玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療滲出型老年性黃斑變性（wAMD）的有效性已被證實，其藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗等單克隆抗體類藥物和阿柏西普、康柏西普等融合蛋白類藥物。但仍有部分患者經抗VEGF藥物治療后療效不佳，包括初治無應答或應答不佳，甚至治療過程中病情反復。由于抗VEGF藥物的作用靶點及分子特點不同，抗VEGF藥物的更換應用以及給藥模式、給藥劑量、給藥間歇期的調整等，成為療效欠佳的應對策略。但現存的眾多研究所得結果不盡相同，視網膜解剖結構的恢復獲益更多，視力改善相對困難。何種治療方案獲益最大，仍有待大樣本臨床隨機對照研究和長期隨訪進一步探索。
引用本文： 杜雪利, 李文博, 胡博杰. 滲出型老年性黃斑變性治療中抗血管內皮生長因子藥物治療中更換應用的研究進展. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 498-503. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.021 復制
老年性黃斑變性（AMD）根據其病理改變主要分為滲出型和萎縮型兩種類型，雖然80%的患者為萎縮型AMD，但視力喪失嚴重（視力低于0.1或以下）的AMD中，90%是由以脈絡膜新生血管（CNV）為特點的滲出型AMD（wAMD）引起[1, 2]。2004年第一個抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的出現[3]，為wAMD患者帶來希望。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為AMD的一線治療方法。雖然抗VEGF藥物治療wAMD的有效性已被證實，但仍有患者治療效果欠佳，包括初治無應答或應答不佳，甚至治療過程中病情反復。鑒于不同抗VEGF藥物的分子特點及作用靶點不同，抗VEGF藥物的更換和（或）治療劑量、治療模式及治療間歇期的調整逐漸成為應對療效欠佳的一種選擇。然而，關于這些策略的有效性和安全性尚未達成共識。本文就近年抗VEGF藥物治療wAMD的研究進展作一綜述，以期為改善臨床wAMD的治療效果提供參考方案。
1 抗VEGF藥物的應用
目前常用抗VEGF藥物主要有兩大類：單克隆抗體類和融合蛋白類，均能有效改善wAMD患者的最佳矯正視力（BCVA）和降低中心凹視網膜厚度（CRT）。單克隆抗體類藥物主要包括貝伐單抗和雷珠單抗，均可與所有VEGF-A受體結合，兩者的差異在于雷珠單抗僅含Fab片段，分子量小，易穿過視網膜，較少觸發補體Fc片段介導的免疫反應。融合蛋白類藥物主要包括阿柏西普和康柏西普，為基因重組的可溶性VEGF受體（VEGFR）融合蛋白，能結合所有VEGF-A、VEGF-B受體以及胎盤生長因子受體，康柏西普還能與VEGFR2和VEGFR4結構域結合[4]。
近年，有學者對不同抗VEGF藥物的治療效果、費用及其安全性進行了對比分析，以期更好的個體化選擇藥物。Sarwar等[5]的Cochrance數據對比分析了阿柏西普與雷珠單抗2年期的治療效果，結果發現，兩者對BCVA的改善基本相似；光相干斷層掃描（OCT）所見視網膜內和（或）視網膜下液的吸收，阿柏西普治療組優于雷珠單抗治療組。Park等[6]在對貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普的對比研究中發現，三種藥物治療效果并無顯著差異；阿柏西普的給藥次數較少，可減輕醫患雙方的治療負擔。Jin等[7]研究發現玻璃體腔注射康柏西普后，血清VEGF濃度開始降低時間早于雷珠單抗，且下降幅度大。綜合上述對比研究，融合蛋白類藥物對視網膜滲出液的吸收具有優勢，多數學者傾向應用于視網膜色素上皮脫離明顯的患者；康柏西普對血清VEGF濃度影響較大，由此推斷全身副反應發生率相對高。但目前兩類抗VEGF藥物，在wAMD的治療中BCVA改善、眼部及全身并發癥均無統計學差異。
