外層視網膜管形（ORT）是光相干斷層掃描B掃描上圓形或卵圓形強反射邊界包繞弱反射空間的結構，位于外核層及Henle纖維層。其最常見于滲出型老年性黃斑變性和彈性纖維假黃瘤，也可見于多灶性脈絡膜炎、全葡萄膜炎、地圖樣萎縮、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、息肉樣脈絡膜血管病變及無脈絡膜癥等脈絡膜或外層視網膜結構破壞相關疾病。ORT是外界膜和橢圓體帶連接完整性遭到破壞后在自我修復的過程中形成錯位連接的結構，視網膜囊樣水腫、視網膜下液及光感受器層破壞是ORT形成的重要因素。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療無法使ORT消失，區分ORT與視網膜囊樣水腫有利于避免不必要的抗VEGF藥物治療。ORT對視力預后也有一定預測價值，對臨床治療具有指導意義。但由于ORT的形成機制及其與臨床的關系尚未完全明確，未來需要更先進的圖像設備及更大量的病例積累研究其病變形成及其與經典脈絡膜新生血管、視網膜下纖維瘢痕及視網膜萎縮的關系。
引用本文： 王曉玲, 陳長征. 外層視網膜管形結構. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 512-514. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.024 復制
外層視網膜管形（ORT）是光相干斷層掃描（OCT）B掃描上圓形或卵圓形強反射邊界包繞弱反射空間的結構[1]。其位于視網膜內核層及Henle纖維層，可單發或多發；可為單純線管狀，也可分支連接或互相交聯呈網狀；水平寬度40～2260 μm，垂直高度40～140 μm[1]。ORT最常見于老年性黃斑變性（AMD）和彈性纖維假黃瘤（PXE）患者，其在滲出型AMD、萎縮型AMD及PXE中的發生率分別約為24.2%～56.0%、21.0%、60.0%[1-3]；也可見于糖尿病黃斑水腫（DME），其發生率約為2.3%[4]；還可見于多灶性脈絡膜炎和全葡萄膜炎、地圖狀萎縮（GA）、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）、息肉樣脈絡膜血管病變及無脈絡膜癥等脈絡膜或外層視網膜結構破壞相關疾病。ORT形成與脈絡膜新生血管（CNV）、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及病程長短有密切聯系，但具體形成機制及其與各危險因素、疾病發展的關系還有待進一步研究。現就ORT的分型分期、形成機制、鑒別診斷及臨床意義作一綜述，以加深臨床對ORT的進一步認識。
1 ORT的分型分期
根據ORT在OCT上的不同形態，可將其分為封閉型、開放型、形成期型及分支狀型[5]。封閉型ORT即OCT上可見邊界完整的強反射；開放型ORT為邊界不完整的強反射；形成期型ORT為邊界稍隆起呈半圓形或橢圓形的強反射，尚未與外層視網膜強反射層（包括外界膜和橢圓體帶）離斷；分支狀型ORT是存在分支情況的一個籠統分型，其在OCT上的形態取決于斷層掃描的位置，可能呈多發、不規則形或巨大橢圓形[5]。根據OCT掃描的位置不同，ORT可呈現圓形、卵圓形、巨大型、微小型、多發、單發及腔內是否包含強反射物質等多種不同形態。
