引用本文： 賈媛媛, 喻曉兵, 葉紅, 戴虹, 李可嘉. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療缺血型和非缺血型視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫一年療效對比觀察. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 443-447. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.006 復制
黃斑水腫（ME）是引起視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者視力進行性下降的主要原因[1-4]。目前，對于CRVO-ME的治療方式主要有視網膜激光光凝、玻璃體腔注射糖皮質激素類藥物以及神經放射狀切開等。雖然這些方法能減輕ME程度，但對改善視力的效果有限。已有研究表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療CRVO-ME安全、有效，能提高患眼視力，降低黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）[5]。但目前關于缺血型與非缺血型CRVO-ME經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后的療效差異尚不清楚。為此，我們對比分析了玻璃體腔注射雷珠單抗治療缺血型和非缺血型CRVO-ME的1年療效差異。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2012年10月至2016年8月在北京醫院眼科確診為CRVO-ME的88例患者88只眼納入本研究。其中，男性55例，女性33例；平均年齡（60.00±12.75）歲。非缺血型、缺血型CRVO各為44例44只眼，并以此分為非缺血型組、缺血型組。參照文獻[6]的標準納入視力≤0.6且CRT＞225 μm的患者。排除年齡＜18周歲，繼發眼部新生血管或虹膜紅變及新生血管性青光眼者；曾接受過抗VEGF藥物、曲安奈德或激光光凝治療者。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、前置鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）和熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA采用早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）視力表進行。眼壓采用非接觸眼壓計進行。所有患眼眼壓正常。眼底檢查可見明顯視網膜靜脈紆曲擴張，大量視網膜淺層出血，沿靜脈走行，呈火焰狀，并伴有后極部滲出、棉絨斑。OCT檢查可見患眼黃斑中心凹消失或隆起，黃斑區視網膜增厚，囊樣水腫。FFA早期視網膜靜脈紆曲且充盈遲緩，伴有視網膜無灌注區；晚期熒光素滲漏明顯，波及黃斑區。缺血型組、非缺血型組患眼BCVA分別為（12.09±11.43）、（16.82±11.02）個字母；CRT分別為（747.07±249.00）、（634.05±212.35）μm；黃斑區水腫容積分別為（0.59±0.19）、（0.50±0.17）mm2。兩組患者年齡、性別、BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與非缺血型組比較，缺血型組患眼CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小，差異均有統計學意義（表1）。
表1
兩組患者年齡、性別、BCVA、CRT及黃斑區水腫容積比較
所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現的并發癥，獲得知情同意后進行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。每一個月注射一次，連續注射3次后按需治療（3+PRN）。玻璃體腔注藥前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液點患眼，4次/d。在清潔層流手術間對患眼進行注射，29號注射針頭在顳上或鼻上方距角膜緣4 mm睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。因ME復發導致視力下降5個字母數和（或）經OCT檢查證實CRT較前次增厚100 μm時重復注射。ME消退不明顯者（排除高眼壓及青光眼）同時聯合曲安奈德0.025 ml注射治療；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查發現周邊視網膜存在無灌注區時，給予聯合周邊視網膜激光光凝治療。
所有患者均隨訪觀察1年。88只眼隨診次數2～12次，平均隨診次數（6.25±2.64）次。隨訪期間采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，以末次隨訪為療效判定時間點。統計玻璃體腔注藥次數，對比分析非缺血型組、缺血型組患眼ETDRS個字母數、CRT、黃斑區水腫容積的變化情況。
采用SPSS20.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（
）表示，計數資料采用頻數表示。兩組之間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；組間多個時間點的比較采用重復測量資料的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
1年隨訪期內，88只眼注射次數1～10次，平均注射次數為（4.51±2.33）次。非缺血型組、缺血型組患眼雷珠單抗平均注射次數比較，差異無統計學意義（t=0.136，P=0.892）；聯合曲安奈德注射次數、激光治療次數比較，差異有統計學意義（t=3.729、9.512，P＜0.001）（表2）。
表2
