引用本文： 宋爽, 張鵬, 谷瀟雅, 盧穎毅, 喻曉兵, 戴虹. 玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼短期眼壓升高的影響因素分析. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 432-435. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.004 復制
眼壓升高是玻璃體腔注藥治療的常見并發癥[1-4]。因其可引起視神經不可逆性損害而逐漸引起眼科醫生的重視。我們的前期研究發現，玻璃體腔注射雷珠單抗后可在短期內引起眼壓升高，少數患者眼壓達51 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。另有研究發現，玻璃體腔注射雷珠單抗可引起短期及長期的眼壓升高，且注射次數越多，眼壓升高的風險越大[2-6]。然而目前關于玻璃體腔注藥治療后眼壓升高的相關危險因素的研究較少。為此，我們對一組經玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高的患眼進行了觀察，并初步分析了其影響因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為獲得北京醫院倫理委員會批準并取得患者知情同意的臨床前瞻性觀察性研究。2013年4月至2016年5月在我院眼科經系統專科檢查確診為老年性黃斑變性（AMD）、高度近視眼底病變、糖尿病視網膜病變（DR）、中心性滲出性視網膜脈絡膜病變（中滲）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、黃斑水腫的292例患者292只眼納入本研究。其中，男性157例157只眼，女性135例135只眼；平均年齡（62.75±13.74）歲。AMD193例；非AMD 99例，包括高度近視眼底病變19例，DR 17例，中滲18例，RVO 41例，黃斑水腫4例。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影和（或）吲哚青綠血管造影及光相干斷層掃描檢查。BCVA采用早期治療DR研究視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力記錄。患眼平均logMAR BCVA為0.68±0.47；平均眼壓為18.1 mmHg。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）符合玻璃體腔注射雷珠單抗治療適應證；（3）同意并接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療。排除標準：（1）具有青光眼家族史或青光眼者；（2）既往有內眼手術史；（3）控制不佳的高血壓、冠心病、糖尿病、血液病、自身免疫性疾病等嚴重全身系統性疾病。
注射前患眼常規抗生素滴眼液預防性點眼3 d共12次。注射由兩名有經驗的臨床醫生完成。患者仰臥于手術臺上，采用30G注射針，選取顳上方距角膜緣3.5 mm予玻璃體腔注射雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），注射后棉簽按壓針孔處3 s。注射后10、30 min及2 h、1 d采用非接觸氣動式眼壓計分別行坐位眼壓測量。參照文獻[3]的方法，將注射后10 min眼壓升高10 mmHg及以上定義為眼壓升高，眼壓升高小于10 mmHg為眼壓穩定，并以此分組。對比兩組患眼各項資料差異，分析影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的相關因素。
采用SPSS19.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（
）表示。對可能影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的相關因素進行分析，計量資料采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相關因素分析采用多變量logistic回歸分析，以比值比（OR）及95%可信區間（CI）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
注射后10、30 min及2 h、1 d，患眼平均眼壓分別為23.8、20.5、19.9、17.4 mmHg。注射后10、30 min及2 h時眼壓較注射前平均升高5.8、2.4、1.8 mmHg，注射后1 d時眼壓較注射前平均降低0.7 mmHg；差異均有統計學意義（P＜0.001）。眼壓升高10 mmHg的眼數分別為68（23.29%）、14（4.79%）、11（3.77%）、3（1.03%）只眼。眼壓升高20 mmHg的眼數為8只眼（2.74%），僅發生在注射后10 min。
