黃斑水腫是引起以糖尿病視網膜病變和視網膜靜脈阻塞為代表的視網膜血管疾病患者視力下降的常見原因。激光光凝在過去幾十年中一直是該類疾病的主要治療方法。近年來隨著抗血管內皮生長因子藥物和類固醇激素緩釋劑等新型眼內藥物的應用，使得糖尿病黃斑水腫和繼發于視網膜靜脈阻塞的黃斑水腫得以較好的控制，導致傳統激光光凝治療適應證范圍逐漸縮小。但值得注意的是，目前眼內藥物的治療存在可能的風險和并發癥，其治療效果和安全性還需要更長期的驗證，仍無法完全替代激光光凝。新型激光的出現，在同樣有效的治療基礎上，更有可能減少視網膜損傷。因而，應再度審視激光光凝在視網膜血管疾病治療中的價值，合理選擇適應證，提高其安全性和有效性。
引用本文： 王海燕, 王雨生. 再度審視激光光凝在視網膜血管疾病治療中的價值. 中華眼底病雜志, 2018, 34(5): 424-428. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.002 復制
以糖尿病視網膜病變（DR）和視網膜靜脈阻塞（RVO）為代表的視網膜血管疾病是眼底疾病中的常見病和多發病，黃斑水腫（ME）是引起視力下降的常見原因[1, 2]；疾病發展到后期或嚴重時出現視網膜缺血缺氧，引起出血、滲出和牽拉等嚴重并發癥，最終可因新生血管性青光眼而失明[3, 4]。大量循證醫學證據支持，激光光凝在過去幾十年中一直是該類疾病的主要治療方法[5-8]。近年來，隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物和類固醇激素緩釋劑等新型眼內藥物的出現，使得糖尿病黃斑水腫（DME）和RVO-ME得以較好的控制，在提高視力方面更具優勢，逐漸成為主流療法之一[9-16]。然而，抗VEGF藥物和類固醇激素治療ME的長期療效和安全性仍未被廣泛認知。盡管目前激光光凝治療的適應證范圍有所縮小，但隨著激光新技術的出現，在療效確切的基礎上向損傷更小和更易操作的方向發展，明顯優于傳統激光光凝，其臨床應用價值不容忽視；特別是針對一些缺血性眼病，激光光凝仍是重要的治療手段。
1 激光光凝可以作為部分ME患者的二線治療或補充治療方案
以局灶性光凝和格柵樣光凝為主的物理治療，曾一度為治療DME和RVO-ME的主要療法。長期的臨床實踐證實，激光光凝可以穩定視力，并能減緩中重度的視力下降[7, 8]。近年來，基礎研究證實ME發病過程中有炎癥和VEGF的參與，因此玻璃體腔注射類固醇激素以及VEGF拮抗劑已被廣泛應用于DME和RVO-ME的治療，并被多個指南或專家共識列為一線治療方案[16-19]。然而，激光光凝對于部分ME患者仍有其適用范圍。
1.1 DME的治療
玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為目前治療DME的一線方案，特別是針對累及黃斑中心凹的DME[2]。多項隨機臨床研究結果顯示，經抗VEGF藥物治療者的視力優于激光光凝治療者，且其發生視力下降的概率更低，視網膜水腫的消退更明顯[9, 10]。類固醇激素可以作為DME的二線治療方案。新型眼內類固醇激素緩釋劑可以在較長時間內穩定視力，更適合于慢性DME、抗VEGF藥物治療無反應或者有重大心血管事件病史不宜接受抗VEGF藥物治療者以及人工晶狀體眼等[12, 14]。同時聯合激光光凝治療可以降低光凝或眼內給藥次數[20]。
對于未累及中心凹的DME，常有微動脈瘤和毛細血管引起的滲漏，仍然可使用局灶性光凝或格柵樣光凝，并特別適合于黃斑視網膜厚度＜300 μm者或同時伴有持續存在的玻璃體黃斑粘連者[19, 21]。對于中低收入國家的患者，局灶性光凝和格柵樣光凝仍可以考慮作為治療ME的首選[15]。而激光光凝聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可以減少注射次數，并且延遲光凝對于初始視力差的患者更容易提高視力[22]。因此，對于抗VEGF藥物治療后仍有持續性ME的患者，可考慮激光光凝治療。由于頑固性DME可能與周邊無灌注相關，所以，光凝周邊無灌注區也可以用來治療抗VEGF藥物和眼內類固醇激素治療無效的頑固性DME[23]。