此外，第一個被批準用于治療wAMD的抗VEGF藥物派加他尼鈉，屬于核糖核酸寡聚體，選擇性與VEGF-A165、血小板衍生因子結合[8]。此類藥物主要是預防wAMD患者視力進一步喪失，而難以提高視力，目前臨床應用相對較少。
2 抗VEGF藥物更換應用的提出
盡管抗VEGF藥物的應用顯著提高了患者BCVA預后，但臨床上仍有10%～30%的患者療效不佳[9]。主要包括以下幾種情況：初始治療無應答或反應較差，或初始治療有效停藥復發，甚至初始治療有效維持治療期間病情反復。上述幾種情況的界定目前尚無統一定義。初始治療無應答表現為，經過連續幾次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，OCT上視網膜下和（或）內滲出液無明顯吸收，且BCVA無改變或下降，任何一次隨訪期間均無明顯改善。初始治療反應較差是指隨訪過程中，視網膜滲出液、BCVA均有暫時性改善，但最終滲出液并未完全吸收，BCVA與治療前比較無明顯提高。部分wAMD患者對抗VEGF藥物治療初始反應較好，視網膜下和（或）內滲出液吸收、BCVA明顯提高，維持治療期間或中斷治療后，病情反復，BCVA下降，視網膜下和（或）內滲出液再次出現。
目前認為部分患者療效不佳是由于機體產生快速抗藥反應或耐藥現象發生。Gasperini等[10]報道2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物之后患者可出現快速抗藥反應，通過提高注射頻率或增加藥物劑量也不能得到改善，停藥一段時間或換用類似其他藥物繼續治療后得到改善。回顧性研究發現，wAMD患眼接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，高達17%的患者血清中可檢測出抗雷珠單抗抗體，但與耐藥現象的關系有待進一步證實[11]。耐藥現象的可能機制包括：（1）不同wAMD患者玻璃體內VEGF-A濃度不同，給藥劑量不能充分阻斷VEGF發揮作用[12]。（2）其他促血管生成細胞因子的上調表達[13]。（3）機體對抗VEGF藥物產生免疫反應[11]。鑒于以上原因，臨床上對此類患者嘗試抗VEGF藥物的更換應用，作為新的治療方案。此外，部分患者在治療中更換抗VEGF藥物是由于經濟因素或個人意愿。
3 抗VEGF藥物更換應用的方案
3.1 單克隆抗體類藥物與融合蛋白類藥物間的互換
臨床上對療效欠佳的wAMD患者采用單克隆抗體類藥物與融合蛋白類藥物相互更換，主要依據兩類藥物的作用靶點存在差異。融合蛋白類藥物出現在單克隆抗體類藥物之后，因此目前融合蛋白類藥物治療單克隆抗體類藥物療效欠佳的報道較多[14-18]。之前接受每月一次貝伐單抗或雷珠單抗治療，隨訪觀察2年后，分別有51.5%和67.4%的wAMD患者視網膜內和（或）下滲出液持續存在[19]。Patel等[20]報道3例接受單克隆抗體類藥物治療后視網膜滲出液持續存在的患者，更換為阿柏西普治療后，滲出液完全或接近完全吸收，且BCVA均有提高。更多的研究結果也支持更換為融合蛋白類藥物可改善視網膜滲出液和BCVA這一結論[21, 22] 。但是也有部分研究隨訪發現，更換藥物后盡管視網膜滲出液吸收較理想，但BCVA提高不具有統計學意義[23-29]。另有部分研究發現，單克隆抗體類藥物換為融合蛋白類藥物治療后，視網膜形態學、BCVA也得到改善。Waizel等[30]對19只眼接受3次阿柏西普治療后更換為貝伐單抗，治療后患眼CRT顯著降低，21.1%、36.8%的患眼BCVA提高分別超過3行和1行。另外，極少數wAMD患者換藥后病情進展，BCVA持續下降。Singh等[17]在對換藥治療研究中發現，隨訪結束時，11.5%的患眼BCVA低于0.1。針對更換為融合蛋白類藥物后BCVA及視網膜滲出液出現短暫改善后復發者，又更換回單克隆抗體類藥物繼續治療，視功能及視網膜解剖上再次得到改善。由此推斷兩類藥物交替使用針對病情反復的治療更具有意義[31]。
