者僅1只眼納入研究，被納入的第1天即進行有效基線檢測，檢查次數需＞5次。因隨訪期間POAG達到確診標準的時間不相同，將時間軸整理為轉點、轉點前1年、轉點前2年、轉點前3年、轉點前4年、轉點前5年。末次隨訪后取檢查數據以年為單位進行分段統計。
采用SPSS 22.0軟件行統計分析處理。計數資料采用n（%）表示，計量資料采用均數±標準差（
）表示。計數資料采用均數（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行差異性分析；定量資料采用均數±標準差（
）表示，兩組間計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，3組及以上計量資料行方差分析。因LTF與RNFL、GCC測量單位不同，計算為平均變化率進行比較。計量資料的相關性分析采用Pearson相關性分析。根據受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）[8-9]比較相關因素對POAG的預測價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.5無診斷價值；0.5～0.7有較低的準確性；＞0.7～0.9有較高的準確性；＞0.9準確性高。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
319例319只眼中，進入轉點67例67只眼（POAG早期組）。隨訪第1年至第8年每年進入轉點者分別為0、0、3、3、7、7、22、25例。其中，男性37例37只眼，女性30例30只眼。POAG早期組和對照組受檢者平均隨訪時間分別6.6、6.4年。基線時，POAG組、對照組受檢者平均年齡分別為（47.3±5.8）、（42.1±9.2）歲，差異有統計學意義（t=3.51，P＜0.05）。兩組受檢者MLS、LTF以及NFL、GCC厚度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。轉點時，POAG組、對照組受檢者平均年齡分別為（55.3±5.8）、（50.1±9.2）歲，差異有統計學意義（t=3.51，P＜0.001）；兩組受檢者平均LIF以及RNFL、GCC厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）；平均MLS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表1
POAG早期組、對照組受檢者基線時MLS、LIF和RNFL、GCC厚度比較（
）
表2
POAG早期組、對照組受檢者轉點時MLS、LIF和RNFL、GCC厚度比較（
）
轉點前5年至轉點，隨時間推移，POAG早期組、對照組受檢者平均RNFL、GCC厚度均呈下降趨勢（圖1A）；LTF，POAG早期組患者逐年下降，對照組受檢者無明顯變化（圖1B）。轉點及轉點前1～3年，與對照組受檢者比較，POAG早期組患者RNFL（t=?10.42、?6.86、?5.90、?3.05）、GCC（t=?5.60、?3.74、?1.91、?0.30）厚度以及LTF（t=?10.16、?6.60、?7.53、?1.46）均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）。轉點前4年，與對照組受檢者比較，POAG早期組患者RNFL厚度明顯降低，差異有統計學意義（t=1.11，P＜0.05）；GCC厚度（t=0.21）、LTF（t=0.01）差異均無統計學意義（P＞0.05）。轉點前5年，POAG早期組、對照組受檢者RNFL（t=?0.62）、GCC厚度（t=0.43）以及LTF（t=?0.50）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
POAG早期組、對照組受檢者轉點前5年至轉點RNFL、GCC厚度及LTF比較。1A示RNFL、GCC；1B示LTF