1.2 RVO-ME的治療
對于視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）導致的ME，格柵樣光凝無法提高患者視力[24, 25]；其一線治療方案為抗VEGF藥物或類固醇激素眼內注射[16, 25]。但目前對于抗VEGF藥物起始治療的次數仍存在爭議，大多數臨床指南和專家共識推薦每月治療，起始3次，后續按需治療的方案。地塞米松緩釋劑的作用時間可以維持3～6個月，并且可以應用于抗VEGF藥物治療無效的難治性ME。
對于頑固性ME，一方面可考慮在抗VEGF藥物和眼內類固醇激素類藥物之間更換藥物；另一方面，對于這些持續性ME且視力低于0.5的患者，格柵樣光凝可能會有一定收益[25]。對于未達到缺血性CRVO診斷標準的患者，如果周邊部存在少量無灌注區（1～10個視盤面積），早期對于無灌注區激光光凝聯合抗VEGF藥物治療會減輕ME并提高視力[26]。
黃斑區激光光凝目前是視網膜分支靜脈阻塞繼發ME的二線治療方案，適用于抗VEGF藥物和類固醇激素治療無效的患者[7, 27]。而激光光凝聯合抗VEGF藥物治療可以更好的提高視力，延長治療效果的持續時間，并減少治療次數[28, 29]。
2 激光光凝仍是治療缺血性視網膜血管病的重要手段，聯合抗VEGF藥物治療可以延緩缺血進展，并有可能提高視力
2.1 激光光凝對于黃斑缺血伴ME的治療
ME同時伴有黃斑缺血是傳統意義上的難治性ME。不論是DME還是RVO-ME伴發黃斑缺血，抗VEGF藥物治療均有可能提高患者視力并延緩缺血區的進展，但很難逆轉視網膜缺血情況[30-35]。原因可能與白細胞瘀滯（leukostasis）有關。因此，理論上眼內類固醇激素治療有可能減輕這部分ME[12, 36-39]。臨床研究表明，25.9%～36.0%的ME患眼眼內并未見VEGF升高，可部分解釋這些患者對抗VEGF藥物治療反應較差的結果[40, 41]。對于此類患者，抗VEGF藥物不但不能逆轉缺血區的視網膜灌注，反而有可能掩蓋缺血狀態[34]。臨床需提高對缺血進展的警惕。目前已有病例報道證實，眼內應用抗VEGF藥物可能會引發視網膜缺血的加重或黃斑區無血管區的擴大[42-45]。但有關抗VEGF藥物是否會加重黃斑缺血，還需要大范圍多中心臨床試驗的證實[46]。在抗VEGF藥物和眼內類固醇激素治療無效的情況下，對于伴有周邊無灌注區的患者，周邊部視網膜光凝或象限性視網膜光凝有可能控制ME發展，但很難提高視力[25, 47]；對于重度黃斑缺血伴ME的患者，激光光凝和眼內藥物治療都沒有明顯療效，目前只能觀察。考慮到黃斑缺血可能是增生型DR（PDR）發展惡化的危險因素，臨床上針對黃斑缺血合并ME的患者需要警惕PDR的可能性，必要時針對PDR聯合激光光凝治療[48]。
2.2 缺血性視網膜血管病的治療
除針對DME外，抗VEGF藥物治療還可以改善DR的嚴重程度[9, 47]。DR目前已經成為抗VEGF藥物治療的適應證之一。然而，經過抗VEGF藥物治療后，仍然有17.1%～18.3%的DR患者發展為PDR，或者PDR控制不良[48]。這有可能是非VEGF依賴途徑在起作用。對于PDR患者而言，抗VEGF藥物治療后雖然視力提高，但仍有9.0%的患者發生玻璃體積血[49, 50]；而且長期療效和更多人群的廣泛使用還有待驗證，因此目前仍不能完全取代視網膜激光光凝。此外，有研究發現，經抗VEGF藥物治療后，繼發于PDR進展的牽拉性視網膜脫離或廣泛性視網膜新生血管加重（黃斑缺血加重）[51, 52]。這提醒臨床醫生應高度重視此類并發癥發生。提示臨床，對于合并PDR的DME，若單純抗VEGF藥物治療，需要評估激光光凝治療的必要性。目前尚缺乏抗VEGF藥物治療缺血性RVO的證據[3]，單純抗VEGF藥物治療無法減少新生血管的發生發展[53]，因此單純應用抗VEGF藥物不能取代激光光凝。