ORT在組織學上多由連續的外界膜與光感受器細胞內節條帶構成的邊界包繞萎縮灶組成，根據光感受器內外節的凋亡情況可將ORT邊界分為初期、成熟期、退化期和晚期四個時期。初期即邊界內橢圓體帶均存在；成熟期邊界內僅含內節部分；退化期邊界內無內節成分；晚期邊界內無光感受器，僅由Müller細胞形成外界膜，各時期的ORT邊界均存在外界膜成分[5, 6]。該過程與AMD對外層視網膜的破壞過程具有一定相似性[7]。該組織學分期對探索OCT上ORT特征及相關疾病的進展有一定指導作用。
Schaal等[5]將ORT在OCT上的形態特征與組織學結構分類進行對比，發現二者呈現良好的對應關系。OCT上開放型或閉合型、ORT的大小形狀、弱反射腔內包含強反射物質均與組織結構形成一一對應。其中，弱反射腔內的強反射物質組織學上為散落的視網膜色素上皮（RPE）細胞。ORT強反射邊界多為外界膜與光感受器外節層或橢圓體帶連接，但晚期ORT缺乏這些組織，邊界內不含光感受器細胞，仍呈現強反射邊界，這可能與線粒體的遷移有關[5, 6]。上述分期為ORT邊界的分期，并非對ORT的分期。ORT分期取決于處于每種時期邊界的ORT數量、對視網膜構成影響的范圍、出現的時間以及分支的復雜程度等[5]。這與疾病的嚴重程度及其對視網膜、視力損害程度有關，但目前尚無明確分期標準。值得注意的是，該研究中OCT與組織學是兩組不同患者的對比研究。因此，將來還需積累更多的病理學資料去揭示其病變特征。
2 ORT的形成機制
ORT的形成是一個較為緩慢的過程，外層視網膜病變后外界膜和橢圓體帶連接完整性遭到破壞，這些結構自我修復的過程中形成錯位的連接，ORT就此形成。因此，ORT多見于病變位于外層視網膜的相關疾病[5]。Hua等[8]認為，ORT的形成與視網膜層間水腫有關，內核層、外叢狀層及外核層塌陷形成數個ORT結構，這恰好解釋了ORT可見于CSC、DME和葡萄膜炎等光感受器及外界膜破壞不大的疾病。臨床研究發現，存在視網膜囊樣水腫、視網膜下液及光感受器層破壞的患眼更易出現ORT，因此上述三者是ORT形成的重要因素[1, 5, 8]。
ORT的形成可能還與抗VEGF藥物治療有關[1, 5, 8]。其機制可能是抗VEGF藥物治療導致視網膜水腫迅速消退，一段時間后再次出現水腫，再次治療，如此反復，視網膜各層結構反復出現異常，加速外層視網膜重構形成ORT。在AMD患者中，ORT多位于RPE萎縮灶或新生血管病灶附近，這提示ORT形成可能與RPE細胞的丟失或新生血管病灶的活動性滲出有關[2]。有學者認為，來源于炎性、退行性和新生血管性等各種視網膜病變最后都有形成ORT的趨勢，脈絡膜、RPE層及光感受器細胞層紊亂相關疾病的進展終點即形成ORT結構[9]。
3 ORT與視網膜囊樣水腫、珍珠項鏈征的鑒別
在OCT B掃描上，ORT為圓形或卵圓形強反射邊界包繞弱反射空間的結構，大小和形態因斷層掃描的位置不同而不同，位于外核層及Henle纖維層[1]；而視網膜囊樣積液僅存在囊樣的弱反射腔，無強反射邊界，常位于外核層及外叢狀層，可單發或呈多囊樣，多出現在黃斑區。組織學上，ORT組織結構及分期如前所述；而視網膜囊樣積液腔邊界無外界膜，亦無規則排列在邊界的細胞結構，其囊腔內主要是液體[5]。一般來說，視網膜囊樣水腫出現于糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等血管性疾病及CNV類疾病中。視網膜囊樣水腫對抗VEGF藥物治療反應良好，大部分治療后可完全消失，但亦可復發；而抗VEGF藥物治療無法使ORT消失[5]。在臨床上準確區分視網膜囊樣水腫與ORT結構非常重要，這可以避免不必要的抗VEGF藥物治療[1]。