3.2 同類藥物間的互換
治療wAMD的同類藥物作用靶點基本類似，治療效果相近[32]。同類藥物之間的更換使用主要依據不同藥物的持續作用時間、治療費用及對全身其他系統的影響。Vottonen和Kankaanp??[33]對需要長期接受抗VEGF藥物（貝伐單抗或雷珠單抗或阿柏西普）治療的wAMD病例進行分析，發現每月注射貝伐單抗維持治療是最經濟的治療方案，而雷珠單抗維持治療方案花費最高。部分研究認為，采用貝伐單抗治療方案，眼內炎、眼壓升高、視網膜出血、心腦血管事件發生率相對高，但與雷珠單抗、阿柏西普治療對比發現，差異均無統計學意義[34-37]。臨床中貝伐單抗更換為雷珠單抗治療較為常見。Gasperini等[10]發現盡管貝伐單抗與雷珠單抗發生抗藥反應之后，兩者互換繼續治療BCVA或視網膜水腫程度均有可能得到改善，但由貝伐單抗更換為雷珠單抗治療，視網膜水腫程度的改善效果更為明顯。也有雷珠單抗治療效果不佳者更換為貝伐單抗的研究，隨訪一段時間后，平均BCVA保持穩定，視網膜下液不同程度吸收，認為這一方案也行之有效[38]。
3.3 給藥模式的轉換
抗VEGF藥物不同給藥模式的研究主要集中于尋求療效最佳且治療成本相對較低的最佳方案。目前臨床應用主要是連續注射3個月后，依據檢查評估按需給藥（PRN）模式，在保證治療效果的前提下，盡最大可能降低患者治療負擔。Mantel等[39]進行的單臂臨床研究即wAMD患眼接受3個月雷珠單抗基礎治療后，堅持定期隨訪，若視網膜滲出液轉陰則繼續隨訪，若視網膜滲出液存在則進入下一輪治療，隨訪12個月，大多數患眼BCVA提高，差異有統計學意義且負擔相對小。Takayama等[40]對一組wAMD患者行阿柏西普1+PRN和3+PRN對比觀察治療，隨訪12個月，兩組患者BCVA、CRT均得到改善，且差異無統計學意義；3+PRN組患眼中心凹脈絡膜厚度下降更多，與1+PRN組比較，差異有統計學意義。部分學者對更換為融合蛋白類藥物后不同給藥模式的療效進行了對比觀察研究。Ricci等[41]將既往對單克隆抗體類藥物反應較差的wAMD患眼，隨機分為固定間歇期治療組和PRN組，隨訪1年時，固定間歇期治療組患眼解剖形態學和視功能改善均有統計學意義，而PRN組患眼解剖形態學也顯著改善，但BCVA提高無統計學意義。另外，抗VEGF藥物緩釋裝置可能成為一種新的給藥模式，如雷珠單抗緩釋裝置的實用性在動物模型中已被證實[42, 43]。此外，阿柏西普復合水溶膠給藥系統，通過可控性方式釋放阿柏西普也在研究階段。這些新技術旨在研發能夠替代玻璃體腔注射的給藥方法或途徑。
3.4 給藥劑量的變換
wAMD的抗VEGF藥物治療劑量可參考玻璃體腔及血液中藥物濃度，藥物的玻璃體腔濃度與血藥濃度能反應其治療效果與系統安全性。鑒于不同wAMD患者玻璃體腔VEGF濃度不同，有學者提出，增加抗VEGF藥物劑量可用于既往治療效果不佳的患者。Wykoff等[44]對一組平均接受24次雷珠單抗0.5 mg治療的難治性wAMD患者，將藥物劑量提高到2.0 mg，隨訪2年發現，多數患者的BCVA及CRT均有明顯改善。Fung等[45]在提高雷珠單抗劑量對持續性和（或）復發性wAMD的療效評估研究中發現，高劑量雷珠單抗（2.0 mg）組患眼較0.5 mg治療組BCVA和CRT獲益更多。然而，Lai等[46]采用不同劑量貝伐單抗治療一組wAMD患眼，結果發現，1.25 mg與2.50 mg治療組患者CRT改變無明顯差異，前者BCVA提高較后者明顯。作者認為，這一結果可能與大劑量貝伐單抗的局部副作用，以及兩組患者AMD的分型存在差異相關。
3.5 給藥間歇期的調整
