尿酸（UA）是人體嘌呤分解代謝的終產物，作為體內的主要抗氧化劑之一，可清除氧自由基。但在氧化-抗氧化穿梭機制作用下，UA的抗氧化性可被逆轉，引起血管內皮細胞氧化應激，誘導炎癥反應。高UA血癥（HUA）被認為是糖尿病及其并發癥糖尿病腎病的主要危險因素之一，HUA和糖尿病視網膜病變（DR）的研究也備受關注；UA有致視網膜血管硬化的作用，通過促進氧化應激、誘導新生血管形成等機制影響DR的發生發展。
引用本文： 佘新平, 朱丹丹, 鄭志. 尿酸在糖尿病視網膜病變中的作用研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2018, 34(4): 401-404. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.04.022 復制
糖尿病視網膜病變（DR）發病的高危因素有高血糖、高血壓、高血脂[1, 2]，近年研究發現，尿酸（UA）與DR密切相關。血UA（SUA）水平增高是DR發病的一個獨立危險因子[3, 4]，可導致炎癥因子瀑布式級聯反應[5]，誘導血管內皮細胞的氧化應激損傷。
1 UA的代謝及其病理生理作用
UA是嘌呤代謝的產物，主要在肝臟、腸道和血管內皮中合成。人體UA的80%來源于自身細胞核蛋白，20%來自外源攝入。嘌呤代謝中，黃嘌呤氧化還原酶催化次黃嘌呤及黃嘌呤生成UA[6]。UA約70%從尿液中排出，其余從胃腸道排出。低級動物可產生UA氧化酶，將UA分解為更易溶于水的小分子尿囊素排出體外。靈長類在進化過程中由于基因突變，缺失了編碼UA氧化酶的基因，故UA水平較高。SUA生成增多和（或）排出減少，可引起高UA血癥（HUA）。成年男性SUA≥420 μmol/L（7.0 mg/dL）、女性≥357 μmol/L（6.0 mg/dL）定義為HUA[7]。
1.1 UA的生理作用
UA作為體內的主要抗氧化劑之一，能清除血漿中的氧自由基，保護紅細胞膜免受脂質氧化[8]。UA比脫氧核苷等更易被單線態氧、羥自由基等氧化，因此可以降低它們對脫氧核苷等重要物質的損害作用，保護大腦和神經系統。UA可通過調節一氧化氮和腎素-血管緊張素系統維持血壓[9]。靈長類動物在進化過程中UA酶基因突變，UA水平較高，即使在低鹽飲食情況下，仍能依靠UA來維持血壓。
1.2 UA的病理作用
除上述生理作用外，UA還有誘發炎癥反應、促進氧化應激、致動脈硬化等病理作用，當SUA＞240 μmol/L（4.0 mg/dL），臨床醫生應警惕UA的致動脈粥樣硬化風險[10]。
單鈉UA鹽為UA的晶體形式，沉積在局部被血漿蛋白包被后，可通過細胞膜直接或膜上受體間接進入細胞，激活半胱氨酸天冬氨酸酶介導的NACHT-LRR-PYD結構域蛋白質3（NALP3）的活化，NALP3炎性小體在人體內可被核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）基因編碼，導致白細胞介素（IL）-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，誘發炎癥反應[11]。最近有研究表明，除了結晶狀態，UA的可溶形式亦能活化炎性小體，增加炎性介質釋放[5]。
UA存在氧化-抗氧化穿梭機制。當血糖或UA濃度過高時，UA可由抗氧化劑逆轉為促氧化劑[10]，體內氧化-抗氧化機制失衡，活性氧（ROS）生成增加；SUA還可通過激活NLRP3炎性小體，使線粒體內ROS增多[5]，加重細胞氧化應激反應。此外，UA鹽結晶沉積在動脈管壁，刺激血管平滑肌增生，局部血管發生炎癥反應、小動脈玻璃樣變及微血管瘤[12]；沉積在腎臟形成結石，導致腎排出UA能力下降，UA大量積累，血液pH下降，體內酸堿平衡失調，當尿液pH＜5.5時，尿路感染風險增加。