隨訪期間，POAG早期組患者RNFL厚度丟失速率大于GCC厚度；對照組受檢者GCC厚度丟失速率與RNFL厚度相近。轉點及轉點前1～5年，POGA早期組、對照組受檢者RNFL、GCC厚度平均丟失速率分別為?3.27、?1.00 μm/年和?2.55、?1.10 μm/年，LTF平均丟失速率分別為?0.88、0.08 dB/年。POAG早期組患者RNFL、GCC厚度以及LTF平均丟失速率均大于對照組；RNFL厚度差異無統計學意義（t=?0.87，P＞0.05），GCC厚度、LTF差異有統計學意義（t=?3.26、2.19，P＜0.05）（表3）。
表3
POAG早期組、對照組受檢者轉點及轉點前1～5年RNFL、GCC厚度及LTF比較
POAG早期組患者LTF變化率大于RNFL、GCC厚度，RNFL厚度變化率大于GCC厚度；對照組受檢眼LTF變化率大于RNFL、GCC厚度，GCC厚度變化率大于RNFL厚度。轉點及轉點前1～5年，POGA早期組、對照組受檢眼RNFL、GCC厚度平均變化率分別為3.31%、2.94%和1.01%、1.28%，LTF平均變化率分別為109.38%、10.04%。POAG早期組患者RNFL、GCC厚度變化率以及LTF平均變化率均大于對照組；兩組受檢者RNFL、GCC厚度平均變化率比較，差異有統計學意義（t=3.43、2.25，P＜0.01、0.05）；LTF平均變化率比較，差異無統計學意義（t=0，72，P＞0.05）（表4）。
表4
POAG早期組、對照組受檢者轉點及轉點前1～5年LTF以及RNFL、GCC厚度變化率（%）比較
ROC分析結果顯示，距轉點越近，LTF、GCC、RNFL的AUC越大，診斷的敏感性越高（表5）。轉點及轉點前1年，LTF、GCC、RNFL的AUC基本相同，敏感性LTF大于RNFL、GCC；轉點前2年，RNFL、GCC、LTF的AUC仍基本相同，但敏感性LTF、RNFL大于GCC。結果提示，轉點至轉點前2年視野檢查的LTF與OCT測量的RNFL、GCC厚度對POAG早期診斷的準確率一致（圖2A～2C）。轉點前3年，LTF的AUC降低，而RNFL、GCC依然分別保持在較高及稍低水平，敏感性RNFL大于LTF、GCC；轉點前4年，RNFL的AUC和敏感性均大于GCC、LTF。結果提示，轉點前3、4年視野檢查的LTF對POAG早期無診斷價值，OCT測量的RNFL、GCC厚度仍有較低水平的診斷準確率（圖2D，2E）。轉點前5年，RNFL、GCC、LTF的AUC和敏感性均較低，RNFL、GCC厚度與LTF對早期POAG均無診斷價值。
表5
轉點及轉點前1～5年LTF、GCC、RNFL對POAG早期診斷的AUC和敏感性
圖2
轉點及轉點前1～4年LTF、GCC、RNFL的ROC分析圖。2A示轉點；2B～2E示轉點前1～4年
3 討論
本研究設計針對POAG極早期無視野缺損和視盤特征性改變的高危人群，進行青光眼規范化管理，并與年齡、性別匹配的正常人群進行比較。為避免屈光度影響視野普遍敏感度，納入時矯正視力≥0.8，視野檢查預先屈光矯正。首次去除學習效應，每次檢查在受檢者良好睡眠后、情緒飲食穩定、安靜狀態下進行，固定的房間環境、設備、操作員。不符合視野可靠性指標、OCT信噪比小于7、出現運動偽影的報告重做；屈光間質透明度改變影響圖像質量、高度近視鞏膜葡萄腫的報告去除。基線時，兩組受檢者平均MLS、LTF以及RNFL、GCC厚度均無差異；轉點時，LTF以及RNFL、GCC厚度均有差異。提示POAG未出現視野視盤缺損時，上述指標與正常人群重疊；視野視盤被發現異常時，上述指標與正常人群已有明顯差異。此結果證實可以通過觀察發病前數年時間里RNFL、GCC厚度及LTF變化提前確診。Chen和Chang[10]對17項RNFL進行meta分析，得出平均RNFL厚度對鑒別青光眼與正常眼具有最高診斷準確率。Elbendary等[11]測量了一組各階段青光眼患者的視盤、黃斑參數，發現RNFL、GCC厚度是鑒別正常眼與早期青光眼的最佳參數。但是，目前視野檢查仍然是青光眼最直接的證據。