兩組患眼雷珠單抗注射次數以及聯合曲安奈德注射次數、激光治療次數比較［（
）次］
治療后1、3、6、12個月，與缺血型組比較，非缺血型組患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小，差異均有統計學意義（P＜0.05）（圖1～3，表3～5）。
圖1
兩組患眼治療前后BCVA變化趨勢
圖2
兩組患眼治療前后CRT變化趨勢
圖3
兩組患眼治療前后黃斑區水腫容積的變化趨勢
表3
兩組患眼治療后BCVA比較［（
）個字母］
表4
兩組患眼治療后CRT比較［（
）μm］
表5
兩組患眼治療后黃斑區水腫容積比較［（
）mm2］
隨訪期間所有患眼均未發生白內障加重、眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。88只眼中，注射后出現結膜下出血3只眼；角膜上皮擦傷1只眼；一過性眼壓增高4只眼，經降眼壓藥物治療后恢復正常。
3 討論
玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療CRVO-ME的療效及安全性得到廣泛認可，但每月注射且連續多次注射會給患者帶來巨大的經濟負擔。有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合曲安奈德治療可以消退ME，延長作用時間，減少雷珠單抗注射次數[7-10]。另有研究表明，視網膜無灌注區的存在提示眼內VEGF含量升高，激光光凝無灌注區可能會使眼內VEGF含量下降，從而減少眼內雷珠單抗的注射次數[11, 12]。因此，本研究采用3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗快速減輕ME，保護黃斑功能，之后聯合曲安奈德、周邊視網膜激光光凝治療，以尋求一種更加穩定持久、安全、有效并減少患者經濟負擔的治療方案。經過1年的隨訪觀察，本組患眼治療后BCVA、CRT、黃斑區水腫容積均較治療前有明顯改善。與Fan等[13]及Maturi等[14]采用糖皮質激素類藥物和抗VEGF藥物聯合治療的結果相似，即患眼的抗VEGF藥物平均注射次數和視力提高情況相當。說明3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗聯合曲安奈德和激光光凝治療可以在達到療效的同時減少注射次數。
治療后1、3、6、12個月，與缺血型組比較，非缺血型組患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小。治療3個月以后，非缺血型組患眼視力提高趨勢明顯，缺血型組患眼BCVA基本維持在治療后3個月時的水平。說明非缺血型CRVO-ME患眼在治療3個月以后，其視力還有提高空間；而缺血型CRVO-ME患眼在治療3個月以后，視力提高空間不大。我們還發現，治療1個月以后，非缺血型組患眼ME好轉趨勢明顯快于缺血型組。
本研究結果表明，3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗聯合適宜的曲安奈德及激光光凝治療缺血型和非缺血型CRVO-ME均可改善患眼視覺功能，消退ME。非缺血型較缺血型療效更好，治療后視力持續提高，治療3個月后仍有提高空間；非缺血型在治療后3個月時視力提高最顯著，此后可維持視力。但由于本研究為回顧性研究且缺乏對照，關于按需治療和聯合治療方案是否能減少雷珠單抗單獨治療的次數，療效是否和單獨雷珠單抗注射一樣，還需要進一步研究加以證實。
黃斑水腫（ME）是引起視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者視力進行性下降的主要原因[1-4]。目前，對于CRVO-ME的治療方式主要有視網膜激光光凝、玻璃體腔注射糖皮質激素類藥物以及神經放射狀切開等。雖然這些方法能減輕ME程度，但對改善視力的效果有限。已有研究表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療CRVO-ME安全、有效，能提高患眼視力，降低黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）[5]。但目前關于缺血型與非缺血型CRVO-ME經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后的療效差異尚不清楚。為此，我們對比分析了玻璃體腔注射雷珠單抗治療缺血型和非缺血型CRVO-ME的1年療效差異。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2012年10月至2016年8月在北京醫院眼科確診為CRVO-ME的88例患者88只眼納入本研究。其中，男性55例，女性33例；平均年齡（60.00±12.75）歲。非缺血型、缺血型CRVO各為44例44只眼，并以此分為非缺血型組、缺血型組。參照文獻[6]的標準納入視力≤0.6且CRT＞225 μm的患者。排除年齡＜18周歲，繼發眼部新生血管或虹膜紅變及新生血管性青光眼者；曾接受過抗VEGF藥物、曲安奈德或激光光凝治療者。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、前置鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）和熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA采用早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）視力表進行。眼壓采用非接觸眼壓計進行。所有患眼眼壓正常。眼底檢查可見明顯視網膜靜脈紆曲擴張，大量視網膜淺層出血，沿靜脈走行，呈火焰狀，并伴有后極部滲出、棉絨斑。OCT檢查可見患眼黃斑中心凹消失或隆起，黃斑區視網膜增厚，囊樣水腫。FFA早期視網膜靜脈紆曲且充盈遲緩，伴有視網膜無灌注區；晚期熒光素滲漏明顯，波及黃斑區。缺血型組、非缺血型組患眼BCVA分別為（12.09±11.43）、（16.82±11.02）個字母；CRT分別為（747.07±249.00）、（634.05±212.35）μm；黃斑區水腫容積分別為（0.59±0.19）、（0.50±0.17）mm2。兩組患者年齡、性別、BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與非缺血型組比較，缺血型組患眼CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小，差異均有統計學意義（表1）。
