放射治療（放療）是葡萄膜黑色素瘤的首選治療，但以放射性視網膜病變為首的放療并發癥，是導致患者遠期視力喪失和二次眼球摘除的最常見原因。雖然目前治療手段多樣，但優勢治療難以定論且缺乏規范治療策略。近年對抗血管內皮生長因子藥物和糖皮質激素類藥物的應用觀察成為研究熱點，現就針對葡萄膜黑色素瘤繼發放射性視網膜病變的各種干預治療手段及其現狀進行綜述。
引用本文： 陳夢曦, 劉月明, 魏文斌. 葡萄膜黑色素瘤放射治療后繼發放射性視網膜病變的干預治療研究現狀. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 515-518. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.025 復制
放射治療（放療）是目前葡萄膜黑色素瘤（UM）的主要治療方式，包括鞏膜敷貼放療(EPRT)、重帶電粒子遠距放療、立體定向放療（SRT）、質子束治療（PBT）等。國內UM個性化放療以125I敷貼放療（IPT）應用最為廣泛[1]。放療引起的放射性視網膜病變（RR）是其常見并發癥，一般發生于放療后6個月至1年以上[2, 3]。以血管阻塞為特征的慢性進展性視網膜血管病變，臨床特征缺乏特異性，晚期伴視網膜或視盤新生血管形成，稱之為增生性RR（PRR）[4]；而終末期前導致患者視力下降的主要原因則是其黃斑區并發癥如放射性黃斑病變（RM）、具有臨床意義的放射性黃斑水腫(CSRME)[5, 6]。此外，由于RR多同時合并白內障、新生血管性青光眼（NVG)、玻璃體積血（VH）、牽拉性視網膜脫離等，使得臨床處理變得復雜而棘手。臨床常用治療方法包括激光光凝、長效糖皮質激素及抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、玻璃體切割手術（PPV）等，以非手術治療為主、多種內科治療手段相結合。現就UM放療后繼發RR的干預治療現狀綜述如下。
1 激光光凝治療
RR激光光凝治療包括全視網膜激光光凝（PRP）、次全PRP（S-PRP）以及局灶樣、格柵樣激光光凝，主要針對CSRME及PRR。Bianciotto等[4, 7]研究結果顯示單純PRP治療PRR的完全緩解率為55%～60%。Kinyoun[8]觀察了19例行格柵樣激光光凝治療的CSRME患者，治療后隨訪51個月，結果顯示治療組患者平均視力較觀察組患者提高0.34 logMAR單位。Materin等[9]對IPT患者行預防性腫瘤周圍局灶樣激光光凝治療，在23個月隨訪期內僅1例患者發生CSRME。目前普遍認同PRP可作為PRR的一線治療，隨著病程進展，CSDME患者會有不同比率需要輔助激光光凝治療[10, 11]，即便是RR發展至終末期如并發NVG，PRP仍然有相對較高的成功率，51%～91%的患者新生血管消退[12, 13]。單純激光光凝治療對RR有較高緩解率，但也伴隨較差的視力結局，相比之下，非激光光凝治療和聯合治療在控制CSRME或新生血管的同時對視力的提升和穩定存在優勢[14]。
2 眼球后或玻璃體腔注射長效糖皮質激素治療