292例292只眼中，眼壓升高組68例68只眼，眼壓穩定組224例224只眼。兩組患者年齡（Z=?0.732）、性別（χ2=1.929）、眼別（χ2=2.910）、logMAR BCVA（Z=?0.039）、疾病類型（χ2=2.088）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；注藥次數（Z=?2.413）、注射前眼壓（Z=?3.405）以及注射后各時間的眼壓（Z=?11.501、?8.366、?5.135、?3.568）比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。多變量logistic回歸分析結果顯示，基礎眼壓與注射后10 min眼壓升高呈正相關（B=?0.844，OR=0.43，95%CI 0.24～0.76，P=0.004）。患眼基礎眼壓越高玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高的可能性越大。
表1
玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的計量因素分析（
）
表2
玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的計數因素分析［眼數（只）］
3 討論
既往多數研究認為重復玻璃體腔注射是導致治療后長期眼壓升高的危險因素[3-6]。但Kim等[7]研究發現，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的注射次數與眼壓升高無明顯相關性。與之類似，本研究發現注藥次數并非眼壓升高的危險因素，考慮與本研究中樣本量較小且兩組患者平均注射次數差別較小有關，需進一步擴大樣本量深入研究以得到可靠結果。我們在臨床工作中發現，經20余次玻璃體腔注藥治療后，患者眼壓逐漸升高，大多數高于21 mmHg。雖然本研究結果未發現注藥次數是玻璃體腔注藥治療后眼壓升高的危險因素，但我們仍然認為注射次數增加可引起眼壓升高，其可能機制主要是小梁網功能受到抑制。首先，有研究發現，抗VEGF藥物抑制小梁網功能進而減少房水外流[5]。另有動物研究發現，VEGF-A可以促進房水外引流[8]。這間接證明抗VEGF藥物對小梁網功能的抑制作用可能。其次，多次一過性眼壓升高降低小梁網功能，一過性眼壓升高可能輕度影響小梁網功能，多次則可能造成一定程度的損害，導致房水引流功能下降[6]。最后，多次重復注射導致注射針頭或針管內不溶解硅膠顆粒堵塞大部分小梁網[9, 10]。這進而影響小梁網功能，導致眼壓升高，但此說法在臨床上很難獲得其解剖病理學證據支持。
研究發現，鞏膜彈性與年齡相關，鞏膜彈性可能對玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高有影響；隨年齡增加，鞏膜彈性逐漸下降，注射相同劑量藥物的老年患者眼壓升高更加明顯[11, 12]。但本研究發現年齡與注射后眼壓升高無顯著相關性，考慮可能與少部分患者出現的玻璃體液化返流有關，結論的準確性有待進一步研究證實。
對于青光眼或高眼壓癥是否是玻璃體腔注藥后眼壓升高的危險因素，研究結果并不一致[13, 14]。有研究發現，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，青光眼患者眼壓升高峰值遠遠高于正常眼壓患者，而且青光眼患者眼壓下降至30 mmHg的時間顯著長于正常眼壓患者[15]。盡管對于青光眼是否是玻璃體腔注藥后眼壓升高的危險因素的結論不一致，但研究顯示反復的眼壓升高可能會出現青光眼性視神經損害，尤其是連續每6周注射的患者[13]。本研究發現，基礎眼壓越高的患者，注射后發生眼壓升高的可能性越大，且升高幅度較高。由于本研究未針對青光眼患者進行研究，無法系統分層分析，但提示臨床此類患者更應引起臨床醫生的重視，我們的后續研究將重點關注此類患者的眼壓情況。
Kim等[7]研究發現，RVO患者較AMD患者更易發生玻璃體腔注藥后長期眼壓升高的風險，考慮可能與RVO患者更容易發生新生血管性青光眼有關。由于本研究樣本量較小，無法對AMD與RVO或其他疾病進行系統分析比較，因此玻璃體腔注藥后眼壓升高是否與疾病的發病機制有關，有待進一步研究。
本研究結果表明，影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼短期眼壓升高的相關因素主要是基礎眼壓水平，基礎眼壓越高，注藥治療后眼壓升高風險越高。本研究結果對眼科臨床醫生選擇更優的治療方案有一定的參考價值，是否預防性應用降眼壓措施值得臨床醫生思考，尤其是高眼壓癥或青光眼患者。我們將進一步擴大樣本開展對高眼壓癥或青光眼患者的臨床干預與觀察研究。由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，結果的準確性有待進一步開展隨機雙盲的前瞻性對照研究加以證實。
