引用本文： 田汝銀, 張國明, 何紅輝, 吳楨泉, 趙金鳳. 視網膜出血對早產兒視網膜病變激光光凝治療后療效的影響. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 467-470. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.011 復制
視網膜激光光凝是早產兒視網膜病變（ROP）治療的主要方法[1]。但早期ROP激光光凝治療后仍有8%～15%的患兒發生纖維血管增生甚至進展為視網膜脫離[2]。近期有研究發現，Ⅱ區閾值期ROP玻璃體腔注射雷珠單抗治療后復發率較高，治療前視網膜前出血與其相關[3]。但目前Ⅱ區閾值期ROP伴有出血者激光光凝治療后病變進展情況少有報道。為此，我們對一組Ⅱ區閾值期ROP患兒進行了激光光凝治療，觀察伴或不伴視網膜出血對光凝治療后療效的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。2016年11月至2017年11月在深圳市眼科醫院篩查確診且行激光光凝治療的Ⅱ區閾值期ROP患兒67例134只眼納入研究。其中，男性32例64只眼，女性35例70只眼。出生胎齡23～33周，平均出生胎齡（27.80±2.55）周；出生體重590～2200 g，平均出生體重（1060±320）g。伴有視網膜前、嵴上或玻璃體積血（圖1）38只眼（A組），占28%。其中，視網膜前出血者21只眼，視網膜前合并嵴上出血者12只眼，玻璃體少量積血者5只眼；出血量均不影響光凝治療。未伴出血96只眼（B組），占72%。
所有患兒在散瞳狀態下由深圳市眼科醫院ROP篩查協作組具備ROP篩查經驗的醫生采用雙目間接檢眼鏡和第三代兒童廣角數碼視網膜成像系統進行檢查。篩查標準為2004年我國原衛生部頒發的《早產兒用氧和視網膜病變防治指南》[4]。按照2005年ROP國際分類法及補充意見進行診斷。閾值病變為Ⅰ區和Ⅱ區的3期病變伴附加病變, 范圍連續達5個鐘點, 或間斷累積達8個鐘點[5]。
納入標準：（1）視網膜病變均是位于Ⅱ區的閾值期病變；（2）初始治療為視網膜激光光凝治療；（3）屈光間質透明，順利完成光凝治療；（4）治療后定期隨訪時間≥3個月。排除標準：（1）Ⅰ區閾值期病變和閾值前1型病變；（2）初始治療為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物；（3）屈光間質混濁，不能完成光凝治療；（4）治療后失訪或隨訪時間＜3個月。
確診后72 h內接受光凝治療。治療在新生兒重癥監護病房床旁進行，并由新生兒醫生監護。治療前2 h禁食；1 h前常規使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液（美多麗）點眼，間隔15 min，共4次。治療前30 min靜脈注射鎮靜劑聯合眼表面麻醉，使用半導體810 nm波長激光機，在雙目間接檢眼鏡下對患眼視網膜嵴至鋸齒緣范圍內無血管區進行光凝。能量大小以光斑強度使視網膜產生灰白反應為宜，曝光時間0.2 s，使用半融合光斑，即每2個光斑之間相隔半個光斑距離，中周部視網膜直接光凝，周邊部視網膜通過鞏膜頂壓法進行光凝。治療后眼局部使用糖皮質激素、抗生素和散瞳滴眼液7 d，預防感染、減輕治療后反應并防止并發癥的發生。
治療后1、4、8、12周進行隨訪，之后每6個月復查1次。采用治療前相同設備和方法檢查并記錄病變嵴、附加病變的消退及進展情況。隨訪中如發現病變加重，則給予抗VEGF藥物或玻璃體切割手術（PPV）治療，直至病變完全控制。
采用SPSS17.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。A、B組患兒光凝治療后病情進展眼數比較采用χ2檢驗，出生胎齡、出生體重比較采用t檢驗。檢驗標準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
134只眼中，光凝治療后病變完全消退125只眼，占93.3%；病變進展9只眼，占6.7%。