珍珠項鏈征是指OCT上囊樣積液腔的內壁上不連續的點狀強反射物質串連呈珍珠項鏈樣結構，其大小形態各異，位于視網膜外叢狀層，毗鄰硬性脂質滲出的病灶，內壁的強反射點多被認為是包含大量脂質的巨噬細胞[10]。珍珠項鏈征為硬性滲出的前兆表現，若視網膜下出現該表現，則提示即將出現視力損害，即使治療也很難避免[11]。珍珠項鏈征多見于AMD、DME、視網膜分支靜脈阻塞及Coats病等，其結構不穩定，可因抗VEGF藥物或激光治療緩解，或隨時間自行消失，亦可復發[10]。ORT不同于珍珠項鏈征，前者OCT上強反射邊界為均勻連續的條帶，而后者為間斷的強反射點圍繞的囊腔，所位于層次也有差異。二者臨床意義各不相同，應注意鑒別。
4 ORT的臨床意義
ORT可見于多種脈絡膜或外層視網膜結構破壞的相關疾病，隨著隨訪時間的延長，ORT的發生率逐漸提高，這提示ORT與疾病的進展有關。在臨床上，ORT可作為視力預后不良的預測因素[12]。ORT的出現提示橢圓體帶既往遭受過較為嚴重的破壞、斷裂重排。Faria-Correia等[13]在377只眼的大樣本臨床研究中對比分析了伴ORT和不伴ORT的兩組滲出型AMD患者，發現抗VEGF藥物治療后兩組患者最佳矯正視力（BCVA）較基線均有提高，但不伴ORT的患者最終BCVA明顯優于伴ORT組；伴ORT組患者出現視網膜下纖維瘢痕的眼數更多，而黃斑區光感受器結構保持完整的眼數更少；存在ORT的患者最終BCVA絕對值及變化值均較小。說明基線時出現ORT則提示視功能預后不良[14]。
一般認為抗VEGF藥物治療不能使ORT消失，若患眼不伴視網膜囊樣水腫或視網膜下積液，則不必行抗VEGF藥物治療[4]。但Hua等[8]在研究中觀察到少量患者ORT結構在抗VEGF藥物治療后消失，其原因可能為部分ORT結構與視網膜下液相溝通，抗VEGF藥物使得視網膜下液減少，從而瓦解管型結構[1]。關于抗VEGF藥物對ORT的影響尚存在爭議，有待進一步研究。
有研究發現，ORT與CNV及GA關系密切[3, 12, 15]。ORT在伴隨CNV的患眼中出現比例更高，且位置多毗鄰新生血管病灶。Ellabban等[3]比較PXE血管樣條紋繼發的CNV與AMD繼發的CNV，在70.5%的繼發CNV的PXE中觀察到ORT，沒有并發CNV的患者未見ORT。同樣，ORT出現在滲出型AMD的比例明顯高于萎縮型AMD[1, 2]。提示CNV可能是ORT的危險因素。但也有研究在不存在CNV的GA、視網膜色素變性、Stargardt病及急性區域性隱匿性外層視網膜病變等外層視網膜疾病中發現ORT的存在[16]。Moussa等[12]對GA中出現的ORT進行分類，發現約65%見于萎縮區域，26%見于連接區域，因此推斷ORT與GA可能存在某種正相關的聯系。然而，Hariri等[15]臨床研究發現，基線存在ORT的患眼GA面積增大的速度減慢，認為ORT對GA存在保護作用。此外，另有研究在一組視網膜萎縮的病例中發現，近半數的患眼存在ORT結構，且都位于萎縮處，同時視網膜厚度變薄；推測因萎縮處脈絡膜毛細血管萎縮，外層視網膜養分不足，ORT可能為幸存的光感受器細胞的自我保護機制，為存活下去而重排形成導管，用以傳輸養分，營養萎縮區域尚存活的RPE細胞，或借此形態的變化以更靠近視網膜血管得到養分的供應[9]。