本研究結果顯示，視結構方面，轉點時，POAG早期組平均RNFL厚度為（79.05±8.09）μm，接近Wollstein等[12]報道的青光眼RNFL厚度閾值75.3 μm。POAG早期組患者RNFL厚度平均丟失速率為?3.27 μm/年，快于GCC厚度?2.56 μm/年；對照組受檢者RNFL、GCC厚度平均丟失速率相近，分別為?1.00、?1.10 μm/年。提示青光眼極早期結構性損傷變化具有一致性，并區別于正常眼。Miki等[13]報道疑似青光眼發展為青光眼的RNFL厚度丟失速率為?2.02 μm/年，未發展為青光眼為?0.82 μm/年。Iverson等[14]報道疑似青光眼RNFL厚度平均丟失速率為?1.15 μm/年，正常眼為?0.91 μm/年。Na等[15]報道疑似青光眼GCC厚度丟失速率為?1.56 μm/y，正常眼為?1.18 μm/y。不同研究結果差異可能與不同的OCT類型、種族、平均年齡、青光眼程度、樣本量、隨訪時間長短及質量控制有關。Kostanyan等[16]曾指出更快的RNFL厚度丟失速率與更大的基線RNFL厚度有關。對照組受檢者RNFL厚度降低考慮為年齡相關性改變。視功能方面，本研究POAG早期組患者LTF平均變化率為?0.88 dB/年，對照組受檢者為0.08 dB/年；計算為平均變化率后，POAG早期組患者LTF變化率（109.38%）明顯大于RNFL、GCC厚度（3.31%、2.94%）。結果提示POAG早期視野LTF的平均變化比正常人群增強，其程度大于RNFL、GCC厚度變薄程度。相關性分析結果顯示，對照組受檢者LTF與RNFL、GCC厚度均無相關性；POAG早期組患者LTF與RNFL、GCC厚度呈中度、高度負相關性。此結果證實主觀功能檢查結果的可靠性。
既往有研究評估了RNFL、GCC測量對早期青光眼的診斷準確性[17-21]。然而具有視野缺損的患者實際上已進入疾病較晚階段，視野缺損已能明確診斷，不需再行OCT測量RNFL、GCC厚度測量。本研究通過時間軸的縱向觀察，量化了POAG極早期結構損傷早于功能損傷的時間關系，發現POAG出現結構性損傷的最早時間在轉點前第4年，并且診斷準確率RNFL厚度（AUC=0.65）優于GCC厚度（AUC=0.53），并且RNFL、GCC厚度診斷敏感性（56%、52%）大于LTF（21%）。提示OCT能夠在視野視盤損傷前第4年發現超過約50%的POAG患者發生了結構性損傷，視野檢查能夠發現約20%的POAG患者出現功能性損傷；而在視野視盤損傷4年前OCT和視野均未表現出診斷價值（AUC：0.15、0.12、0.10，敏感度：20%、14%、7%）。LTF在視野視盤缺損前第2年出現較高診斷準確率（AUC=0.75），敏感度為65%；與RNFL、GCC厚度基本一致。提示視野檢查發現POAG的視功能損傷最早時間在發病前第2年，此時視野檢查能夠發現約65%的POAG患者出現了功能性損傷，同時OCT能夠發現約超過60%的POAG患者發生了結構性損傷。值得注意的是，此時LTF變化率（202.94%）突然增大并顯著超過RNFL、GCC厚度變化率（5.17%、2.69%），提示LTF下降的變化是前1年的2倍。較之前視功能損傷程度明顯增大，反映出結構損傷持續量變到突然質變累及視功能的特征。這些時間結果對具有高危因素的人群在極早期篩查POAG有重要意義。
本研究仍較多不足之處，隨訪8年過程中，設備多次軟件升級硬件更新，對數據影響未知；為盡可能收集數據，隨訪未達到5年整但檢查超過5次的13只眼數據也納入研究；OCT測量雖然使用了定位追蹤但近視者仍然存在單次變異；雖然隨訪時間較長且視野光閾值波動的位點始終出現在相同位置，直至固定壓陷，但主觀因素對數據的影響仍是爭論焦點；高眼壓征患者接受了降眼壓治療，眼壓變化對數據影響未知；糖尿病、高血壓病患者雖未出現可見的眼底病變，但視網膜血管充盈程度及早期病理性改變對數據影響未知；ROC曲線的鋸齒考慮與樣本量小有關，后續研究預計會出現更多POAG確診患者。有待得出更多實用于臨床的研究結果。