病變進展的9只眼中，視網膜全脫離2只眼，局限性增生（圖2）4只眼，病變進展至4a期3只眼。玻璃體腔注射抗VEGF藥物、PPV治療后，牽拉解除、視網膜復位8只眼；PPV治療后病變繼續進展，再次行PPV聯合硅油填充后視網膜復位1只眼。
A組光凝治療后病變進展7只眼，占18.4%；B組光凝治療后病變進展2只眼，占2.1%。A、B組患兒光凝治療后病變進展眼數比較，差異有統計學意義（χ2=9.14，P=0.003）。A、B組患兒出生胎齡分別為（28.21±2.76）、（27.63±2.47）周，出生體重分別為（1073±226）、（1054±357）g；兩組患兒出生胎齡、出生體重比較，差異無統計學意義（t=0.85、0.25，P=0.40、0.80）。
所有患眼治療中及治療后均未出現前房出血、葡萄膜炎、黃斑誤傷以及白內障等并發癥。
3 討論
ROP是一類發生于早產、低體重兒的視網膜血管異常增生性病變。ROP早期表現為視網膜血管化和無血管化分界處的線、嵴，逐漸加重形成新生血管網與纖維組織增生，晚期出現牽拉性視網膜脫離，嚴重影響患兒視力。對于閾值期ROP，如果不能及時治療，43%的患眼預后不良[6]。本組ROP患兒其病變均處于Ⅱ區范圍，避免了因病變范圍大小不一，激光能量懸殊差異對治療效果的影響。真實、客觀的反應了ROP伴有出血對光凝治療影響的相關性。
目前國內外ROP的治療仍然以激光光凝嵴至鋸齒緣無血管化區為主，光凝治療定位精確，通過封閉視網膜無血管化區，降低組織耗氧，減少VEGF產生，預防新生血管的形成或使新生血管消退，以控制早期ROP病變進展。Kim和Lee[7]對111只眼閾值期ROP的周邊視網膜無血管區進行光凝，治療后86%的患眼病變完全消退；出生體重、出生胎齡以及ROP分區與光凝治療后病情進展有關。本研究中，93.3%的患眼光凝治療后病變完全消退，略高于上述文獻報道。分析其原因可能與本研究為避免因ROP分區不同、無血管化范圍大小不等因素對研究結果影響，僅納入了Ⅱ區閾值期ROP病變有關。Gotz-Wiekowska等[8]、Talu等[9]同樣認為，出生體重越低光凝治療后發生預后不良的可能性越大。Kim和Lee[7]的研究中ROP患兒出生體重（728±190）g、出生胎齡（25±2）周，明顯低于本組患兒出生體重（1060±320）g、出生胎齡（27.80±2.55）周。因此，研究對象、出生體重、出生胎齡的差異是導致研究結果不同的原因。
激光光凝作為早期控制ROP病變進展的干預措施安全、有效。然而，光凝治療后仍有8%～14%的患眼病變未能得到控制而進展[7, 8]，甚至發生視網膜脫離。目前發現光凝治療后病變進展因素主要與出生體重、出生胎齡、病變分區、急進性后極部ROP（AP-ROP）、光凝操作者的熟練程度以及頂壓技巧等有關。本研究A、B組患兒出生體重、出生胎齡差異無統計學意義；光凝治療后病變進展率為6.7%，與以上研究結果相比稍低，可能與本研究嚴格選擇同區、同期病變以及熟練激光操作者治療有關。
既往研究顯示，ROP中VEGF水平極高，激光光凝不能中和已經產生的VEGF，但可以阻止VEGF的繼續產生[10]，但這種效應在光凝治療1周后逐漸出現[11]。 同時附加病變、嵴、新生血管網多少體現ROP活動程度，與眼內即時VEGF水平高低直接相關。Kim等[12]對光凝治療后仍發生視網膜脫離的閾值期ROP和AP-ROP病例資料進行分析，發現治療前合并有玻璃體積血者，其發生視網膜脫離的風險將增加10倍。Sanghi等[13]研究AP-ROP光凝治療后仍發生視網膜脫離的風險因素，發現病變位于后極部Ⅰ區以及治療前合并視網膜前出血是主要風險因素。視網膜前、嵴出血及玻璃體積血為ROP附加病變的一部分，附加病變的出現標志著病變的進一步加重。本研究結果顯示，光凝治療后，A組18.4%的患眼病變進展，而B組僅有2.1%的患眼病變進展，差異有統計學意義。提示Ⅱ區閾值期ROP光凝治療后病情進展與視網膜出血相關。
ROP出現視網膜出血附加病變時預示病情進一步加重，影響光凝治療后療效，同時由于早產兒全身情況變化難以預測，隨訪時間不易控制，患兒隨訪依從性難以把握。為避免病情加重導致預后不佳，應早篩查、早發現，在閾值前1型時進行光凝治療是最佳時機。本研究為回顧性病例分析，觀察時間短且并為非多中心研究，其結果存在一定局限性；尚需進一步前瞻性、大樣本、長時間、多中心的觀察結果加以驗證。
