早產兒視網膜病變、家族性滲出性玻璃體視網膜病變和Coats病是嬰幼兒常見的視網膜血管性疾病。其對患兒形成視力威脅的主要原因是新生血管增生牽拉形成的牽拉性視網膜脫離和（或）異常血管滲漏導致的滲出性視網膜脫離。經典的激光光凝治療通過對視網膜的熱凝損傷或者異常血管的破壞達到治療和穩定病變的目的，然而激光光凝對視網膜廣泛損傷帶來的視野損害、出血、視網膜裂孔、治療失敗等不良反應導致患兒視力預后并不令人滿意。目前，抗血管內皮生長因子藥物已在成年人視網膜脈絡膜血管性疾病中用以消退視網膜新生血管和減輕血管滲漏，甚至在增生性糖尿病視網膜病變中有替代激光光凝的趨勢；但其在嬰幼兒視網膜血管性疾病的使用中存在著劑量、時機、再次治療的選擇和全身不良事件風險等問題。因此，合理選擇激光光凝與抗血管內皮生長因子藥物治療嬰幼兒視網膜血管性疾病是我們需要注意和重視的問題。
引用本文： 陸方. 正確認識嬰幼兒視網膜血管性疾病中抗血管內皮生長因子藥物與激光光凝的應用. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 429-431. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.003 復制
早產兒視網膜病變（ROP）、家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）和Coats病是嬰幼兒時期常見的視網膜血管性疾病。新生血管增生牽拉形成的牽拉性視網膜脫離和（或）異常血管滲漏導致的滲出性視網膜脫離是導致患兒視力預后不佳的主要原因。在病變尚未發展至此階段之前，主要是通過視網膜激光光凝消融ROP、FEVR周邊的無血管區以及Coats病粗大病變血管以達到治療和穩定病變的目的。但值得注意的是，激光光凝可能破壞大片視網膜，從而導致患兒近視、斜視以及相應視野缺損；光凝過程中可能對鞏膜頂壓而造成眼部缺血、白內障；出血、視網膜裂孔等并發癥可能導致整個治療的失敗。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物因其可以消退視網膜新生血管和減輕血管滲漏，已在視網膜脈絡膜血管性疾病成年患者中廣泛應用，并取得良好療效。與全視網膜激光光凝相比，增生型糖尿病視網膜病變（PDR）經抗VEGF藥物治療后視力預后、新生血管和黃斑水腫消退、視野改善情況更好，且嚴重并發癥的發生率更低[1]。目前已有研究發現，抗VEGF藥物治療ROP可以促進新生血管退化，消退附加病變，但其長期安全性及有效性尚缺乏大樣本的對照研究[2, 3]。探尋安全、有效且能夠改善預后的治療方案對于治療嬰幼兒視網膜血管性疾病顯得尤為重要且意義深遠。
1 抗VEGF藥物的選擇、劑量與安全性
貝伐單抗是最早應用于ROP治療的血管生成抑制劑。Mintz-Hittner等[4]通過前瞻性隨機雙盲對照試驗對比觀察了貝伐單抗（劑量0.625 mg，即常規成人用量的一半）與傳統激光光凝治療有3期附加病變ROP的有效性；結果顯示，貝伐單抗對ROP Ⅰ區病變的治療效果優于激光光凝治療。在藥物劑量的探索上，單次使用貝伐單抗0.03～1.25 mg均證實有效。但是，與半劑量相比，更低劑量的貝伐單抗更容易導致復發[5]。此后，在雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普治療ROP的前瞻性研究或回顧性病例分析中，劑量多采用1/3～1/2成人量；三種藥物均可快速緩解嚴重視網膜新生血管，恢復生理性血管生長，減少眼內血流，增加血管阻抗；約50%～85%的患兒單次治療即可緩解病情[6, 7]。