原發性開角型青光眼（POAG）早期診斷是減少其致盲的關鍵；一旦視野出現相對暗點，其病程已進入較晚階段[1]。青光眼患者光閾值波動（LTF）明顯大于正常人群，可將其作為視野缺損的先兆表現[2]。隨著視網膜成像技術的發展，視網膜神經纖維層（RNFL） 和神經節細胞復合體（GCC）的測量已日趨成熟，但少有研究報道青光眼性損害的最早時間。為探討和驗證視網膜LTF對POAG早期診斷效能，我們對一組具有POAG高危因素者進行了長期隨訪，記錄其視野視盤損害前RNFL、GCC厚度和LTF的變化情況，量化青光眼損傷極早期的結構與功能的變化規律及其發生的時間關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
縱向隊列分析。本研究遵守赫爾辛基宣言；受檢者知情并簽署書面同意書。
2009年12月至2017年12月在昆明醫科大學第一附屬醫院眼科就診且具有POAG高危因素者319例（319只眼）納入研究。納入標準：年齡25～65歲；高眼壓癥、確診的單眼POAG對側眼、POAG家族史；BCVA≥0.8；無視野缺損；C/D＜0.6；房角開放；受檢者依從青光眼規范化管理。排除其他類型青光眼、非青光眼性視神經改變、伴眼前節或眼底病變、眼部外傷史或手術史及檢查資料嚴重缺失者。選取健康對照者50名作為對照組，納入標準：年齡25～65歲；裸眼視力≥0.8；雙眼眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；視野指數100%；C/D＜0.6，雙眼C/D差值＜0.2；房角開放；無眼前節、屈光間質、視網膜及視神經病變；無青光眼家族史；無眼外傷即眼部手術史；隨訪時間≥5～8年。
所有受檢眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、視野、OCT檢查。采用房角鏡或前節OCT測量中央角膜厚度、房角度數。采用Goldmann壓平眼壓計測量眼壓。隨訪期間高危因素者每6個月復查1次視野、OCT，對照組受檢者每12個月復查1次視野、OCT。
采用德國Carl Zeiss公司全自動HumphreyⅡ型-750視野分析儀進行視野檢查。檢測程序為24-2 SITA標準策略閾值檢查。檢查時選擇Ⅲ型視標，持續時間200 ms，背景光亮度10.02 cd/m2。每次檢查在受檢者良好的睡眠后、情緒飲食穩定、安靜狀態下進行，固定的房間環境、設備、檢查方法、操作員。首次檢查去除學習效應。根據屈光狀態進行屈光矯正。視野報告符合可靠性指標：固視丟失率＜20%，假陽性率＜15%，假陰性率＜15%的視野檢查結果為可靠。LTF定義為復查時視野每個檢查位點的視網膜光敏感度（MLS）減去第1次視野檢查對應位點的MLS所得值。
采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT儀行視盤和黃斑區掃描。視盤旁RNFL厚度測量：選擇200×200 視盤Cube掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm。以視盤為中心，3.46 mm直徑進行環形掃描，單次掃描時間1.92 s；每次環形掃描的A掃描為256點，掃描深度2 mm。GCC厚度測量，選擇以黃斑中心凹為中心512×128 視盤Cube掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm，自動獲得該掃描范圍內GCC厚度。GCC厚度定義為從內界膜到內叢狀層邊界之間的所有黃斑各層的總平均厚度。控制信號強度值≥7。
POAG確診標準：OCT檢查出現垂直C/D≥0.6 [3-6]；視野檢查出現早期缺損表現，依據青光眼視野損傷GSS2定量分級標準[7]，中心視野的平均缺損及模式標準差超過Border區域為視野早期缺損；檢查結果具有連續可重復性。
基線和轉點的設定：以未出現視野缺損和C/D≥0.6，符合可靠性指標并去除學習效應的第1次視野、OCT檢查結果作為基線；當第１次達到POAG確診標準時記錄為轉點。對進入轉點的患者納入POAG早期組并結束隨訪。所有受檢者僅1只眼納入研究，被納入的第1天即進行有效基線檢測，檢查次數需＞5次。因隨訪期間POAG達到確診標準的時間不相同，將時間軸整理為轉點、轉點前1年、轉點前2年、轉點前3年、轉點前4年、轉點前5年。末次隨訪后取檢查數據以年為單位進行分段統計。