目前視網膜激光光凝仍被推薦為PDR和缺血性RVO的一線治療方案，特別是發生眼內新生血管的患眼，更應該盡快完成激光光凝[16, 19, 54]。多項研究已經證實，當疾病已進入缺血期時，象限性光凝或全視網膜激光光凝（PRP）可以減少新生血管生成，降低新生血管性青光眼的發生率，從而減少致盲風險[5, 6]。這些觀點已列入各大指南和專家共識。特別是對于依從性差或者隨訪困難者以及白內障手術前、懷孕、獨眼或對側眼病變進展迅速者，都應考慮盡快完成PRP[15]。此外，對于中低收入發展中國家的患者，PRP更為經濟實用。激光光凝聯合抗VEGF藥物治療可以減少周邊無灌注區的復發，提高視力[34, 35, 55, 56]。因此，聯合治療可能是PDR和缺血性RVO治療的趨勢之一。
3 新型激光在有效的基礎上提升了安全性和舒適性，可能更適合應用于視網膜血管疾病的治療
目前有很多新型激光技術應用于臨床，增加了治療的安全性和舒適性。比如有計算機輔助的眼底激光光凝系統允許操作者在眼底照片或眼底血管造影圖像中計劃好治療方案，再由眼球跟蹤系統固定好瞄準光斑，增加了治療的安全性和精確性[57, 58]。閾值下光斑的格柵樣光凝更減少了作用在視網膜神經感覺層上的能量，損傷更小[59-61]。微脈沖激光通過減少曝光時間從而降低了對視網膜的損害，并使激光能量局限在視網膜色素上皮上，減少熱量側向播散[62]。另外，較長的間歇時間也使得及時散熱成為可能，從而使光感受器的急性損傷明顯減少，可以高密度應用。與傳統激光相比，遠期視力相當，但治療后視覺敏感度提高，激光瘢痕也明顯減少。正如本期發表的李文清等應用577 nm閾值下微脈沖5%負荷系數治療DME，發現其可以降低水腫的視網膜厚度，改善視力，可能更適合中國國情。
盡管目前抗VEGF藥物和類固醇激素眼內給藥已經成為治療DME和RVO-ME的一線方案，但對于特殊類型的ME，激光光凝仍具有一定價值；對于缺血性疾病而言，激光光凝更是不可替代的治療方案。新型激光的出現，在同樣有效的治療基礎上，更有可能減少視網膜損傷。因此，針對DR和RVO，激光光凝目前仍不失為重要的臨床治療手段之一。
以糖尿病視網膜病變（DR）和視網膜靜脈阻塞（RVO）為代表的視網膜血管疾病是眼底疾病中的常見病和多發病，黃斑水腫（ME）是引起視力下降的常見原因[1, 2]；疾病發展到后期或嚴重時出現視網膜缺血缺氧，引起出血、滲出和牽拉等嚴重并發癥，最終可因新生血管性青光眼而失明[3, 4]。大量循證醫學證據支持，激光光凝在過去幾十年中一直是該類疾病的主要治療方法[5-8]。近年來，隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物和類固醇激素緩釋劑等新型眼內藥物的出現，使得糖尿病黃斑水腫（DME）和RVO-ME得以較好的控制，在提高視力方面更具優勢，逐漸成為主流療法之一[9-16]。然而，抗VEGF藥物和類固醇激素治療ME的長期療效和安全性仍未被廣泛認知。盡管目前激光光凝治療的適應證范圍有所縮小，但隨著激光新技術的出現，在療效確切的基礎上向損傷更小和更易操作的方向發展，明顯優于傳統激光光凝，其臨床應用價值不容忽視；特別是針對一些缺血性眼病，激光光凝仍是重要的治療手段。
1 激光光凝可以作為部分ME患者的二線治療或補充治療方案
以局灶性光凝和格柵樣光凝為主的物理治療，曾一度為治療DME和RVO-ME的主要療法。長期的臨床實踐證實，激光光凝可以穩定視力，并能減緩中重度的視力下降[7, 8]。近年來，基礎研究證實ME發病過程中有炎癥和VEGF的參與，因此玻璃體腔注射類固醇激素以及VEGF拮抗劑已被廣泛應用于DME和RVO-ME的治療，并被多個指南或專家共識列為一線治療方案[16-19]。然而，激光光凝對于部分ME患者仍有其適用范圍。