Shields等[15]對31例CSRME患者采用單次玻璃體腔注射曲安奈德（TA）4.0 mg進行治療。治療后1個月，91%的患者視力不同程度提高，平均中心凹視網膜厚度（CMT）從治療前417 μm降至207 μm；治療后6個月，部分患者再次出現視網膜水腫，但仍有45%的患者視力保持穩定。Shah等[16]對抗VEGF藥物治療無效（定義為至少連續3次玻璃體腔注射后CSRME無改善）的CSRME患者給予眼球內注射TA，末次隨訪時，約1/3患者視力穩定在20/50。提示對抗VEGF藥物無反應時，TA仍然是較好的選擇。Bui等[17]對2例多次玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合TA注射治療無效的CSRME患者，行眼內注射Ozurdex（地塞米松植入物，0.7 mg）治療，單次用藥后CSRME緩解可持續2～7個月，期間繼發性高眼壓藥物控制良好。類似患者Ozurdex植入普遍報道療效良好[18, 19]，而且其使用時機均在其他治療控制無效時[17, 18, 20, 21]。但目前文獻報道的病例數尚少，且這一強效、超長作用時長效新型糖皮質激素植入物臨床尚未廣泛推廣，限制了其相應適應證的使用。值得強調的是，雖然不同的治療選擇其視力和CSRME提高和（或）緩解的概率存在差異，對單一藥物治療無效的患者其他治療反應仍較好，Ozurdex可有效減少眼部注射次數[17]。但長效糖皮質激素使用也必須注意其眼部并發癥。
3 抗VEGF藥物
從RR視網膜缺血特征出發，抗VEGF藥物治療不失為一種治療RR和（或）CSRME的有效治療手段。Finger等[11]經過長期觀察發現，對于UM放療后繼發RR和（或）CSRME的患者，使用臨床推薦劑量（貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml, 雷珠單抗0.50 mg/0.05 ml）及治療間歇（4個月）作為初始方案，根據隨訪時CSRME或視力下降嚴重程度及時調整劑量及治療間歇，最終65%患者視力可達到0.5或以上，80%的RR患者視力有所提高或保持穩定，但RR完全緩解的比例仍不足2%。Shah等[16]對比觀察了眼球內注射TA和貝伐單抗治療CSRME治療效果，結果顯示，治療后第4周，兩組患者視力保持穩定者分別為63.2%、57.1%，差異無統計學意義。綜合文獻報道，約1/3的患者即使治療后視力仍然低于0.5[17, 22]。其原因可能是黃斑區不可逆性缺血導致視力的絕對下降[3]。同時有學者發現，首次治療時RR的分級越低，治療后視力越好，早期和積極的多次抗VEGF藥物治療，對視力預后有重要意義[10]。在治療后視力獲得提高的患者中，CMT達到穩定的平均注射次數為5次。Seibel等[23]建議對于放療后出現黃斑水腫，但尚未達到CSRME的患者應縮短復查間歇，當黃斑水腫嚴重或短期內視力下降明顯，平均4周的間隔治療效果有限。此外，雖然RR合并NVG有著相對高的眼球摘除概率，但絕大多數患者仍存在抗VEGF藥物治療機會，總體上其局部病情控制和消退率僅次于激光光凝治療[13]。抗VEGF藥物對RR療效的長期性和穩定性均有待更大樣本、多中心、隨機對照觀察，目前其最適宜劑量和推薦注射頻率鮮有定論，雖然RR的發生被證明和黃斑區輻射劑量正相關[24]，但RR的嚴重程度似乎并非劑量相關[25]，應該作為一種獨立的疾病看待，其治療策略值得進一步研究。目前尚無一種治療具有絕對優勢，多種治療方法的綜合運用如抗VEGF聯合TA、PRP聯合抗VEGF更受推崇[14, 26]。
4 手術治療
Bianciotto等[4]報道了該中心接診的3707例UM中繼發PRR患者，21%的患者因病情需要接受PPV治療，其中因VH而行PPV的患者中，72%的患者眼內病情手術后得到了完全緩解[7]。另有學者報道，在接受抗VEGF藥物治療的RR患者中，約1/3的患者既往有PPV治療史；約50%的患者綜合使用抗VEGF藥物或激光光凝治療后3年，視力保持在20/50以上[10]。UM患者因PRR行PPV的中位時間在EPRT后5.6年（1.4～8.8年）[27]，其首位適應證為VH，手術后積血清除率為72%～100%。由于治療觀念和經驗的差異，PPV在UM中的使用率差異較大，目前無文獻報道UM行PPV有直接增加患者腫瘤轉移率及復發率的風險[27, 28]。當無有效方法控制因為嚴重缺血繼發的NVG，且眼內腫瘤被認為是穩定時，小梁切除手術可視情況而采用[29]。