視網膜激光光凝是早產兒視網膜病變（ROP）治療的主要方法[1]。但早期ROP激光光凝治療后仍有8%～15%的患兒發生纖維血管增生甚至進展為視網膜脫離[2]。近期有研究發現，Ⅱ區閾值期ROP玻璃體腔注射雷珠單抗治療后復發率較高，治療前視網膜前出血與其相關[3]。但目前Ⅱ區閾值期ROP伴有出血者激光光凝治療后病變進展情況少有報道。為此，我們對一組Ⅱ區閾值期ROP患兒進行了激光光凝治療，觀察伴或不伴視網膜出血對光凝治療后療效的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。2016年11月至2017年11月在深圳市眼科醫院篩查確診且行激光光凝治療的Ⅱ區閾值期ROP患兒67例134只眼納入研究。其中，男性32例64只眼，女性35例70只眼。出生胎齡23～33周，平均出生胎齡（27.80±2.55）周；出生體重590～2200 g，平均出生體重（1060±320）g。伴有視網膜前、嵴上或玻璃體積血（圖1）38只眼（A組），占28%。其中，視網膜前出血者21只眼，視網膜前合并嵴上出血者12只眼，玻璃體少量積血者5只眼；出血量均不影響光凝治療。未伴出血96只眼（B組），占72%。
所有患兒在散瞳狀態下由深圳市眼科醫院ROP篩查協作組具備ROP篩查經驗的醫生采用雙目間接檢眼鏡和第三代兒童廣角數碼視網膜成像系統進行檢查。篩查標準為2004年我國原衛生部頒發的《早產兒用氧和視網膜病變防治指南》[4]。按照2005年ROP國際分類法及補充意見進行診斷。閾值病變為Ⅰ區和Ⅱ區的3期病變伴附加病變, 范圍連續達5個鐘點, 或間斷累積達8個鐘點[5]。
納入標準：（1）視網膜病變均是位于Ⅱ區的閾值期病變；（2）初始治療為視網膜激光光凝治療；（3）屈光間質透明，順利完成光凝治療；（4）治療后定期隨訪時間≥3個月。排除標準：（1）Ⅰ區閾值期病變和閾值前1型病變；（2）初始治療為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物；（3）屈光間質混濁，不能完成光凝治療；（4）治療后失訪或隨訪時間＜3個月。
確診后72 h內接受光凝治療。治療在新生兒重癥監護病房床旁進行，并由新生兒醫生監護。治療前2 h禁食；1 h前常規使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液（美多麗）點眼，間隔15 min，共4次。治療前30 min靜脈注射鎮靜劑聯合眼表面麻醉，使用半導體810 nm波長激光機，在雙目間接檢眼鏡下對患眼視網膜嵴至鋸齒緣范圍內無血管區進行光凝。能量大小以光斑強度使視網膜產生灰白反應為宜，曝光時間0.2 s，使用半融合光斑，即每2個光斑之間相隔半個光斑距離，中周部視網膜直接光凝，周邊部視網膜通過鞏膜頂壓法進行光凝。治療后眼局部使用糖皮質激素、抗生素和散瞳滴眼液7 d，預防感染、減輕治療后反應并防止并發癥的發生。
治療后1、4、8、12周進行隨訪，之后每6個月復查1次。采用治療前相同設備和方法檢查并記錄病變嵴、附加病變的消退及進展情況。隨訪中如發現病變加重，則給予抗VEGF藥物或玻璃體切割手術（PPV）治療，直至病變完全控制。
采用SPSS17.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。A、B組患兒光凝治療后病情進展眼數比較采用χ2檢驗，出生胎齡、出生體重比較采用t檢驗。檢驗標準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
134只眼中，光凝治療后病變完全消退125只眼，占93.3%；病變進展9只眼，占6.7%。
病變進展的9只眼中，視網膜全脫離2只眼，局限性增生（圖2）4只眼，病變進展至4a期3只眼。玻璃體腔注射抗VEGF藥物、PPV治療后，牽拉解除、視網膜復位8只眼；PPV治療后病變繼續進展，再次行PPV聯合硅油填充后視網膜復位1只眼。