給藥間歇期的調整主要依據抗VEGF藥物半衰期、持續作用時間及病灶有無活動性。臨床工作中發現，縮短給藥間歇期可以很大程度改善患眼對抗VEGF藥物的耐藥反應。Stewart等[47]對一組貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普每月給藥1次治療效果不佳的wAMD患者，將給藥間歇期縮短為2周，觀察藥代動力學、BCVA及CRT的變化，發現縮短給藥間歇期可提高抗VEGF藥物的最低結合活性，視網膜內和（或）下滲出液吸收，BCVA未繼續下降。提示縮短給藥間歇期短期可獲益，但長期療效仍有待進一步研究。但給藥間歇期縮短為2周，明顯增加了醫患雙方負擔，同時對患者的依從性要求也更高。有學者認為，縮短給藥間歇期，以2周為單位較合理，目前短于2周的給藥間歇期的wAMD的方案尚未通過美國食品藥品監督管理局批準[48]。
3.6 其他
另有一些關于單克隆抗體類藥物療效欠佳的wAMD更換為派加他尼鈉治療有效的研究。Shiragami等[49]針對單抗隆抗體類藥物抵抗或聯合單克隆抗體及光動力療法（PDT）治療效果不佳的wAMD患者，更換為派加他尼鈉治療，隨訪12個月發現，98%的患者BCVA顯著提高，54%的患者黃斑水腫消失，27%的患者黃斑水腫減輕。Inoue等[50]研究了雷珠單抗初始治療有效，出于費用限制，更換為每6周玻璃體腔注射1次派加他尼鈉維持治療，患眼BCVA也能保持相對穩定。
4 抗VEGF藥物更換應用的療效評價
4.1 視網膜形態學
抗VEGF藥物與其受體結合，阻止新生血管形成，減少滲漏，OCT上表現為CRT降低，即視網膜下和（或）視網膜層間滲出液吸收。多數wAMD患者更換藥物后，視網膜形態學上都能得到短暫或較持久的改善。單克隆抗體類藥物更換為融合蛋白類藥物治療有效，考慮與融合蛋白分子結構特點及結合靶點多密切相關[14, 25]。融合蛋白類藥物更換為單克隆抗體類藥物的研究較少，視網膜形態學改善的機制尚不清楚。貝伐單抗更換為雷珠單抗治療，視網膜層間水腫顯著改善，考慮與二者分子大小與轉運方式有關。貝伐單抗分子大，通過Müller細胞轉運的方式到達病灶部位[51]，層間水腫破壞了視網膜的正常解剖結構，損傷Müller細胞；而雷珠單抗分子小，通過擴散到達視網膜各層，因而雷珠單抗對層間水腫更有效[52]。
少數患眼更換藥物治療后視網膜形態學無明顯好轉，首先考慮wAMD診斷是否準確[53]，若同時合并息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）時則療效稍差[54]。VEGF并非是PCV的主要致病因子，PDT或聯合抗VEGF藥物治療才是首選[55-57]。另外，與wAMD的CNV分型、AMD風險基因、換藥時機、病程長短、年齡、全身因素（如高體重指數）也密切相關。典型性CNV治療效果較好，隱匿性CNV以及具有補體因子H、HTRA1/ARMS2、C3、CFB/C2及載脂蛋白E風險基因的wAMD患者出現無應答的概率較大[58]，期待未來關于基因的研究能輔助開展AMD的個體化治療。
4.2 視力
更換藥物后多數患眼視力保持穩定，部分患眼視力提高，少數患眼持續下降。換藥后視力提高不理想的可能有以下幾方面原因：（1）治療前OCT上以視網膜內滲出液為主的患眼，較以視網膜下滲出液為主的患眼視力提高不明顯，甚至治療前后對比無提高。其原因可能與視網膜內滲出液直接損傷了視網膜的結構、視細胞、神經細胞，導致視功能恢復受限有關；而表現為以視網膜下滲出液為主的患眼，視網膜神經纖維層整體結構、細胞間連接相對完整，對視細胞功能的損傷較小[59]。（2）治療前患眼存在不同程度視神經萎縮者，視力預后差[60]。有學者提出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物會加快視神經萎縮進程[61]，但結果有待進一步證實。（3）視網膜下纖維組織形成影響視力恢復。結締組織生長因子（CTGF）在CNV及組織纖維化過程中的作用已被證實，VEGF上調CTGF的表達，而CTGF負反饋抑制CNV形成，如此循環致纖維組織堆積[62]。然而，抗VEGF藥物導致視網膜下纖維組織形成的機制尚不明確。Hwang等[63]報道7例接受貝伐單抗或雷珠單抗治療的AMD患者，在不伴視網膜下出血的情況下出現視網膜下組織纖維化，5例患者給藥間歇期不規律，平均為5周，考慮與不適當的給藥間歇期有關。越長且不規律的給藥間歇期對視網膜組織造成不良刺激，色素上皮細胞化生，形成纖維組織。