5 預防性治療
5.1 預防性眼球周圍（球周）注射糖皮質激素
Horgan等[30]對行IPT的UM患者在敷貼取出后立即球周注射TA 40.0 mg/ml，其后4、8個月再行注射，CSRME發生率顯著低于單純敷貼治療組，但兩組患者視力差異無統計學意義。其團隊隨后的延續報道指出，IPT聯合經瞳孔溫熱療法治療后連續預防性球后使用TA可以減少CSRME發生，同時可降低中至重度視力損失的發生率，且與對照組比較，高眼壓、白內障等發生率差異無統計學意義。提示糖皮質激素在類似患者中的使用是安全的[31]。
5.2 預防性玻璃體腔注射抗VEGF藥物
抗VEGF藥物治療可抑制放療后升高的VEGF、改善血管通透性和黃斑水腫，預防血管滲漏。Shah等[32]對一組RR患者采用敷貼取出時開始每4個月為間隔，連續5次玻璃體腔注射貝伐單抗1.50 mg進行治療，發現注射組和非注射組患眼CSRME及RM發生率分別為16%、31% 和26%、40%，且注射組平均視力明顯好于非注射組。然而Dunedin醫院對立體放療的UM患者同樣在最后一次照射時聯合玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg，隨訪結果顯示，治療組和對照組RR的發生率、發生的平均時間分別為57%、54%和3.1、2.5年，均未發現差異存在統計學意義[33]。雖然體外研究已證實抗VEGF藥物對UM細胞增生和轉移能力有明確的抑制作用[34]，但實際臨床應用觀察例數尚少，不同放療方式及抗VEGF藥物使用策略包括藥物種類、劑量、使用間歇等異質性較大，IPT和SRT等放療的放射劑量和照射方式截然不同，后者RR的發生率普遍高于EPRT和PBT[35]。然而RR的預防在多種聯合治療仍無法徹底緩解的情況下，仍不失為新的努力方向。目前抗VEGF藥物在體預防性治療的有效性尚需大量多中心臨床研究結果加以證實。
5.3 預防性PPV聯合硅油填充
硅油可阻隔射線，對UM行硅油填充聯合EPRT治療能減少輻射野中瘤體頂端后放射劑量而保護正常眼內組織[36]。Oliver等[36]首次在離體人眼中使用眼黑色素瘤合作研究標準眼用敷貼驗證，發現粘滯度1000 cSt（1 cSt=10-6 m2/s）的硅油填充可使γ-射線劑量在10.6、28.6 mm等距照射野中心處降低52%和48%，對中心凹和視神經的輻射劑量也有一定屏蔽效應。EPRT聯合硅油填充的患者手術后黃斑水腫及滲出的發生率低于對照組；實驗組平均視力較對照組患者視力提高0.3 logMAR單位，但差異無統計學意義，也明顯增加了白內障手術的需求[37]。對較大尺寸的UM，Mccannel等[28]的研究結果顯示，EPRT聯合硅油填充治療并不影響局部腫瘤控制率，末次隨訪視力較單純EPRT組好0.80 logMAR單位，同時作者建議合并行超聲乳化白內障吸除聯合人工晶狀體植入，有利于徹底的PPV和充分的硅油填充。雖然研究結果已證實硅油的有效屏蔽作用，但目前臨床應用并不多見。其原因可能是腫瘤眼增加了PPV的不確定性，人工晶狀體植入并非被所有患者接受，相較于EPRT外路手術，手術者和患者承擔的風險均增加。雖然硅油存留時間一般僅限敷貼攜帶期，但硅油相關并發癥仍需警惕。此外，UM的放療有效性仍是治療原則的重中之重，對窄基底或瘤體傾斜程度較大患者應避免使用這一手術方式。