A組光凝治療后病變進展7只眼，占18.4%；B組光凝治療后病變進展2只眼，占2.1%。A、B組患兒光凝治療后病變進展眼數比較，差異有統計學意義（χ2=9.14，P=0.003）。A、B組患兒出生胎齡分別為（28.21±2.76）、（27.63±2.47）周，出生體重分別為（1073±226）、（1054±357）g；兩組患兒出生胎齡、出生體重比較，差異無統計學意義（t=0.85、0.25，P=0.40、0.80）。
所有患眼治療中及治療后均未出現前房出血、葡萄膜炎、黃斑誤傷以及白內障等并發癥。
3 討論
ROP是一類發生于早產、低體重兒的視網膜血管異常增生性病變。ROP早期表現為視網膜血管化和無血管化分界處的線、嵴，逐漸加重形成新生血管網與纖維組織增生，晚期出現牽拉性視網膜脫離，嚴重影響患兒視力。對于閾值期ROP，如果不能及時治療，43%的患眼預后不良[6]。本組ROP患兒其病變均處于Ⅱ區范圍，避免了因病變范圍大小不一，激光能量懸殊差異對治療效果的影響。真實、客觀的反應了ROP伴有出血對光凝治療影響的相關性。
目前國內外ROP的治療仍然以激光光凝嵴至鋸齒緣無血管化區為主，光凝治療定位精確，通過封閉視網膜無血管化區，降低組織耗氧，減少VEGF產生，預防新生血管的形成或使新生血管消退，以控制早期ROP病變進展。Kim和Lee[7]對111只眼閾值期ROP的周邊視網膜無血管區進行光凝，治療后86%的患眼病變完全消退；出生體重、出生胎齡以及ROP分區與光凝治療后病情進展有關。本研究中，93.3%的患眼光凝治療后病變完全消退，略高于上述文獻報道。分析其原因可能與本研究為避免因ROP分區不同、無血管化范圍大小不等因素對研究結果影響，僅納入了Ⅱ區閾值期ROP病變有關。Gotz-Wiekowska等[8]、Talu等[9]同樣認為，出生體重越低光凝治療后發生預后不良的可能性越大。Kim和Lee[7]的研究中ROP患兒出生體重（728±190）g、出生胎齡（25±2）周，明顯低于本組患兒出生體重（1060±320）g、出生胎齡（27.80±2.55）周。因此，研究對象、出生體重、出生胎齡的差異是導致研究結果不同的原因。
激光光凝作為早期控制ROP病變進展的干預措施安全、有效。然而，光凝治療后仍有8%～14%的患眼病變未能得到控制而進展[7, 8]，甚至發生視網膜脫離。目前發現光凝治療后病變進展因素主要與出生體重、出生胎齡、病變分區、急進性后極部ROP（AP-ROP）、光凝操作者的熟練程度以及頂壓技巧等有關。本研究A、B組患兒出生體重、出生胎齡差異無統計學意義；光凝治療后病變進展率為6.7%，與以上研究結果相比稍低，可能與本研究嚴格選擇同區、同期病變以及熟練激光操作者治療有關。
既往研究顯示，ROP中VEGF水平極高，激光光凝不能中和已經產生的VEGF，但可以阻止VEGF的繼續產生[10]，但這種效應在光凝治療1周后逐漸出現[11]。 同時附加病變、嵴、新生血管網多少體現ROP活動程度，與眼內即時VEGF水平高低直接相關。Kim等[12]對光凝治療后仍發生視網膜脫離的閾值期ROP和AP-ROP病例資料進行分析，發現治療前合并有玻璃體積血者，其發生視網膜脫離的風險將增加10倍。Sanghi等[13]研究AP-ROP光凝治療后仍發生視網膜脫離的風險因素，發現病變位于后極部Ⅰ區以及治療前合并視網膜前出血是主要風險因素。視網膜前、嵴出血及玻璃體積血為ROP附加病變的一部分，附加病變的出現標志著病變的進一步加重。本研究結果顯示，光凝治療后，A組18.4%的患眼病變進展，而B組僅有2.1%的患眼病變進展，差異有統計學意義。提示Ⅱ區閾值期ROP光凝治療后病情進展與視網膜出血相關。
ROP出現視網膜出血附加病變時預示病情進一步加重，影響光凝治療后療效，同時由于早產兒全身情況變化難以預測，隨訪時間不易控制，患兒隨訪依從性難以把握。為避免病情加重導致預后不佳，應早篩查、早發現，在閾值前1型時進行光凝治療是最佳時機。本研究為回顧性病例分析，觀察時間短且并為非多中心研究，其結果存在一定局限性；尚需進一步前瞻性、大樣本、長時間、多中心的觀察結果加以驗證。