1.1 DME的治療
玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為目前治療DME的一線方案，特別是針對累及黃斑中心凹的DME[2]。多項隨機臨床研究結果顯示，經抗VEGF藥物治療者的視力優于激光光凝治療者，且其發生視力下降的概率更低，視網膜水腫的消退更明顯[9, 10]。類固醇激素可以作為DME的二線治療方案。新型眼內類固醇激素緩釋劑可以在較長時間內穩定視力，更適合于慢性DME、抗VEGF藥物治療無反應或者有重大心血管事件病史不宜接受抗VEGF藥物治療者以及人工晶狀體眼等[12, 14]。同時聯合激光光凝治療可以降低光凝或眼內給藥次數[20]。
對于未累及中心凹的DME，常有微動脈瘤和毛細血管引起的滲漏，仍然可使用局灶性光凝或格柵樣光凝，并特別適合于黃斑視網膜厚度＜300 μm者或同時伴有持續存在的玻璃體黃斑粘連者[19, 21]。對于中低收入國家的患者，局灶性光凝和格柵樣光凝仍可以考慮作為治療ME的首選[15]。而激光光凝聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可以減少注射次數，并且延遲光凝對于初始視力差的患者更容易提高視力[22]。因此，對于抗VEGF藥物治療后仍有持續性ME的患者，可考慮激光光凝治療。由于頑固性DME可能與周邊無灌注相關，所以，光凝周邊無灌注區也可以用來治療抗VEGF藥物和眼內類固醇激素治療無效的頑固性DME[23]。
1.2 RVO-ME的治療
對于視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）導致的ME，格柵樣光凝無法提高患者視力[24, 25]；其一線治療方案為抗VEGF藥物或類固醇激素眼內注射[16, 25]。但目前對于抗VEGF藥物起始治療的次數仍存在爭議，大多數臨床指南和專家共識推薦每月治療，起始3次，后續按需治療的方案。地塞米松緩釋劑的作用時間可以維持3～6個月，并且可以應用于抗VEGF藥物治療無效的難治性ME。
對于頑固性ME，一方面可考慮在抗VEGF藥物和眼內類固醇激素類藥物之間更換藥物；另一方面，對于這些持續性ME且視力低于0.5的患者，格柵樣光凝可能會有一定收益[25]。對于未達到缺血性CRVO診斷標準的患者，如果周邊部存在少量無灌注區（1～10個視盤面積），早期對于無灌注區激光光凝聯合抗VEGF藥物治療會減輕ME并提高視力[26]。
黃斑區激光光凝目前是視網膜分支靜脈阻塞繼發ME的二線治療方案，適用于抗VEGF藥物和類固醇激素治療無效的患者[7, 27]。而激光光凝聯合抗VEGF藥物治療可以更好的提高視力，延長治療效果的持續時間，并減少治療次數[28, 29]。
2 激光光凝仍是治療缺血性視網膜血管病的重要手段，聯合抗VEGF藥物治療可以延緩缺血進展，并有可能提高視力
2.1 激光光凝對于黃斑缺血伴ME的治療
ME同時伴有黃斑缺血是傳統意義上的難治性ME。不論是DME還是RVO-ME伴發黃斑缺血，抗VEGF藥物治療均有可能提高患者視力并延緩缺血區的進展，但很難逆轉視網膜缺血情況[30-35]。原因可能與白細胞瘀滯（leukostasis）有關。因此，理論上眼內類固醇激素治療有可能減輕這部分ME[12, 36-39]。臨床研究表明，25.9%～36.0%的ME患眼眼內并未見VEGF升高，可部分解釋這些患者對抗VEGF藥物治療反應較差的結果[40, 41]。對于此類患者，抗VEGF藥物不但不能逆轉缺血區的視網膜灌注，反而有可能掩蓋缺血狀態[34]。臨床需提高對缺血進展的警惕。