盡管放療在于局部控制UM的同時保全患者眼球，但由此帶來的一系列并發癥使得視力預后仍不佳[38]。而對于以遲發性血管閉塞及新生血管為主要特征的放射性眼底病變，其發生機制尚需進一步闡明。近年抗VEGF藥物及長效糖皮質激素在改善和控制RR的的有效性開始逐步顯現，但其長期效果尚需觀察。此外，學者們也致力于UM敷貼放療后并發癥的預防性治療，前景值得期待。
放射治療（放療）是目前葡萄膜黑色素瘤（UM）的主要治療方式，包括鞏膜敷貼放療(EPRT)、重帶電粒子遠距放療、立體定向放療（SRT）、質子束治療（PBT）等。國內UM個性化放療以125I敷貼放療（IPT）應用最為廣泛[1]。放療引起的放射性視網膜病變（RR）是其常見并發癥，一般發生于放療后6個月至1年以上[2, 3]。以血管阻塞為特征的慢性進展性視網膜血管病變，臨床特征缺乏特異性，晚期伴視網膜或視盤新生血管形成，稱之為增生性RR（PRR）[4]；而終末期前導致患者視力下降的主要原因則是其黃斑區并發癥如放射性黃斑病變（RM）、具有臨床意義的放射性黃斑水腫(CSRME)[5, 6]。此外，由于RR多同時合并白內障、新生血管性青光眼（NVG)、玻璃體積血（VH）、牽拉性視網膜脫離等，使得臨床處理變得復雜而棘手。臨床常用治療方法包括激光光凝、長效糖皮質激素及抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、玻璃體切割手術（PPV）等，以非手術治療為主、多種內科治療手段相結合。現就UM放療后繼發RR的干預治療現狀綜述如下。
1 激光光凝治療
RR激光光凝治療包括全視網膜激光光凝（PRP）、次全PRP（S-PRP）以及局灶樣、格柵樣激光光凝，主要針對CSRME及PRR。Bianciotto等[4, 7]研究結果顯示單純PRP治療PRR的完全緩解率為55%～60%。Kinyoun[8]觀察了19例行格柵樣激光光凝治療的CSRME患者，治療后隨訪51個月，結果顯示治療組患者平均視力較觀察組患者提高0.34 logMAR單位。Materin等[9]對IPT患者行預防性腫瘤周圍局灶樣激光光凝治療，在23個月隨訪期內僅1例患者發生CSRME。目前普遍認同PRP可作為PRR的一線治療，隨著病程進展，CSDME患者會有不同比率需要輔助激光光凝治療[10, 11]，即便是RR發展至終末期如并發NVG，PRP仍然有相對較高的成功率，51%～91%的患者新生血管消退[12, 13]。單純激光光凝治療對RR有較高緩解率，但也伴隨較差的視力結局，相比之下，非激光光凝治療和聯合治療在控制CSRME或新生血管的同時對視力的提升和穩定存在優勢[14]。
2 眼球后或玻璃體腔注射長效糖皮質激素治療
Shields等[15]對31例CSRME患者采用單次玻璃體腔注射曲安奈德（TA）4.0 mg進行治療。治療后1個月，91%的患者視力不同程度提高，平均中心凹視網膜厚度（CMT）從治療前417 μm降至207 μm；治療后6個月，部分患者再次出現視網膜水腫，但仍有45%的患者視力保持穩定。Shah等[16]對抗VEGF藥物治療無效（定義為至少連續3次玻璃體腔注射后CSRME無改善）的CSRME患者給予眼球內注射TA，末次隨訪時，約1/3患者視力穩定在20/50。提示對抗VEGF藥物無反應時，TA仍然是較好的選擇。Bui等[17]對2例多次玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合TA注射治療無效的CSRME患者，行眼內注射Ozurdex（地塞米松植入物，0.7 mg）治療，單次用藥后CSRME緩解可持續2～7個月，期間繼發性高眼壓藥物控制良好。