隨著平面OCT及共焦激光顯微鏡的應用，ORT的整體形態特征及分布特點得到更直觀的認識；而對捐贈眼ORT組織學的研究發現其與形態學形成良好對應，進一步加深我們對ORT的認識[9, 17]。通過對ORT形成機制的深入探究，啟發我們從全新的角度認識其與各種外層視網膜損害疾病的關系。結合頻域OCT和平面OCT可提高ORT的檢出率也有利于隨訪觀察，且有利于ORT與視網膜囊樣積液及漿液性視網膜脫離的鑒別[2]。同時，ORT對疾病視力預后也有一定預測價值，對臨床治療具有指導意義。ORT的形成機制及其與臨床的關系尚未完全明確，未來需要更先進的圖像設備及更大量的病例積累研究其病變形成及其與經典CNV、視網膜下纖維瘢痕及視網膜萎縮的關系。此外，還需要繼續研究抗VEGF藥物治療后其變化特征，及其與視力預后的關系，進一步指導臨床治療。
外層視網膜管形（ORT）是光相干斷層掃描（OCT）B掃描上圓形或卵圓形強反射邊界包繞弱反射空間的結構[1]。其位于視網膜內核層及Henle纖維層，可單發或多發；可為單純線管狀，也可分支連接或互相交聯呈網狀；水平寬度40～2260 μm，垂直高度40～140 μm[1]。ORT最常見于老年性黃斑變性（AMD）和彈性纖維假黃瘤（PXE）患者，其在滲出型AMD、萎縮型AMD及PXE中的發生率分別約為24.2%～56.0%、21.0%、60.0%[1-3]；也可見于糖尿病黃斑水腫（DME），其發生率約為2.3%[4]；還可見于多灶性脈絡膜炎和全葡萄膜炎、地圖狀萎縮（GA）、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）、息肉樣脈絡膜血管病變及無脈絡膜癥等脈絡膜或外層視網膜結構破壞相關疾病。ORT形成與脈絡膜新生血管（CNV）、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及病程長短有密切聯系，但具體形成機制及其與各危險因素、疾病發展的關系還有待進一步研究。現就ORT的分型分期、形成機制、鑒別診斷及臨床意義作一綜述，以加深臨床對ORT的進一步認識。
1 ORT的分型分期
根據ORT在OCT上的不同形態，可將其分為封閉型、開放型、形成期型及分支狀型[5]。封閉型ORT即OCT上可見邊界完整的強反射；開放型ORT為邊界不完整的強反射；形成期型ORT為邊界稍隆起呈半圓形或橢圓形的強反射，尚未與外層視網膜強反射層（包括外界膜和橢圓體帶）離斷；分支狀型ORT是存在分支情況的一個籠統分型，其在OCT上的形態取決于斷層掃描的位置，可能呈多發、不規則形或巨大橢圓形[5]。根據OCT掃描的位置不同，ORT可呈現圓形、卵圓形、巨大型、微小型、多發、單發及腔內是否包含強反射物質等多種不同形態。
ORT在組織學上多由連續的外界膜與光感受器細胞內節條帶構成的邊界包繞萎縮灶組成，根據光感受器內外節的凋亡情況可將ORT邊界分為初期、成熟期、退化期和晚期四個時期。初期即邊界內橢圓體帶均存在；成熟期邊界內僅含內節部分；退化期邊界內無內節成分；晚期邊界內無光感受器，僅由Müller細胞形成外界膜，各時期的ORT邊界均存在外界膜成分[5, 6]。該過程與AMD對外層視網膜的破壞過程具有一定相似性[7]。該組織學分期對探索OCT上ORT特征及相關疾病的進展有一定指導作用。