目前關于抗VEGF藥物治療FEVR的報道不多。Quiram等[8]采用Macugen（pegaptanib sodium）0.30 mg對4例具有活動血管的FEVR患者進行了治療，發現其可以減少視網膜下滲出。Tagami等[9]認為，臨床可以考慮利用玻璃體腔注射貝伐單抗（1.25 mg）治療FEVR。在安全性方面，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療FEVR，嬰幼兒患者的眼部不良事件發生與成人無異，但需要注意的是注射部位。1歲以內選擇角鞏膜緣后1 mm，1～2歲和3歲分別選擇角鞏膜緣后2、3 mm，同時注射點還要盡量避免視網膜脫離或視網膜皺褶的部位。因此，建議臨床在每例患兒注射前均應進行全面的眼底檢查。盡管目前關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療FEVR的全身不良事件尚無確切報道，但其仍需更長期和更全面的去評估[10]。
2 抗VEGF藥物治療后的隨訪
盡管抗VEGF藥物治療可以快速消退ROP 3期病變或急進性后極部ROP（AP-ROP）中的新生血管，但隨著藥物的逐漸代謝，眼內VEGF含量再次上升，消退的病變可能再次復發。因此，應延長對患兒的隨訪，直至病變完全消退。盡管不同的臨床試驗觀察時間不同，但是均建議至少隨訪至治療后50周。多數患兒熒光素眼底血管造影顯示治療后血管并不能完全生長至鋸齒緣，且末梢血管多呈現不同程度的熒光素滲漏，甚至殘留少許新生血管[11, 12]。雖然在ROP退化期也有類似表現，但是這些血管異常可能最終轉變為視網膜變性區、牽拉或裂孔。
抗VEGF藥物治療后病變復發通常與治療前就已經出現的視網膜出血或玻璃體積血、嚴重視網膜牽拉以及AP-ROP有關。由于視網膜新生血管分布廣泛且處于高度增生狀態，如同PDR治療中面臨的相同問題，抗VEGF藥物雖然能夠減少眼內血流，但伴隨新生血管生長的纖維增生膜的收縮可以加重對視網膜的牽拉。此外，病變的復發時間與抗VEGF藥物種類和劑量有關[13]。貝伐單抗的復發時間晚于雷珠單抗，而后者的平均復發時間在注射后4～7周[14]。因此，在此時期內需要對患兒密切觀察，復發病變若沒有明顯牽拉則可以給予再次抗VEGF藥物或激光光凝治療；若已形成明顯增生和牽拉性視網膜脫離，則需手術緩解牽拉，但應注意切勿手術中導致醫源性裂孔。存在明顯滲出的FEVR經抗VEGF藥物治療后，滲出明顯吸收，但玻璃體增生加重，需密切觀察，擇期手術治療。而對3期Coats病患兒，由于病變血管活動性滲漏多需要反復多次抗VEGF藥物治療，長期隨訪滲出吸收明顯，但是視力改善受病變嚴重程度和黃斑下滲出機化瘢痕的影響而預后不佳[15]。
3 激光光凝與抗VEGF藥物的協同作用
目前激光光凝仍然是治療ROP的一線方法。但病情嚴重的ROP患兒因瞳孔不能散大而無法進行光凝，或受患兒全身情況影響不能耐受長時間光凝治療時，抗VEGF藥物治療則成為首選。由于抗VEGF藥物仍然是適應證外用藥，目前還沒有對這兩種治療方式選擇的統一意見。臨床常用方案是抗VEGF藥物同時聯合激光光凝，或先行抗VEGF藥物治療后再補充激光光凝[16, 17]；也可先光凝治療，病變復發后再補充抗VEGF藥物治療。總之，以有效控制病變，挽救患兒視力為治療目的。
伴有嚴重滲出性視網膜脫離的Coats病變，單純光凝治療難以控制病情，可選擇放出視網膜下液后再行光凝治療，手術中或手術后給予成人全量的抗VEGF藥物可以有效減輕血管滲出，加速視網膜脫離修復[18]。但需要注意的是，脫離視網膜下的視網膜色素上皮游離纖維增生是影響Coats病患眼視網膜復位的重要因素，而有關抗VEGF藥物是否會加重視網膜下增生還需要進一步觀察。