2 HUA與糖尿病及其并發癥的關系
HUA與肥胖、高血壓、高脂血癥及糖尿病等密切相關，HUA被認為是以上疾病的主要危險因素之一，而上述疾病也常常伴發HUA[13-16]。UA可抑制磷酸化蛋白激酶B對胰島素的反應，增加肝臟、肌肉和脂肪組織中磷酸體胰島素受體底物1的表達，致使細胞產生胰島素抵抗（IR），抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可阻斷肝癌細胞株HepG2細胞中高UA誘導的IR[17, 18]。痛風和HUA是同一疾病發展到不同階段的表現。一項前瞻性研究表明，痛風是未來罹患2型糖尿病（T2DM）的一個標志物。HUA患者持續存在IR，而別嘌呤醇治療組IR明顯降低[19]。英國也有研究表明，痛風患者合并心血管、內分泌等疾病時，發生嚴重不良事件的風險較無合并癥者增加[20]。HUA是糖尿病患者24 h尿微量白蛋白異常的重要預測因子[21]。高UA與高血糖、高血壓及血脂異常協同作用，促進糖尿病腎病發生、發展[22]，其致病機制可能與腫瘤壞死因子、還原型輔酶Ⅱ氧化酶、血管平滑肌細胞有關[23]。此外，UA在腎臟局部沉積，亦可損傷腎功能。近年來，SUA與DR發病的關系成為人們關注的一個新焦點。
3 UA與DR發病的關系
3.1 SUA水平是DR發病的一個危險因素
早在1950年，Griffiths[24]報道了SUA致糖尿病作用，并由此展開了SUA與糖尿病微血管并發癥的研究。DR是糖尿病最常見、最嚴重的微血管并發癥之一。早期研究發現，在有DR和無DR的患者中，SUA濃度在兩組間無顯著性差異[25]。但近年幾項研究表明，SUA水平與T2DM患者3年內發展為DR有關[6]，且SUA在正常高值（4.84 mg/dL）時有助于預測糖尿病患者并發DR的風險[26]。此外，一項為期3年的前瞻性研究還發現，SUA在增生型DR（PDR）中濃度明顯高于非PDR（NPDR），推測SUA可作為預測DR進展的生物標志物[16]。Kuwata等[27]認為高濃度SUA致DR進展與性別有關，在對日本T2DM患者進行前瞻性研究后發現，SUA影響男性患者DR的進展，而在女性中兩者并無相關性。但也有研究表明，T2DM并發視網膜病變時，SUA與視網膜神經纖維層厚度及黃斑厚度并無相關性[28]。可見，將SUA作為DR進展的標志物目前尚存爭議。
3.2 玻璃體UA水平與DR進展相關
基于以上對UA和DR的相關研究，已明確全身UA水平在DR病變進程中發揮了重要作用，進一步探索眼內局部UA水平對DR的影響。黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力損害最常見原因，也是DR發展至嚴重階段的表現。有前瞻性研究表明，DME患者玻璃體內UA顯著高于健康對照組[29]；無論是1型糖尿病或T2DM患者，玻璃體內UA濃度都明顯高于正常對照組，并且其濃度和DR類型密切相關：PDR組的玻璃體UA顯著高于NPDR組[4]。UA在局部積聚可活化炎性小體，導致炎癥反應[30]，而DR是一種低度炎癥性疾病[31, 32]，推測玻璃體UA增高是預測DR進展的一項臨床指標。
3.3 尿UA排泄（UUAE）與DR發生發展密切相關