更換藥物治療后視網膜形態結構恢復穩定而視力無提高甚至下降，不應被定義為治療失敗而放棄后續治療。臨床工作中發現，若大量視網膜下和（或）內滲出液不被干預，很可能進一步發展出現視網膜出血，導致嚴重視野缺損、視力急劇下降，嚴重影響患者生活質量。另外，隨著玻璃體腔注藥次數的增加，眼內壓升高、眼內感染、眼底出血、視神經萎縮等并發癥也陸續被報道[64, 65]，全身系統副反應的報道目前尚少。
老年性黃斑變性（AMD）根據其病理改變主要分為滲出型和萎縮型兩種類型，雖然80%的患者為萎縮型AMD，但視力喪失嚴重（視力低于0.1或以下）的AMD中，90%是由以脈絡膜新生血管（CNV）為特點的滲出型AMD（wAMD）引起[1, 2]。2004年第一個抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的出現[3]，為wAMD患者帶來希望。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為AMD的一線治療方法。雖然抗VEGF藥物治療wAMD的有效性已被證實，但仍有患者治療效果欠佳，包括初治無應答或應答不佳，甚至治療過程中病情反復。鑒于不同抗VEGF藥物的分子特點及作用靶點不同，抗VEGF藥物的更換和（或）治療劑量、治療模式及治療間歇期的調整逐漸成為應對療效欠佳的一種選擇。然而，關于這些策略的有效性和安全性尚未達成共識。本文就近年抗VEGF藥物治療wAMD的研究進展作一綜述，以期為改善臨床wAMD的治療效果提供參考方案。
1 抗VEGF藥物的應用
目前常用抗VEGF藥物主要有兩大類：單克隆抗體類和融合蛋白類，均能有效改善wAMD患者的最佳矯正視力（BCVA）和降低中心凹視網膜厚度（CRT）。單克隆抗體類藥物主要包括貝伐單抗和雷珠單抗，均可與所有VEGF-A受體結合，兩者的差異在于雷珠單抗僅含Fab片段，分子量小，易穿過視網膜，較少觸發補體Fc片段介導的免疫反應。融合蛋白類藥物主要包括阿柏西普和康柏西普，為基因重組的可溶性VEGF受體（VEGFR）融合蛋白，能結合所有VEGF-A、VEGF-B受體以及胎盤生長因子受體，康柏西普還能與VEGFR2和VEGFR4結構域結合[4]。
近年，有學者對不同抗VEGF藥物的治療效果、費用及其安全性進行了對比分析，以期更好的個體化選擇藥物。Sarwar等[5]的Cochrance數據對比分析了阿柏西普與雷珠單抗2年期的治療效果，結果發現，兩者對BCVA的改善基本相似；光相干斷層掃描（OCT）所見視網膜內和（或）視網膜下液的吸收，阿柏西普治療組優于雷珠單抗治療組。Park等[6]在對貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普的對比研究中發現，三種藥物治療效果并無顯著差異；阿柏西普的給藥次數較少，可減輕醫患雙方的治療負擔。Jin等[7]研究發現玻璃體腔注射康柏西普后，血清VEGF濃度開始降低時間早于雷珠單抗，且下降幅度大。綜合上述對比研究，融合蛋白類藥物對視網膜滲出液的吸收具有優勢，多數學者傾向應用于視網膜色素上皮脫離明顯的患者；康柏西普對血清VEGF濃度影響較大，由此推斷全身副反應發生率相對高。但目前兩類抗VEGF藥物，在wAMD的治療中BCVA改善、眼部及全身并發癥均無統計學差異。
此外，第一個被批準用于治療wAMD的抗VEGF藥物派加他尼鈉，屬于核糖核酸寡聚體，選擇性與VEGF-A165、血小板衍生因子結合[8]。此類藥物主要是預防wAMD患者視力進一步喪失，而難以提高視力，目前臨床應用相對較少。
2 抗VEGF藥物更換應用的提出