目前抗VEGF藥物已廣泛應用于各種視網膜脈絡膜血管性疾病的治療，并且在部分嚴重嬰幼兒視網膜血管性疾病中也表現出明確的治療效果。相較于激光光凝與顯微手術，玻璃體腔注射更簡單易行。越來越多的相關報道增加了我們使用抗VEGF藥物的信心；但是，除了注射相關的眼部不良事件，無論是ROP、FEVR還是Coats病均存在治療后病情復發、出血、牽拉性視網膜脫離、視網膜下增生的風險，還需要治療者具備激光光凝和顯微手術的技能。此外，為了更好地評估抗VEGF藥物治療后復發的風險，治療前給予全面的眼底和熒光素眼底血管造影檢查非常必要。
早產兒視網膜病變（ROP）、家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）和Coats病是嬰幼兒時期常見的視網膜血管性疾病。新生血管增生牽拉形成的牽拉性視網膜脫離和（或）異常血管滲漏導致的滲出性視網膜脫離是導致患兒視力預后不佳的主要原因。在病變尚未發展至此階段之前，主要是通過視網膜激光光凝消融ROP、FEVR周邊的無血管區以及Coats病粗大病變血管以達到治療和穩定病變的目的。但值得注意的是，激光光凝可能破壞大片視網膜，從而導致患兒近視、斜視以及相應視野缺損；光凝過程中可能對鞏膜頂壓而造成眼部缺血、白內障；出血、視網膜裂孔等并發癥可能導致整個治療的失敗。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物因其可以消退視網膜新生血管和減輕血管滲漏，已在視網膜脈絡膜血管性疾病成年患者中廣泛應用，并取得良好療效。與全視網膜激光光凝相比，增生型糖尿病視網膜病變（PDR）經抗VEGF藥物治療后視力預后、新生血管和黃斑水腫消退、視野改善情況更好，且嚴重并發癥的發生率更低[1]。目前已有研究發現，抗VEGF藥物治療ROP可以促進新生血管退化，消退附加病變，但其長期安全性及有效性尚缺乏大樣本的對照研究[2, 3]。探尋安全、有效且能夠改善預后的治療方案對于治療嬰幼兒視網膜血管性疾病顯得尤為重要且意義深遠。
1 抗VEGF藥物的選擇、劑量與安全性
貝伐單抗是最早應用于ROP治療的血管生成抑制劑。Mintz-Hittner等[4]通過前瞻性隨機雙盲對照試驗對比觀察了貝伐單抗（劑量0.625 mg，即常規成人用量的一半）與傳統激光光凝治療有3期附加病變ROP的有效性；結果顯示，貝伐單抗對ROP Ⅰ區病變的治療效果優于激光光凝治療。在藥物劑量的探索上，單次使用貝伐單抗0.03～1.25 mg均證實有效。但是，與半劑量相比，更低劑量的貝伐單抗更容易導致復發[5]。此后，在雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普治療ROP的前瞻性研究或回顧性病例分析中，劑量多采用1/3～1/2成人量；三種藥物均可快速緩解嚴重視網膜新生血管，恢復生理性血管生長，減少眼內血流，增加血管阻抗；約50%～85%的患兒單次治療即可緩解病情[6, 7]。
目前關于抗VEGF藥物治療FEVR的報道不多。Quiram等[8]采用Macugen（pegaptanib sodium）0.30 mg對4例具有活動血管的FEVR患者進行了治療，發現其可以減少視網膜下滲出。Tagami等[9]認為，臨床可以考慮利用玻璃體腔注射貝伐單抗（1.25 mg）治療FEVR。在安全性方面，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療FEVR，嬰幼兒患者的眼部不良事件發生與成人無異，但需要注意的是注射部位。1歲以內選擇角鞏膜緣后1 mm，1～2歲和3歲分別選擇角鞏膜緣后2、3 mm，同時注射點還要盡量避免視網膜脫離或視網膜皺褶的部位。因此，建議臨床在每例患兒注射前均應進行全面的眼底檢查。盡管目前關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療FEVR的全身不良事件尚無確切報道，但其仍需更長期和更全面的去評估[10]。