目前已有病例報道證實，眼內應用抗VEGF藥物可能會引發視網膜缺血的加重或黃斑區無血管區的擴大[42-45]。但有關抗VEGF藥物是否會加重黃斑缺血，還需要大范圍多中心臨床試驗的證實[46]。在抗VEGF藥物和眼內類固醇激素治療無效的情況下，對于伴有周邊無灌注區的患者，周邊部視網膜光凝或象限性視網膜光凝有可能控制ME發展，但很難提高視力[25, 47]；對于重度黃斑缺血伴ME的患者，激光光凝和眼內藥物治療都沒有明顯療效，目前只能觀察。考慮到黃斑缺血可能是增生型DR（PDR）發展惡化的危險因素，臨床上針對黃斑缺血合并ME的患者需要警惕PDR的可能性，必要時針對PDR聯合激光光凝治療[48]。
2.2 缺血性視網膜血管病的治療
除針對DME外，抗VEGF藥物治療還可以改善DR的嚴重程度[9, 47]。DR目前已經成為抗VEGF藥物治療的適應證之一。然而，經過抗VEGF藥物治療后，仍然有17.1%～18.3%的DR患者發展為PDR，或者PDR控制不良[48]。這有可能是非VEGF依賴途徑在起作用。對于PDR患者而言，抗VEGF藥物治療后雖然視力提高，但仍有9.0%的患者發生玻璃體積血[49, 50]；而且長期療效和更多人群的廣泛使用還有待驗證，因此目前仍不能完全取代視網膜激光光凝。此外，有研究發現，經抗VEGF藥物治療后，繼發于PDR進展的牽拉性視網膜脫離或廣泛性視網膜新生血管加重（黃斑缺血加重）[51, 52]。這提醒臨床醫生應高度重視此類并發癥發生。提示臨床，對于合并PDR的DME，若單純抗VEGF藥物治療，需要評估激光光凝治療的必要性。目前尚缺乏抗VEGF藥物治療缺血性RVO的證據[3]，單純抗VEGF藥物治療無法減少新生血管的發生發展[53]，因此單純應用抗VEGF藥物不能取代激光光凝。
目前視網膜激光光凝仍被推薦為PDR和缺血性RVO的一線治療方案，特別是發生眼內新生血管的患眼，更應該盡快完成激光光凝[16, 19, 54]。多項研究已經證實，當疾病已進入缺血期時，象限性光凝或全視網膜激光光凝（PRP）可以減少新生血管生成，降低新生血管性青光眼的發生率，從而減少致盲風險[5, 6]。這些觀點已列入各大指南和專家共識。特別是對于依從性差或者隨訪困難者以及白內障手術前、懷孕、獨眼或對側眼病變進展迅速者，都應考慮盡快完成PRP[15]。此外，對于中低收入發展中國家的患者，PRP更為經濟實用。激光光凝聯合抗VEGF藥物治療可以減少周邊無灌注區的復發，提高視力[34, 35, 55, 56]。因此，聯合治療可能是PDR和缺血性RVO治療的趨勢之一。
3 新型激光在有效的基礎上提升了安全性和舒適性，可能更適合應用于視網膜血管疾病的治療
目前有很多新型激光技術應用于臨床，增加了治療的安全性和舒適性。比如有計算機輔助的眼底激光光凝系統允許操作者在眼底照片或眼底血管造影圖像中計劃好治療方案，再由眼球跟蹤系統固定好瞄準光斑，增加了治療的安全性和精確性[57, 58]。閾值下光斑的格柵樣光凝更減少了作用在視網膜神經感覺層上的能量，損傷更小[59-61]。微脈沖激光通過減少曝光時間從而降低了對視網膜的損害，并使激光能量局限在視網膜色素上皮上，減少熱量側向播散[62]。另外，較長的間歇時間也使得及時散熱成為可能，從而使光感受器的急性損傷明顯減少，可以高密度應用。與傳統激光相比，遠期視力相當，但治療后視覺敏感度提高，激光瘢痕也明顯減少。正如本期發表的李文清等應用577 nm閾值下微脈沖5%負荷系數治療DME，發現其可以降低水腫的視網膜厚度，改善視力，可能更適合中國國情。
盡管目前抗VEGF藥物和類固醇激素眼內給藥已經成為治療DME和RVO-ME的一線方案，但對于特殊類型的ME，激光光凝仍具有一定價值；對于缺血性疾病而言，激光光凝更是不可替代的治療方案。新型激光的出現，在同樣有效的治療基礎上，更有可能減少視網膜損傷。因此，針對DR和RVO，激光光凝目前仍不失為重要的臨床治療手段之一。