UA從腎小球濾過后，近90%被近曲小管重吸收[33]，僅有不足10%的UA經遠曲小管排泄到尿液中。關于尿尿酸與DR的研究，目前相關報道較少。一項對2529例T2DM住院患者的橫斷面研究發現，UUAE是DR發病的一個獨立危險因子[34]，UUAE四分位數在DR組顯著低于無DR組；進一步研究發現，糖尿病患者中伴有PDR改變的，其UUAE水平顯著低于有NPDR病變者[34]。UUAE是評價腎臟排出UA能力的一個有效指標，其值下降可導致SUA升高，而后者與DR的發展密切相關。由于目前僅局限于橫斷面研究，入組病例又系住院患者，UUAE是否可作為預測糖尿病患者中DR發生風險的指標，還有待深入研究。
4 UA在DR發病中的作用機制
4.1 致視網膜血管硬化
糖尿病患者常存在明顯的IR，胰島素激活腎小球近曲小管膜上UA鹽重吸收轉運子，增加UA的重吸收，使SUA升高[35]。UA可誘導促分裂原活化蛋白激酶的激活，使細胞外的信號調節激酶1和信號調節激酶12磷酸化，環氧合酶2表達上調。繼而引起血小板源性生長因子和單核細胞趨化蛋白-1的激活，誘導血管內皮細胞增殖和巨噬細胞浸潤，引起血管管壁增厚、管腔狹窄，發生小動脈玻璃樣變及微血管瘤。視網膜局部缺血、缺氧，使DR病情進一步惡化。
4.2 促進氧化應激
UA在高糖情況下，通過氧化-抗氧化穿梭機制轉變為促氧化劑[10]；同時SUA水平過高（＞4 mg/dL）可促進精氨酸酶的活性，致一氧化氮（NO）生成的原材料L-精氨酸減少，NO活性降低[36]。最終，ROS產生增多，而ROS是DR最重要的發病機制之一。ROS激活NLRP3炎性小體[37]，導致炎性細胞因子IL-1β釋放，造成視網膜組織損傷。
4.3 刺激新生血管生成
血管內皮生長因子（VEGF）可促進血管內皮細胞增生、遷移，增加血管內皮細胞通透性和促進新生血管形成。色素上皮衍生因子（PEDF）屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，產生于眼內多個部位，PEDF可使VEGF表達下調，起到抗新生血管的作用，是DR中的一種保護性因子。研究表明，高UA可導致微血管病變[12]，降低PEDF對視網膜血管的保護作用，導致DR新生血管生成。
4.4 降低黑色素的免疫保護作用
促黑素細胞刺激素（α-MSH）是視網膜組織中一種內源性肽類激素，可抑制促炎性細胞因子如IL-1β、腫瘤壞死因子α等釋放[38]，從而阻斷核因子（NF）-κB從胞漿轉移到胞核，抑制NF-κB信號通路，改善高血糖和氧化應激造成的視網膜炎性微環境，維持眼內免疫赦免狀態。高濃度UA可通過其促氧化作用，使IL-1β釋放增多，促進趨化反應，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶通路[39]，打破α-MSH維持的眼內免疫赦免狀態[38]，導致免疫炎癥反應，加重DR的發展。
UA通過多種機制，參與DR的發生發展。所以，臨床上應重視糖尿病并發視網膜病變時UA的檢測。
糖尿病視網膜病變（DR）發病的高危因素有高血糖、高血壓、高血脂[1, 2]，近年研究發現，尿酸（UA）與DR密切相關。血UA（SUA）水平增高是DR發病的一個獨立危險因子[3, 4]，可導致炎癥因子瀑布式級聯反應[5]，誘導血管內皮細胞的氧化應激損傷。
1 UA的代謝及其病理生理作用
UA是嘌呤代謝的產物，主要在肝臟、腸道和血管內皮中合成。人體UA的80%來源于自身細胞核蛋白，20%來自外源攝入。嘌呤代謝中，黃嘌呤氧化還原酶催化次黃嘌呤及黃嘌呤生成UA[6]。UA約70%從尿液中排出，其余從胃腸道排出。低級動物可產生UA氧化酶，將UA分解為更易溶于水的小分子尿囊素排出體外。靈長類在進化過程中由于基因突變，缺失了編碼UA氧化酶的基因，故UA水平較高。SUA生成增多和（或）排出減少，可引起高UA血癥（HUA）。成年男性SUA≥420 μmol/L（7.0 mg/dL）、女性≥357 μmol/L（6.0 mg/dL）定義為HUA[7]。