眼壓升高是玻璃體腔注藥治療的常見并發癥[1-4]。因其可引起視神經不可逆性損害而逐漸引起眼科醫生的重視。我們的前期研究發現，玻璃體腔注射雷珠單抗后可在短期內引起眼壓升高，少數患者眼壓達51 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。另有研究發現，玻璃體腔注射雷珠單抗可引起短期及長期的眼壓升高，且注射次數越多，眼壓升高的風險越大[2-6]。然而目前關于玻璃體腔注藥治療后眼壓升高的相關危險因素的研究較少。為此，我們對一組經玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高的患眼進行了觀察，并初步分析了其影響因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為獲得北京醫院倫理委員會批準并取得患者知情同意的臨床前瞻性觀察性研究。2013年4月至2016年5月在我院眼科經系統專科檢查確診為老年性黃斑變性（AMD）、高度近視眼底病變、糖尿病視網膜病變（DR）、中心性滲出性視網膜脈絡膜病變（中滲）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、黃斑水腫的292例患者292只眼納入本研究。其中，男性157例157只眼，女性135例135只眼；平均年齡（62.75±13.74）歲。AMD193例；非AMD 99例，包括高度近視眼底病變19例，DR 17例，中滲18例，RVO 41例，黃斑水腫4例。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影和（或）吲哚青綠血管造影及光相干斷層掃描檢查。BCVA采用早期治療DR研究視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力記錄。患眼平均logMAR BCVA為0.68±0.47；平均眼壓為18.1 mmHg。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）符合玻璃體腔注射雷珠單抗治療適應證；（3）同意并接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療。排除標準：（1）具有青光眼家族史或青光眼者；（2）既往有內眼手術史；（3）控制不佳的高血壓、冠心病、糖尿病、血液病、自身免疫性疾病等嚴重全身系統性疾病。
注射前患眼常規抗生素滴眼液預防性點眼3 d共12次。注射由兩名有經驗的臨床醫生完成。患者仰臥于手術臺上，采用30G注射針，選取顳上方距角膜緣3.5 mm予玻璃體腔注射雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），注射后棉簽按壓針孔處3 s。注射后10、30 min及2 h、1 d采用非接觸氣動式眼壓計分別行坐位眼壓測量。參照文獻[3]的方法，將注射后10 min眼壓升高10 mmHg及以上定義為眼壓升高，眼壓升高小于10 mmHg為眼壓穩定，并以此分組。對比兩組患眼各項資料差異，分析影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的相關因素。
采用SPSS19.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（
）表示。對可能影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的相關因素進行分析，計量資料采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相關因素分析采用多變量logistic回歸分析，以比值比（OR）及95%可信區間（CI）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
注射后10、30 min及2 h、1 d，患眼平均眼壓分別為23.8、20.5、19.9、17.4 mmHg。注射后10、30 min及2 h時眼壓較注射前平均升高5.8、2.4、1.8 mmHg，注射后1 d時眼壓較注射前平均降低0.7 mmHg；差異均有統計學意義（P＜0.001）。眼壓升高10 mmHg的眼數分別為68（23.29%）、14（4.79%）、11（3.77%）、3（1.03%）只眼。眼壓升高20 mmHg的眼數為8只眼（2.74%），僅發生在注射后10 min。