采用SPSS 22.0軟件行統計分析處理。計數資料采用n（%）表示，計量資料采用均數±標準差（
）表示。計數資料采用均數（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行差異性分析；定量資料采用均數±標準差（
）表示，兩組間計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，3組及以上計量資料行方差分析。因LTF與RNFL、GCC測量單位不同，計算為平均變化率進行比較。計量資料的相關性分析采用Pearson相關性分析。根據受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）[8-9]比較相關因素對POAG的預測價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.5無診斷價值；0.5～0.7有較低的準確性；＞0.7～0.9有較高的準確性；＞0.9準確性高。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
319例319只眼中，進入轉點67例67只眼（POAG早期組）。隨訪第1年至第8年每年進入轉點者分別為0、0、3、3、7、7、22、25例。其中，男性37例37只眼，女性30例30只眼。POAG早期組和對照組受檢者平均隨訪時間分別6.6、6.4年。基線時，POAG組、對照組受檢者平均年齡分別為（47.3±5.8）、（42.1±9.2）歲，差異有統計學意義（t=3.51，P＜0.05）。兩組受檢者MLS、LTF以及NFL、GCC厚度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。轉點時，POAG組、對照組受檢者平均年齡分別為（55.3±5.8）、（50.1±9.2）歲，差異有統計學意義（t=3.51，P＜0.001）；兩組受檢者平均LIF以及RNFL、GCC厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）；平均MLS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表1
POAG早期組、對照組受檢者基線時MLS、LIF和RNFL、GCC厚度比較（
）
表2
POAG早期組、對照組受檢者轉點時MLS、LIF和RNFL、GCC厚度比較（
）
轉點前5年至轉點，隨時間推移，POAG早期組、對照組受檢者平均RNFL、GCC厚度均呈下降趨勢（圖1A）；LTF，POAG早期組患者逐年下降，對照組受檢者無明顯變化（圖1B）。轉點及轉點前1～3年，與對照組受檢者比較，POAG早期組患者RNFL（t=?10.42、?6.86、?5.90、?3.05）、GCC（t=?5.60、?3.74、?1.91、?0.30）厚度以及LTF（t=?10.16、?6.60、?7.53、?1.46）均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）。轉點前4年，與對照組受檢者比較，POAG早期組患者RNFL厚度明顯降低，差異有統計學意義（t=1.11，P＜0.05）；GCC厚度（t=0.21）、LTF（t=0.01）差異均無統計學意義（P＞0.05）。轉點前5年，POAG早期組、對照組受檢者RNFL（t=?0.62）、GCC厚度（t=0.43）以及LTF（t=?0.50）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
POAG早期組、對照組受檢者轉點前5年至轉點RNFL、GCC厚度及LTF比較。1A示RNFL、GCC；1B示LTF