類似患者Ozurdex植入普遍報道療效良好[18, 19]，而且其使用時機均在其他治療控制無效時[17, 18, 20, 21]。但目前文獻報道的病例數尚少，且這一強效、超長作用時長效新型糖皮質激素植入物臨床尚未廣泛推廣，限制了其相應適應證的使用。值得強調的是，雖然不同的治療選擇其視力和CSRME提高和（或）緩解的概率存在差異，對單一藥物治療無效的患者其他治療反應仍較好，Ozurdex可有效減少眼部注射次數[17]。但長效糖皮質激素使用也必須注意其眼部并發癥。
3 抗VEGF藥物
從RR視網膜缺血特征出發，抗VEGF藥物治療不失為一種治療RR和（或）CSRME的有效治療手段。Finger等[11]經過長期觀察發現，對于UM放療后繼發RR和（或）CSRME的患者，使用臨床推薦劑量（貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml, 雷珠單抗0.50 mg/0.05 ml）及治療間歇（4個月）作為初始方案，根據隨訪時CSRME或視力下降嚴重程度及時調整劑量及治療間歇，最終65%患者視力可達到0.5或以上，80%的RR患者視力有所提高或保持穩定，但RR完全緩解的比例仍不足2%。Shah等[16]對比觀察了眼球內注射TA和貝伐單抗治療CSRME治療效果，結果顯示，治療后第4周，兩組患者視力保持穩定者分別為63.2%、57.1%，差異無統計學意義。綜合文獻報道，約1/3的患者即使治療后視力仍然低于0.5[17, 22]。其原因可能是黃斑區不可逆性缺血導致視力的絕對下降[3]。同時有學者發現，首次治療時RR的分級越低，治療后視力越好，早期和積極的多次抗VEGF藥物治療，對視力預后有重要意義[10]。在治療后視力獲得提高的患者中，CMT達到穩定的平均注射次數為5次。Seibel等[23]建議對于放療后出現黃斑水腫，但尚未達到CSRME的患者應縮短復查間歇，當黃斑水腫嚴重或短期內視力下降明顯，平均4周的間隔治療效果有限。此外，雖然RR合并NVG有著相對高的眼球摘除概率，但絕大多數患者仍存在抗VEGF藥物治療機會，總體上其局部病情控制和消退率僅次于激光光凝治療[13]。抗VEGF藥物對RR療效的長期性和穩定性均有待更大樣本、多中心、隨機對照觀察，目前其最適宜劑量和推薦注射頻率鮮有定論，雖然RR的發生被證明和黃斑區輻射劑量正相關[24]，但RR的嚴重程度似乎并非劑量相關[25]，應該作為一種獨立的疾病看待，其治療策略值得進一步研究。目前尚無一種治療具有絕對優勢，多種治療方法的綜合運用如抗VEGF聯合TA、PRP聯合抗VEGF更受推崇[14, 26]。
4 手術治療
Bianciotto等[4]報道了該中心接診的3707例UM中繼發PRR患者，21%的患者因病情需要接受PPV治療，其中因VH而行PPV的患者中，72%的患者眼內病情手術后得到了完全緩解[7]。另有學者報道，在接受抗VEGF藥物治療的RR患者中，約1/3的患者既往有PPV治療史；約50%的患者綜合使用抗VEGF藥物或激光光凝治療后3年，視力保持在20/50以上[10]。UM患者因PRR行PPV的中位時間在EPRT后5.6年（1.4～8.8年）[27]，其首位適應證為VH，手術后積血清除率為72%～100%。由于治療觀念和經驗的差異，PPV在UM中的使用率差異較大，目前無文獻報道UM行PPV有直接增加患者腫瘤轉移率及復發率的風險[27, 28]。當無有效方法控制因為嚴重缺血繼發的NVG，且眼內腫瘤被認為是穩定時，小梁切除手術可視情況而采用[29]。
5 預防性治療
5.1 預防性眼球周圍（球周）注射糖皮質激素