292例292只眼中，眼壓升高組68例68只眼，眼壓穩定組224例224只眼。兩組患者年齡（Z=?0.732）、性別（χ2=1.929）、眼別（χ2=2.910）、logMAR BCVA（Z=?0.039）、疾病類型（χ2=2.088）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；注藥次數（Z=?2.413）、注射前眼壓（Z=?3.405）以及注射后各時間的眼壓（Z=?11.501、?8.366、?5.135、?3.568）比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。多變量logistic回歸分析結果顯示，基礎眼壓與注射后10 min眼壓升高呈正相關（B=?0.844，OR=0.43，95%CI 0.24～0.76，P=0.004）。患眼基礎眼壓越高玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高的可能性越大。
表1
玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的計量因素分析（
）
表2
玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼眼壓升高的計數因素分析［眼數（只）］
3 討論
既往多數研究認為重復玻璃體腔注射是導致治療后長期眼壓升高的危險因素[3-6]。但Kim等[7]研究發現，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的注射次數與眼壓升高無明顯相關性。與之類似，本研究發現注藥次數并非眼壓升高的危險因素，考慮與本研究中樣本量較小且兩組患者平均注射次數差別較小有關，需進一步擴大樣本量深入研究以得到可靠結果。我們在臨床工作中發現，經20余次玻璃體腔注藥治療后，患者眼壓逐漸升高，大多數高于21 mmHg。雖然本研究結果未發現注藥次數是玻璃體腔注藥治療后眼壓升高的危險因素，但我們仍然認為注射次數增加可引起眼壓升高，其可能機制主要是小梁網功能受到抑制。首先，有研究發現，抗VEGF藥物抑制小梁網功能進而減少房水外流[5]。另有動物研究發現，VEGF-A可以促進房水外引流[8]。這間接證明抗VEGF藥物對小梁網功能的抑制作用可能。其次，多次一過性眼壓升高降低小梁網功能，一過性眼壓升高可能輕度影響小梁網功能，多次則可能造成一定程度的損害，導致房水引流功能下降[6]。最后，多次重復注射導致注射針頭或針管內不溶解硅膠顆粒堵塞大部分小梁網[9, 10]。這進而影響小梁網功能，導致眼壓升高，但此說法在臨床上很難獲得其解剖病理學證據支持。
研究發現，鞏膜彈性與年齡相關，鞏膜彈性可能對玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓升高有影響；隨年齡增加，鞏膜彈性逐漸下降，注射相同劑量藥物的老年患者眼壓升高更加明顯[11, 12]。但本研究發現年齡與注射后眼壓升高無顯著相關性，考慮可能與少部分患者出現的玻璃體液化返流有關，結論的準確性有待進一步研究證實。
對于青光眼或高眼壓癥是否是玻璃體腔注藥后眼壓升高的危險因素，研究結果并不一致[13, 14]。有研究發現，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，青光眼患者眼壓升高峰值遠遠高于正常眼壓患者，而且青光眼患者眼壓下降至30 mmHg的時間顯著長于正常眼壓患者[15]。盡管對于青光眼是否是玻璃體腔注藥后眼壓升高的危險因素的結論不一致，但研究顯示反復的眼壓升高可能會出現青光眼性視神經損害，尤其是連續每6周注射的患者[13]。本研究發現，基礎眼壓越高的患者，注射后發生眼壓升高的可能性越大，且升高幅度較高。由于本研究未針對青光眼患者進行研究，無法系統分層分析，但提示臨床此類患者更應引起臨床醫生的重視，我們的后續研究將重點關注此類患者的眼壓情況。
Kim等[7]研究發現，RVO患者較AMD患者更易發生玻璃體腔注藥后長期眼壓升高的風險，考慮可能與RVO患者更容易發生新生血管性青光眼有關。由于本研究樣本量較小，無法對AMD與RVO或其他疾病進行系統分析比較，因此玻璃體腔注藥后眼壓升高是否與疾病的發病機制有關，有待進一步研究。
本研究結果表明，影響玻璃體腔注射雷珠單抗后患眼短期眼壓升高的相關因素主要是基礎眼壓水平，基礎眼壓越高，注藥治療后眼壓升高風險越高。本研究結果對眼科臨床醫生選擇更優的治療方案有一定的參考價值，是否預防性應用降眼壓措施值得臨床醫生思考，尤其是高眼壓癥或青光眼患者。我們將進一步擴大樣本開展對高眼壓癥或青光眼患者的臨床干預與觀察研究。由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，結果的準確性有待進一步開展隨機雙盲的前瞻性對照研究加以證實。