隨訪期間，POAG早期組患者RNFL厚度丟失速率大于GCC厚度；對照組受檢者GCC厚度丟失速率與RNFL厚度相近。轉點及轉點前1～5年，POGA早期組、對照組受檢者RNFL、GCC厚度平均丟失速率分別為?3.27、?1.00 μm/年和?2.55、?1.10 μm/年，LTF平均丟失速率分別為?0.88、0.08 dB/年。POAG早期組患者RNFL、GCC厚度以及LTF平均丟失速率均大于對照組；RNFL厚度差異無統計學意義（t=?0.87，P＞0.05），GCC厚度、LTF差異有統計學意義（t=?3.26、2.19，P＜0.05）（表3）。
表3
POAG早期組、對照組受檢者轉點及轉點前1～5年RNFL、GCC厚度及LTF比較
POAG早期組患者LTF變化率大于RNFL、GCC厚度，RNFL厚度變化率大于GCC厚度；對照組受檢眼LTF變化率大于RNFL、GCC厚度，GCC厚度變化率大于RNFL厚度。轉點及轉點前1～5年，POGA早期組、對照組受檢眼RNFL、GCC厚度平均變化率分別為3.31%、2.94%和1.01%、1.28%，LTF平均變化率分別為109.38%、10.04%。POAG早期組患者RNFL、GCC厚度變化率以及LTF平均變化率均大于對照組；兩組受檢者RNFL、GCC厚度平均變化率比較，差異有統計學意義（t=3.43、2.25，P＜0.01、0.05）；LTF平均變化率比較，差異無統計學意義（t=0，72，P＞0.05）（表4）。
表4
POAG早期組、對照組受檢者轉點及轉點前1～5年LTF以及RNFL、GCC厚度變化率（%）比較
ROC分析結果顯示，距轉點越近，LTF、GCC、RNFL的AUC越大，診斷的敏感性越高（表5）。轉點及轉點前1年，LTF、GCC、RNFL的AUC基本相同，敏感性LTF大于RNFL、GCC；轉點前2年，RNFL、GCC、LTF的AUC仍基本相同，但敏感性LTF、RNFL大于GCC。結果提示，轉點至轉點前2年視野檢查的LTF與OCT測量的RNFL、GCC厚度對POAG早期診斷的準確率一致（圖2A～2C）。轉點前3年，LTF的AUC降低，而RNFL、GCC依然分別保持在較高及稍低水平，敏感性RNFL大于LTF、GCC；轉點前4年，RNFL的AUC和敏感性均大于GCC、LTF。結果提示，轉點前3、4年視野檢查的LTF對POAG早期無診斷價值，OCT測量的RNFL、GCC厚度仍有較低水平的診斷準確率（圖2D，2E）。轉點前5年，RNFL、GCC、LTF的AUC和敏感性均較低，RNFL、GCC厚度與LTF對早期POAG均無診斷價值。
表5
轉點及轉點前1～5年LTF、GCC、RNFL對POAG早期診斷的AUC和敏感性
圖2
轉點及轉點前1～4年LTF、GCC、RNFL的ROC分析圖。2A示轉點；2B～2E示轉點前1～4年
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本研究設計針對POAG極早期無視野缺損和視盤特征性改變的高危人群，進行青光眼規范化管理，并與年齡、性別匹配的正常人群進行比較。為避免屈光度影響視野普遍敏感度，納入時矯正視力≥0.8，視野檢查預先屈光矯正。首次去除學習效應，每次檢查在受檢者良好睡眠后、情緒飲食穩定、安靜狀態下進行，固定的房間環境、設備、操作員。不符合視野可靠性指標、OCT信噪比小于7、出現運動偽影的報告重做；屈光間質透明度改變影響圖像質量、高度近視鞏膜葡萄腫的報告去除。基線時，兩組受檢者平均MLS、LTF以及RNFL、GCC厚度均無差異；轉點時，LTF以及RNFL、GCC厚度均有差異。提示POAG未出現視野視盤缺損時，上述指標與正常人群重疊；視野視盤被發現異常時，上述指標與正常人群已有明顯差異。此結果證實可以通過觀察發病前數年時間里RNFL、GCC厚度及LTF變化提前確診。Chen和Chang[10]對17項RNFL進行meta分析，得出平均RNFL厚度對鑒別青光眼與正常眼具有最高診斷準確率。Elbendary等[11]測量了一組各階段青光眼患者的視盤、黃斑參數，發現RNFL、GCC厚度是鑒別正常眼與早期青光眼的最佳參數。但是，目前視野檢查仍然是青光眼最直接的證據。