Schaal等[5]將ORT在OCT上的形態特征與組織學結構分類進行對比，發現二者呈現良好的對應關系。OCT上開放型或閉合型、ORT的大小形狀、弱反射腔內包含強反射物質均與組織結構形成一一對應。其中，弱反射腔內的強反射物質組織學上為散落的視網膜色素上皮（RPE）細胞。ORT強反射邊界多為外界膜與光感受器外節層或橢圓體帶連接，但晚期ORT缺乏這些組織，邊界內不含光感受器細胞，仍呈現強反射邊界，這可能與線粒體的遷移有關[5, 6]。上述分期為ORT邊界的分期，并非對ORT的分期。ORT分期取決于處于每種時期邊界的ORT數量、對視網膜構成影響的范圍、出現的時間以及分支的復雜程度等[5]。這與疾病的嚴重程度及其對視網膜、視力損害程度有關，但目前尚無明確分期標準。值得注意的是，該研究中OCT與組織學是兩組不同患者的對比研究。因此，將來還需積累更多的病理學資料去揭示其病變特征。
2 ORT的形成機制
ORT的形成是一個較為緩慢的過程，外層視網膜病變后外界膜和橢圓體帶連接完整性遭到破壞，這些結構自我修復的過程中形成錯位的連接，ORT就此形成。因此，ORT多見于病變位于外層視網膜的相關疾病[5]。Hua等[8]認為，ORT的形成與視網膜層間水腫有關，內核層、外叢狀層及外核層塌陷形成數個ORT結構，這恰好解釋了ORT可見于CSC、DME和葡萄膜炎等光感受器及外界膜破壞不大的疾病。臨床研究發現，存在視網膜囊樣水腫、視網膜下液及光感受器層破壞的患眼更易出現ORT，因此上述三者是ORT形成的重要因素[1, 5, 8]。
ORT的形成可能還與抗VEGF藥物治療有關[1, 5, 8]。其機制可能是抗VEGF藥物治療導致視網膜水腫迅速消退，一段時間后再次出現水腫，再次治療，如此反復，視網膜各層結構反復出現異常，加速外層視網膜重構形成ORT。在AMD患者中，ORT多位于RPE萎縮灶或新生血管病灶附近，這提示ORT形成可能與RPE細胞的丟失或新生血管病灶的活動性滲出有關[2]。有學者認為，來源于炎性、退行性和新生血管性等各種視網膜病變最后都有形成ORT的趨勢，脈絡膜、RPE層及光感受器細胞層紊亂相關疾病的進展終點即形成ORT結構[9]。
3 ORT與視網膜囊樣水腫、珍珠項鏈征的鑒別
在OCT B掃描上，ORT為圓形或卵圓形強反射邊界包繞弱反射空間的結構，大小和形態因斷層掃描的位置不同而不同，位于外核層及Henle纖維層[1]；而視網膜囊樣積液僅存在囊樣的弱反射腔，無強反射邊界，常位于外核層及外叢狀層，可單發或呈多囊樣，多出現在黃斑區。組織學上，ORT組織結構及分期如前所述；而視網膜囊樣積液腔邊界無外界膜，亦無規則排列在邊界的細胞結構，其囊腔內主要是液體[5]。一般來說，視網膜囊樣水腫出現于糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等血管性疾病及CNV類疾病中。視網膜囊樣水腫對抗VEGF藥物治療反應良好，大部分治療后可完全消失，但亦可復發；而抗VEGF藥物治療無法使ORT消失[5]。在臨床上準確區分視網膜囊樣水腫與ORT結構非常重要，這可以避免不必要的抗VEGF藥物治療[1]。
珍珠項鏈征是指OCT上囊樣積液腔的內壁上不連續的點狀強反射物質串連呈珍珠項鏈樣結構，其大小形態各異，位于視網膜外叢狀層，毗鄰硬性脂質滲出的病灶，內壁的強反射點多被認為是包含大量脂質的巨噬細胞[10]。珍珠項鏈征為硬性滲出的前兆表現，若視網膜下出現該表現，則提示即將出現視力損害，即使治療也很難避免[11]。珍珠項鏈征多見于AMD、DME、視網膜分支靜脈阻塞及Coats病等，其結構不穩定，可因抗VEGF藥物或激光治療緩解，或隨時間自行消失，亦可復發[10]。ORT不同于珍珠項鏈征，前者OCT上強反射邊界為均勻連續的條帶，而后者為間斷的強反射點圍繞的囊腔，所位于層次也有差異。二者臨床意義各不相同，應注意鑒別。