Horgan等[30]對行IPT的UM患者在敷貼取出后立即球周注射TA 40.0 mg/ml，其后4、8個月再行注射，CSRME發生率顯著低于單純敷貼治療組，但兩組患者視力差異無統計學意義。其團隊隨后的延續報道指出，IPT聯合經瞳孔溫熱療法治療后連續預防性球后使用TA可以減少CSRME發生，同時可降低中至重度視力損失的發生率，且與對照組比較，高眼壓、白內障等發生率差異無統計學意義。提示糖皮質激素在類似患者中的使用是安全的[31]。
5.2 預防性玻璃體腔注射抗VEGF藥物
抗VEGF藥物治療可抑制放療后升高的VEGF、改善血管通透性和黃斑水腫，預防血管滲漏。Shah等[32]對一組RR患者采用敷貼取出時開始每4個月為間隔，連續5次玻璃體腔注射貝伐單抗1.50 mg進行治療，發現注射組和非注射組患眼CSRME及RM發生率分別為16%、31% 和26%、40%，且注射組平均視力明顯好于非注射組。然而Dunedin醫院對立體放療的UM患者同樣在最后一次照射時聯合玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg，隨訪結果顯示，治療組和對照組RR的發生率、發生的平均時間分別為57%、54%和3.1、2.5年，均未發現差異存在統計學意義[33]。雖然體外研究已證實抗VEGF藥物對UM細胞增生和轉移能力有明確的抑制作用[34]，但實際臨床應用觀察例數尚少，不同放療方式及抗VEGF藥物使用策略包括藥物種類、劑量、使用間歇等異質性較大，IPT和SRT等放療的放射劑量和照射方式截然不同，后者RR的發生率普遍高于EPRT和PBT[35]。然而RR的預防在多種聯合治療仍無法徹底緩解的情況下，仍不失為新的努力方向。目前抗VEGF藥物在體預防性治療的有效性尚需大量多中心臨床研究結果加以證實。
5.3 預防性PPV聯合硅油填充
硅油可阻隔射線，對UM行硅油填充聯合EPRT治療能減少輻射野中瘤體頂端后放射劑量而保護正常眼內組織[36]。Oliver等[36]首次在離體人眼中使用眼黑色素瘤合作研究標準眼用敷貼驗證，發現粘滯度1000 cSt（1 cSt=10-6 m2/s）的硅油填充可使γ-射線劑量在10.6、28.6 mm等距照射野中心處降低52%和48%，對中心凹和視神經的輻射劑量也有一定屏蔽效應。EPRT聯合硅油填充的患者手術后黃斑水腫及滲出的發生率低于對照組；實驗組平均視力較對照組患者視力提高0.3 logMAR單位，但差異無統計學意義，也明顯增加了白內障手術的需求[37]。對較大尺寸的UM，Mccannel等[28]的研究結果顯示，EPRT聯合硅油填充治療并不影響局部腫瘤控制率，末次隨訪視力較單純EPRT組好0.80 logMAR單位，同時作者建議合并行超聲乳化白內障吸除聯合人工晶狀體植入，有利于徹底的PPV和充分的硅油填充。雖然研究結果已證實硅油的有效屏蔽作用，但目前臨床應用并不多見。其原因可能是腫瘤眼增加了PPV的不確定性，人工晶狀體植入并非被所有患者接受，相較于EPRT外路手術，手術者和患者承擔的風險均增加。雖然硅油存留時間一般僅限敷貼攜帶期，但硅油相關并發癥仍需警惕。此外，UM的放療有效性仍是治療原則的重中之重，對窄基底或瘤體傾斜程度較大患者應避免使用這一手術方式。
盡管放療在于局部控制UM的同時保全患者眼球，但由此帶來的一系列并發癥使得視力預后仍不佳[38]。而對于以遲發性血管閉塞及新生血管為主要特征的放射性眼底病變，其發生機制尚需進一步闡明。近年抗VEGF藥物及長效糖皮質激素在改善和控制RR的的有效性開始逐步顯現，但其長期效果尚需觀察。此外，學者們也致力于UM敷貼放療后并發癥的預防性治療，前景值得期待。