盡管抗VEGF藥物的應用顯著提高了患者BCVA預后，但臨床上仍有10%～30%的患者療效不佳[9]。主要包括以下幾種情況：初始治療無應答或反應較差，或初始治療有效停藥復發，甚至初始治療有效維持治療期間病情反復。上述幾種情況的界定目前尚無統一定義。初始治療無應答表現為，經過連續幾次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，OCT上視網膜下和（或）內滲出液無明顯吸收，且BCVA無改變或下降，任何一次隨訪期間均無明顯改善。初始治療反應較差是指隨訪過程中，視網膜滲出液、BCVA均有暫時性改善，但最終滲出液并未完全吸收，BCVA與治療前比較無明顯提高。部分wAMD患者對抗VEGF藥物治療初始反應較好，視網膜下和（或）內滲出液吸收、BCVA明顯提高，維持治療期間或中斷治療后，病情反復，BCVA下降，視網膜下和（或）內滲出液再次出現。
目前認為部分患者療效不佳是由于機體產生快速抗藥反應或耐藥現象發生。Gasperini等[10]報道2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物之后患者可出現快速抗藥反應，通過提高注射頻率或增加藥物劑量也不能得到改善，停藥一段時間或換用類似其他藥物繼續治療后得到改善。回顧性研究發現，wAMD患眼接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，高達17%的患者血清中可檢測出抗雷珠單抗抗體，但與耐藥現象的關系有待進一步證實[11]。耐藥現象的可能機制包括：（1）不同wAMD患者玻璃體內VEGF-A濃度不同，給藥劑量不能充分阻斷VEGF發揮作用[12]。（2）其他促血管生成細胞因子的上調表達[13]。（3）機體對抗VEGF藥物產生免疫反應[11]。鑒于以上原因，臨床上對此類患者嘗試抗VEGF藥物的更換應用，作為新的治療方案。此外，部分患者在治療中更換抗VEGF藥物是由于經濟因素或個人意愿。
3 抗VEGF藥物更換應用的方案
3.1 單克隆抗體類藥物與融合蛋白類藥物間的互換
臨床上對療效欠佳的wAMD患者采用單克隆抗體類藥物與融合蛋白類藥物相互更換，主要依據兩類藥物的作用靶點存在差異。融合蛋白類藥物出現在單克隆抗體類藥物之后，因此目前融合蛋白類藥物治療單克隆抗體類藥物療效欠佳的報道較多[14-18]。之前接受每月一次貝伐單抗或雷珠單抗治療，隨訪觀察2年后，分別有51.5%和67.4%的wAMD患者視網膜內和（或）下滲出液持續存在[19]。Patel等[20]報道3例接受單克隆抗體類藥物治療后視網膜滲出液持續存在的患者，更換為阿柏西普治療后，滲出液完全或接近完全吸收，且BCVA均有提高。更多的研究結果也支持更換為融合蛋白類藥物可改善視網膜滲出液和BCVA這一結論[21, 22] 。但是也有部分研究隨訪發現，更換藥物后盡管視網膜滲出液吸收較理想，但BCVA提高不具有統計學意義[23-29]。另有部分研究發現，單克隆抗體類藥物換為融合蛋白類藥物治療后，視網膜形態學、BCVA也得到改善。Waizel等[30]對19只眼接受3次阿柏西普治療后更換為貝伐單抗，治療后患眼CRT顯著降低，21.1%、36.8%的患眼BCVA提高分別超過3行和1行。另外，極少數wAMD患者換藥后病情進展，BCVA持續下降。Singh等[17]在對換藥治療研究中發現，隨訪結束時，11.5%的患眼BCVA低于0.1。針對更換為融合蛋白類藥物后BCVA及視網膜滲出液出現短暫改善后復發者，又更換回單克隆抗體類藥物繼續治療，視功能及視網膜解剖上再次得到改善。由此推斷兩類藥物交替使用針對病情反復的治療更具有意義[31]。
3.2 同類藥物間的互換