2 抗VEGF藥物治療后的隨訪
盡管抗VEGF藥物治療可以快速消退ROP 3期病變或急進性后極部ROP（AP-ROP）中的新生血管，但隨著藥物的逐漸代謝，眼內VEGF含量再次上升，消退的病變可能再次復發。因此，應延長對患兒的隨訪，直至病變完全消退。盡管不同的臨床試驗觀察時間不同，但是均建議至少隨訪至治療后50周。多數患兒熒光素眼底血管造影顯示治療后血管并不能完全生長至鋸齒緣，且末梢血管多呈現不同程度的熒光素滲漏，甚至殘留少許新生血管[11, 12]。雖然在ROP退化期也有類似表現，但是這些血管異常可能最終轉變為視網膜變性區、牽拉或裂孔。
抗VEGF藥物治療后病變復發通常與治療前就已經出現的視網膜出血或玻璃體積血、嚴重視網膜牽拉以及AP-ROP有關。由于視網膜新生血管分布廣泛且處于高度增生狀態，如同PDR治療中面臨的相同問題，抗VEGF藥物雖然能夠減少眼內血流，但伴隨新生血管生長的纖維增生膜的收縮可以加重對視網膜的牽拉。此外，病變的復發時間與抗VEGF藥物種類和劑量有關[13]。貝伐單抗的復發時間晚于雷珠單抗，而后者的平均復發時間在注射后4～7周[14]。因此，在此時期內需要對患兒密切觀察，復發病變若沒有明顯牽拉則可以給予再次抗VEGF藥物或激光光凝治療；若已形成明顯增生和牽拉性視網膜脫離，則需手術緩解牽拉，但應注意切勿手術中導致醫源性裂孔。存在明顯滲出的FEVR經抗VEGF藥物治療后，滲出明顯吸收，但玻璃體增生加重，需密切觀察，擇期手術治療。而對3期Coats病患兒，由于病變血管活動性滲漏多需要反復多次抗VEGF藥物治療，長期隨訪滲出吸收明顯，但是視力改善受病變嚴重程度和黃斑下滲出機化瘢痕的影響而預后不佳[15]。
3 激光光凝與抗VEGF藥物的協同作用
目前激光光凝仍然是治療ROP的一線方法。但病情嚴重的ROP患兒因瞳孔不能散大而無法進行光凝，或受患兒全身情況影響不能耐受長時間光凝治療時，抗VEGF藥物治療則成為首選。由于抗VEGF藥物仍然是適應證外用藥，目前還沒有對這兩種治療方式選擇的統一意見。臨床常用方案是抗VEGF藥物同時聯合激光光凝，或先行抗VEGF藥物治療后再補充激光光凝[16, 17]；也可先光凝治療，病變復發后再補充抗VEGF藥物治療。總之，以有效控制病變，挽救患兒視力為治療目的。
伴有嚴重滲出性視網膜脫離的Coats病變，單純光凝治療難以控制病情，可選擇放出視網膜下液后再行光凝治療，手術中或手術后給予成人全量的抗VEGF藥物可以有效減輕血管滲出，加速視網膜脫離修復[18]。但需要注意的是，脫離視網膜下的視網膜色素上皮游離纖維增生是影響Coats病患眼視網膜復位的重要因素，而有關抗VEGF藥物是否會加重視網膜下增生還需要進一步觀察。
目前抗VEGF藥物已廣泛應用于各種視網膜脈絡膜血管性疾病的治療，并且在部分嚴重嬰幼兒視網膜血管性疾病中也表現出明確的治療效果。相較于激光光凝與顯微手術，玻璃體腔注射更簡單易行。越來越多的相關報道增加了我們使用抗VEGF藥物的信心；但是，除了注射相關的眼部不良事件，無論是ROP、FEVR還是Coats病均存在治療后病情復發、出血、牽拉性視網膜脫離、視網膜下增生的風險，還需要治療者具備激光光凝和顯微手術的技能。此外，為了更好地評估抗VEGF藥物治療后復發的風險，治療前給予全面的眼底和熒光素眼底血管造影檢查非常必要。