表1
兩組患者年齡、性別、BCVA、CRT及黃斑區水腫容積比較
所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現的并發癥，獲得知情同意后進行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。每一個月注射一次，連續注射3次后按需治療（3+PRN）。玻璃體腔注藥前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液點患眼，4次/d。在清潔層流手術間對患眼進行注射，29號注射針頭在顳上或鼻上方距角膜緣4 mm睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。因ME復發導致視力下降5個字母數和（或）經OCT檢查證實CRT較前次增厚100 μm時重復注射。ME消退不明顯者（排除高眼壓及青光眼）同時聯合曲安奈德0.025 ml注射治療；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查發現周邊視網膜存在無灌注區時，給予聯合周邊視網膜激光光凝治療。
所有患者均隨訪觀察1年。88只眼隨診次數2～12次，平均隨診次數（6.25±2.64）次。隨訪期間采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，以末次隨訪為療效判定時間點。統計玻璃體腔注藥次數，對比分析非缺血型組、缺血型組患眼ETDRS個字母數、CRT、黃斑區水腫容積的變化情況。
采用SPSS20.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（
）表示，計數資料采用頻數表示。兩組之間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；組間多個時間點的比較采用重復測量資料的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
1年隨訪期內，88只眼注射次數1～10次，平均注射次數為（4.51±2.33）次。非缺血型組、缺血型組患眼雷珠單抗平均注射次數比較，差異無統計學意義（t=0.136，P=0.892）；聯合曲安奈德注射次數、激光治療次數比較，差異有統計學意義（t=3.729、9.512，P＜0.001）（表2）。
表2
兩組患眼雷珠單抗注射次數以及聯合曲安奈德注射次數、激光治療次數比較［（
）次］
治療后1、3、6、12個月，與缺血型組比較，非缺血型組患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小，差異均有統計學意義（P＜0.05）（圖1～3，表3～5）。
圖1
兩組患眼治療前后BCVA變化趨勢
圖2
兩組患眼治療前后CRT變化趨勢
圖3
兩組患眼治療前后黃斑區水腫容積的變化趨勢
表3
兩組患眼治療后BCVA比較［（
）個字母］
表4
兩組患眼治療后CRT比較［（
）μm］
表5
兩組患眼治療后黃斑區水腫容積比較［（
）mm2］
隨訪期間所有患眼均未發生白內障加重、眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。88只眼中，注射后出現結膜下出血3只眼；角膜上皮擦傷1只眼；一過性眼壓增高4只眼，經降眼壓藥物治療后恢復正常。
3 討論
玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療CRVO-ME的療效及安全性得到廣泛認可，但每月注射且連續多次注射會給患者帶來巨大的經濟負擔。有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合曲安奈德治療可以消退ME，延長作用時間，減少雷珠單抗注射次數[7-10]。另有研究表明，視網膜無灌注區的存在提示眼內VEGF含量升高，激光光凝無灌注區可能會使眼內VEGF含量下降，從而減少眼內雷珠單抗的注射次數[11, 12]。因此，本研究采用3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗快速減輕ME，保護黃斑功能，之后聯合曲安奈德、周邊視網膜激光光凝治療，以尋求一種更加穩定持久、安全、有效并減少患者經濟負擔的治療方案。經過1年的隨訪觀察，本組患眼治療后BCVA、CRT、黃斑區水腫容積均較治療前有明顯改善。與Fan等[13]及Maturi等[14]采用糖皮質激素類藥物和抗VEGF藥物聯合治療的結果相似，即患眼的抗VEGF藥物平均注射次數和視力提高情況相當。說明3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗聯合曲安奈德和激光光凝治療可以在達到療效的同時減少注射次數。
治療后1、3、6、12個月，與缺血型組比較，非缺血型組患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低，黃斑區水腫容積明顯縮小。治療3個月以后，非缺血型組患眼視力提高趨勢明顯，缺血型組患眼BCVA基本維持在治療后3個月時的水平。說明非缺血型CRVO-ME患眼在治療3個月以后，其視力還有提高空間；而缺血型CRVO-ME患眼在治療3個月以后，視力提高空間不大。我們還發現，治療1個月以后，非缺血型組患眼ME好轉趨勢明顯快于缺血型組。
本研究結果表明，3+PRN玻璃體腔注射雷珠單抗聯合適宜的曲安奈德及激光光凝治療缺血型和非缺血型CRVO-ME均可改善患眼視覺功能，消退ME。非缺血型較缺血型療效更好，治療后視力持續提高，治療3個月后仍有提高空間；非缺血型在治療后3個月時視力提高最顯著，此后可維持視力。但由于本研究為回顧性研究且缺乏對照，關于按需治療和聯合治療方案是否能減少雷珠單抗單獨治療的次數，療效是否和單獨雷珠單抗注射一樣，還需要進一步研究加以證實。