治療wAMD的同類藥物作用靶點基本類似，治療效果相近[32]。同類藥物之間的更換使用主要依據不同藥物的持續作用時間、治療費用及對全身其他系統的影響。Vottonen和Kankaanp??[33]對需要長期接受抗VEGF藥物（貝伐單抗或雷珠單抗或阿柏西普）治療的wAMD病例進行分析，發現每月注射貝伐單抗維持治療是最經濟的治療方案，而雷珠單抗維持治療方案花費最高。部分研究認為，采用貝伐單抗治療方案，眼內炎、眼壓升高、視網膜出血、心腦血管事件發生率相對高，但與雷珠單抗、阿柏西普治療對比發現，差異均無統計學意義[34-37]。臨床中貝伐單抗更換為雷珠單抗治療較為常見。Gasperini等[10]發現盡管貝伐單抗與雷珠單抗發生抗藥反應之后，兩者互換繼續治療BCVA或視網膜水腫程度均有可能得到改善，但由貝伐單抗更換為雷珠單抗治療，視網膜水腫程度的改善效果更為明顯。也有雷珠單抗治療效果不佳者更換為貝伐單抗的研究，隨訪一段時間后，平均BCVA保持穩定，視網膜下液不同程度吸收，認為這一方案也行之有效[38]。
3.3 給藥模式的轉換
抗VEGF藥物不同給藥模式的研究主要集中于尋求療效最佳且治療成本相對較低的最佳方案。目前臨床應用主要是連續注射3個月后，依據檢查評估按需給藥（PRN）模式，在保證治療效果的前提下，盡最大可能降低患者治療負擔。Mantel等[39]進行的單臂臨床研究即wAMD患眼接受3個月雷珠單抗基礎治療后，堅持定期隨訪，若視網膜滲出液轉陰則繼續隨訪，若視網膜滲出液存在則進入下一輪治療，隨訪12個月，大多數患眼BCVA提高，差異有統計學意義且負擔相對小。Takayama等[40]對一組wAMD患者行阿柏西普1+PRN和3+PRN對比觀察治療，隨訪12個月，兩組患者BCVA、CRT均得到改善，且差異無統計學意義；3+PRN組患眼中心凹脈絡膜厚度下降更多，與1+PRN組比較，差異有統計學意義。部分學者對更換為融合蛋白類藥物后不同給藥模式的療效進行了對比觀察研究。Ricci等[41]將既往對單克隆抗體類藥物反應較差的wAMD患眼，隨機分為固定間歇期治療組和PRN組，隨訪1年時，固定間歇期治療組患眼解剖形態學和視功能改善均有統計學意義，而PRN組患眼解剖形態學也顯著改善，但BCVA提高無統計學意義。另外，抗VEGF藥物緩釋裝置可能成為一種新的給藥模式，如雷珠單抗緩釋裝置的實用性在動物模型中已被證實[42, 43]。此外，阿柏西普復合水溶膠給藥系統，通過可控性方式釋放阿柏西普也在研究階段。這些新技術旨在研發能夠替代玻璃體腔注射的給藥方法或途徑。
3.4 給藥劑量的變換
wAMD的抗VEGF藥物治療劑量可參考玻璃體腔及血液中藥物濃度，藥物的玻璃體腔濃度與血藥濃度能反應其治療效果與系統安全性。鑒于不同wAMD患者玻璃體腔VEGF濃度不同，有學者提出，增加抗VEGF藥物劑量可用于既往治療效果不佳的患者。Wykoff等[44]對一組平均接受24次雷珠單抗0.5 mg治療的難治性wAMD患者，將藥物劑量提高到2.0 mg，隨訪2年發現，多數患者的BCVA及CRT均有明顯改善。Fung等[45]在提高雷珠單抗劑量對持續性和（或）復發性wAMD的療效評估研究中發現，高劑量雷珠單抗（2.0 mg）組患眼較0.5 mg治療組BCVA和CRT獲益更多。然而，Lai等[46]采用不同劑量貝伐單抗治療一組wAMD患眼，結果發現，1.25 mg與2.50 mg治療組患者CRT改變無明顯差異，前者BCVA提高較后者明顯。作者認為，這一結果可能與大劑量貝伐單抗的局部副作用，以及兩組患者AMD的分型存在差異相關。
3.5 給藥間歇期的調整
給藥間歇期的調整主要依據抗VEGF藥物半衰期、持續作用時間及病灶有無活動性。臨床工作中發現，縮短給藥間歇期可以很大程度改善患眼對抗VEGF藥物的耐藥反應。Stewart等[47]對一組貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普每月給藥1次治療效果不佳的wAMD患者，將給藥間歇期縮短為2周，觀察藥代動力學、BCVA及CRT的變化，發現縮短給藥間歇期可提高抗VEGF藥物的最低結合活性，視網膜內和（或）下滲出液吸收，BCVA未繼續下降。提示縮短給藥間歇期短期可獲益，但長期療效仍有待進一步研究。但給藥間歇期縮短為2周，明顯增加了醫患雙方負擔，同時對患者的依從性要求也更高。有學者認為，縮短給藥間歇期，以2周為單位較合理，目前短于2周的給藥間歇期的wAMD的方案尚未通過美國食品藥品監督管理局批準[48]。
3.6 其他