本研究結果顯示，視結構方面，轉點時，POAG早期組平均RNFL厚度為（79.05±8.09）μm，接近Wollstein等[12]報道的青光眼RNFL厚度閾值75.3 μm。POAG早期組患者RNFL厚度平均丟失速率為?3.27 μm/年，快于GCC厚度?2.56 μm/年；對照組受檢者RNFL、GCC厚度平均丟失速率相近，分別為?1.00、?1.10 μm/年。提示青光眼極早期結構性損傷變化具有一致性，并區別于正常眼。Miki等[13]報道疑似青光眼發展為青光眼的RNFL厚度丟失速率為?2.02 μm/年，未發展為青光眼為?0.82 μm/年。Iverson等[14]報道疑似青光眼RNFL厚度平均丟失速率為?1.15 μm/年，正常眼為?0.91 μm/年。Na等[15]報道疑似青光眼GCC厚度丟失速率為?1.56 μm/y，正常眼為?1.18 μm/y。不同研究結果差異可能與不同的OCT類型、種族、平均年齡、青光眼程度、樣本量、隨訪時間長短及質量控制有關。Kostanyan等[16]曾指出更快的RNFL厚度丟失速率與更大的基線RNFL厚度有關。對照組受檢者RNFL厚度降低考慮為年齡相關性改變。視功能方面，本研究POAG早期組患者LTF平均變化率為?0.88 dB/年，對照組受檢者為0.08 dB/年；計算為平均變化率后，POAG早期組患者LTF變化率（109.38%）明顯大于RNFL、GCC厚度（3.31%、2.94%）。結果提示POAG早期視野LTF的平均變化比正常人群增強，其程度大于RNFL、GCC厚度變薄程度。相關性分析結果顯示，對照組受檢者LTF與RNFL、GCC厚度均無相關性；POAG早期組患者LTF與RNFL、GCC厚度呈中度、高度負相關性。此結果證實主觀功能檢查結果的可靠性。
既往有研究評估了RNFL、GCC測量對早期青光眼的診斷準確性[17-21]。然而具有視野缺損的患者實際上已進入疾病較晚階段，視野缺損已能明確診斷，不需再行OCT測量RNFL、GCC厚度測量。本研究通過時間軸的縱向觀察，量化了POAG極早期結構損傷早于功能損傷的時間關系，發現POAG出現結構性損傷的最早時間在轉點前第4年，并且診斷準確率RNFL厚度（AUC=0.65）優于GCC厚度（AUC=0.53），并且RNFL、GCC厚度診斷敏感性（56%、52%）大于LTF（21%）。提示OCT能夠在視野視盤損傷前第4年發現超過約50%的POAG患者發生了結構性損傷，視野檢查能夠發現約20%的POAG患者出現功能性損傷；而在視野視盤損傷4年前OCT和視野均未表現出診斷價值（AUC：0.15、0.12、0.10，敏感度：20%、14%、7%）。LTF在視野視盤缺損前第2年出現較高診斷準確率（AUC=0.75），敏感度為65%；與RNFL、GCC厚度基本一致。提示視野檢查發現POAG的視功能損傷最早時間在發病前第2年，此時視野檢查能夠發現約65%的POAG患者出現了功能性損傷，同時OCT能夠發現約超過60%的POAG患者發生了結構性損傷。值得注意的是，此時LTF變化率（202.94%）突然增大并顯著超過RNFL、GCC厚度變化率（5.17%、2.69%），提示LTF下降的變化是前1年的2倍。較之前視功能損傷程度明顯增大，反映出結構損傷持續量變到突然質變累及視功能的特征。這些時間結果對具有高危因素的人群在極早期篩查POAG有重要意義。
本研究仍較多不足之處，隨訪8年過程中，設備多次軟件升級硬件更新，對數據影響未知；為盡可能收集數據，隨訪未達到5年整但檢查超過5次的13只眼數據也納入研究；OCT測量雖然使用了定位追蹤但近視者仍然存在單次變異；雖然隨訪時間較長且視野光閾值波動的位點始終出現在相同位置，直至固定壓陷，但主觀因素對數據的影響仍是爭論焦點；高眼壓征患者接受了降眼壓治療，眼壓變化對數據影響未知；糖尿病、高血壓病患者雖未出現可見的眼底病變，但視網膜血管充盈程度及早期病理性改變對數據影響未知；ROC曲線的鋸齒考慮與樣本量小有關，后續研究預計會出現更多POAG確診患者。有待得出更多實用于臨床的研究結果。