4 ORT的臨床意義
ORT可見于多種脈絡膜或外層視網膜結構破壞的相關疾病，隨著隨訪時間的延長，ORT的發生率逐漸提高，這提示ORT與疾病的進展有關。在臨床上，ORT可作為視力預后不良的預測因素[12]。ORT的出現提示橢圓體帶既往遭受過較為嚴重的破壞、斷裂重排。Faria-Correia等[13]在377只眼的大樣本臨床研究中對比分析了伴ORT和不伴ORT的兩組滲出型AMD患者，發現抗VEGF藥物治療后兩組患者最佳矯正視力（BCVA）較基線均有提高，但不伴ORT的患者最終BCVA明顯優于伴ORT組；伴ORT組患者出現視網膜下纖維瘢痕的眼數更多，而黃斑區光感受器結構保持完整的眼數更少；存在ORT的患者最終BCVA絕對值及變化值均較小。說明基線時出現ORT則提示視功能預后不良[14]。
一般認為抗VEGF藥物治療不能使ORT消失，若患眼不伴視網膜囊樣水腫或視網膜下積液，則不必行抗VEGF藥物治療[4]。但Hua等[8]在研究中觀察到少量患者ORT結構在抗VEGF藥物治療后消失，其原因可能為部分ORT結構與視網膜下液相溝通，抗VEGF藥物使得視網膜下液減少，從而瓦解管型結構[1]。關于抗VEGF藥物對ORT的影響尚存在爭議，有待進一步研究。
有研究發現，ORT與CNV及GA關系密切[3, 12, 15]。ORT在伴隨CNV的患眼中出現比例更高，且位置多毗鄰新生血管病灶。Ellabban等[3]比較PXE血管樣條紋繼發的CNV與AMD繼發的CNV，在70.5%的繼發CNV的PXE中觀察到ORT，沒有并發CNV的患者未見ORT。同樣，ORT出現在滲出型AMD的比例明顯高于萎縮型AMD[1, 2]。提示CNV可能是ORT的危險因素。但也有研究在不存在CNV的GA、視網膜色素變性、Stargardt病及急性區域性隱匿性外層視網膜病變等外層視網膜疾病中發現ORT的存在[16]。Moussa等[12]對GA中出現的ORT進行分類，發現約65%見于萎縮區域，26%見于連接區域，因此推斷ORT與GA可能存在某種正相關的聯系。然而，Hariri等[15]臨床研究發現，基線存在ORT的患眼GA面積增大的速度減慢，認為ORT對GA存在保護作用。此外，另有研究在一組視網膜萎縮的病例中發現，近半數的患眼存在ORT結構，且都位于萎縮處，同時視網膜厚度變薄；推測因萎縮處脈絡膜毛細血管萎縮，外層視網膜養分不足，ORT可能為幸存的光感受器細胞的自我保護機制，為存活下去而重排形成導管，用以傳輸養分，營養萎縮區域尚存活的RPE細胞，或借此形態的變化以更靠近視網膜血管得到養分的供應[9]。
隨著平面OCT及共焦激光顯微鏡的應用，ORT的整體形態特征及分布特點得到更直觀的認識；而對捐贈眼ORT組織學的研究發現其與形態學形成良好對應，進一步加深我們對ORT的認識[9, 17]。通過對ORT形成機制的深入探究，啟發我們從全新的角度認識其與各種外層視網膜損害疾病的關系。結合頻域OCT和平面OCT可提高ORT的檢出率也有利于隨訪觀察，且有利于ORT與視網膜囊樣積液及漿液性視網膜脫離的鑒別[2]。同時，ORT對疾病視力預后也有一定預測價值，對臨床治療具有指導意義。ORT的形成機制及其與臨床的關系尚未完全明確，未來需要更先進的圖像設備及更大量的病例積累研究其病變形成及其與經典CNV、視網膜下纖維瘢痕及視網膜萎縮的關系。此外，還需要繼續研究抗VEGF藥物治療后其變化特征，及其與視力預后的關系，進一步指導臨床治療。