另有一些關于單克隆抗體類藥物療效欠佳的wAMD更換為派加他尼鈉治療有效的研究。Shiragami等[49]針對單抗隆抗體類藥物抵抗或聯合單克隆抗體及光動力療法（PDT）治療效果不佳的wAMD患者，更換為派加他尼鈉治療，隨訪12個月發現，98%的患者BCVA顯著提高，54%的患者黃斑水腫消失，27%的患者黃斑水腫減輕。Inoue等[50]研究了雷珠單抗初始治療有效，出于費用限制，更換為每6周玻璃體腔注射1次派加他尼鈉維持治療，患眼BCVA也能保持相對穩定。
4 抗VEGF藥物更換應用的療效評價
4.1 視網膜形態學
抗VEGF藥物與其受體結合，阻止新生血管形成，減少滲漏，OCT上表現為CRT降低，即視網膜下和（或）視網膜層間滲出液吸收。多數wAMD患者更換藥物后，視網膜形態學上都能得到短暫或較持久的改善。單克隆抗體類藥物更換為融合蛋白類藥物治療有效，考慮與融合蛋白分子結構特點及結合靶點多密切相關[14, 25]。融合蛋白類藥物更換為單克隆抗體類藥物的研究較少，視網膜形態學改善的機制尚不清楚。貝伐單抗更換為雷珠單抗治療，視網膜層間水腫顯著改善，考慮與二者分子大小與轉運方式有關。貝伐單抗分子大，通過Müller細胞轉運的方式到達病灶部位[51]，層間水腫破壞了視網膜的正常解剖結構，損傷Müller細胞；而雷珠單抗分子小，通過擴散到達視網膜各層，因而雷珠單抗對層間水腫更有效[52]。
少數患眼更換藥物治療后視網膜形態學無明顯好轉，首先考慮wAMD診斷是否準確[53]，若同時合并息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）時則療效稍差[54]。VEGF并非是PCV的主要致病因子，PDT或聯合抗VEGF藥物治療才是首選[55-57]。另外，與wAMD的CNV分型、AMD風險基因、換藥時機、病程長短、年齡、全身因素（如高體重指數）也密切相關。典型性CNV治療效果較好，隱匿性CNV以及具有補體因子H、HTRA1/ARMS2、C3、CFB/C2及載脂蛋白E風險基因的wAMD患者出現無應答的概率較大[58]，期待未來關于基因的研究能輔助開展AMD的個體化治療。
4.2 視力
更換藥物后多數患眼視力保持穩定，部分患眼視力提高，少數患眼持續下降。換藥后視力提高不理想的可能有以下幾方面原因：（1）治療前OCT上以視網膜內滲出液為主的患眼，較以視網膜下滲出液為主的患眼視力提高不明顯，甚至治療前后對比無提高。其原因可能與視網膜內滲出液直接損傷了視網膜的結構、視細胞、神經細胞，導致視功能恢復受限有關；而表現為以視網膜下滲出液為主的患眼，視網膜神經纖維層整體結構、細胞間連接相對完整，對視細胞功能的損傷較小[59]。（2）治療前患眼存在不同程度視神經萎縮者，視力預后差[60]。有學者提出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物會加快視神經萎縮進程[61]，但結果有待進一步證實。（3）視網膜下纖維組織形成影響視力恢復。結締組織生長因子（CTGF）在CNV及組織纖維化過程中的作用已被證實，VEGF上調CTGF的表達，而CTGF負反饋抑制CNV形成，如此循環致纖維組織堆積[62]。然而，抗VEGF藥物導致視網膜下纖維組織形成的機制尚不明確。Hwang等[63]報道7例接受貝伐單抗或雷珠單抗治療的AMD患者，在不伴視網膜下出血的情況下出現視網膜下組織纖維化，5例患者給藥間歇期不規律，平均為5周，考慮與不適當的給藥間歇期有關。越長且不規律的給藥間歇期對視網膜組織造成不良刺激，色素上皮細胞化生，形成纖維組織。
更換藥物治療后視網膜形態結構恢復穩定而視力無提高甚至下降，不應被定義為治療失敗而放棄后續治療。臨床工作中發現，若大量視網膜下和（或）內滲出液不被干預，很可能進一步發展出現視網膜出血，導致嚴重視野缺損、視力急劇下降，嚴重影響患者生活質量。另外，隨著玻璃體腔注藥次數的增加，眼內壓升高、眼內感染、眼底出血、視神經萎縮等并發癥也陸續被報道[64, 65]，全身系統副反應的報道目前尚少。