1.1 UA的生理作用
UA作為體內的主要抗氧化劑之一，能清除血漿中的氧自由基，保護紅細胞膜免受脂質氧化[8]。UA比脫氧核苷等更易被單線態氧、羥自由基等氧化，因此可以降低它們對脫氧核苷等重要物質的損害作用，保護大腦和神經系統。UA可通過調節一氧化氮和腎素-血管緊張素系統維持血壓[9]。靈長類動物在進化過程中UA酶基因突變，UA水平較高，即使在低鹽飲食情況下，仍能依靠UA來維持血壓。
1.2 UA的病理作用
除上述生理作用外，UA還有誘發炎癥反應、促進氧化應激、致動脈硬化等病理作用，當SUA＞240 μmol/L（4.0 mg/dL），臨床醫生應警惕UA的致動脈粥樣硬化風險[10]。
單鈉UA鹽為UA的晶體形式，沉積在局部被血漿蛋白包被后，可通過細胞膜直接或膜上受體間接進入細胞，激活半胱氨酸天冬氨酸酶介導的NACHT-LRR-PYD結構域蛋白質3（NALP3）的活化，NALP3炎性小體在人體內可被核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）基因編碼，導致白細胞介素（IL）-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，誘發炎癥反應[11]。最近有研究表明，除了結晶狀態，UA的可溶形式亦能活化炎性小體，增加炎性介質釋放[5]。
UA存在氧化-抗氧化穿梭機制。當血糖或UA濃度過高時，UA可由抗氧化劑逆轉為促氧化劑[10]，體內氧化-抗氧化機制失衡，活性氧（ROS）生成增加；SUA還可通過激活NLRP3炎性小體，使線粒體內ROS增多[5]，加重細胞氧化應激反應。此外，UA鹽結晶沉積在動脈管壁，刺激血管平滑肌增生，局部血管發生炎癥反應、小動脈玻璃樣變及微血管瘤[12]；沉積在腎臟形成結石，導致腎排出UA能力下降，UA大量積累，血液pH下降，體內酸堿平衡失調，當尿液pH＜5.5時，尿路感染風險增加。
2 HUA與糖尿病及其并發癥的關系
HUA與肥胖、高血壓、高脂血癥及糖尿病等密切相關，HUA被認為是以上疾病的主要危險因素之一，而上述疾病也常常伴發HUA[13-16]。UA可抑制磷酸化蛋白激酶B對胰島素的反應，增加肝臟、肌肉和脂肪組織中磷酸體胰島素受體底物1的表達，致使細胞產生胰島素抵抗（IR），抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可阻斷肝癌細胞株HepG2細胞中高UA誘導的IR[17, 18]。痛風和HUA是同一疾病發展到不同階段的表現。一項前瞻性研究表明，痛風是未來罹患2型糖尿病（T2DM）的一個標志物。HUA患者持續存在IR，而別嘌呤醇治療組IR明顯降低[19]。英國也有研究表明，痛風患者合并心血管、內分泌等疾病時，發生嚴重不良事件的風險較無合并癥者增加[20]。HUA是糖尿病患者24 h尿微量白蛋白異常的重要預測因子[21]。高UA與高血糖、高血壓及血脂異常協同作用，促進糖尿病腎病發生、發展[22]，其致病機制可能與腫瘤壞死因子、還原型輔酶Ⅱ氧化酶、血管平滑肌細胞有關[23]。此外，UA在腎臟局部沉積，亦可損傷腎功能。近年來，SUA與DR發病的關系成為人們關注的一個新焦點。
3 UA與DR發病的關系
3.1 SUA水平是DR發病的一個危險因素
早在1950年，Griffiths[24]報道了SUA致糖尿病作用，并由此展開了SUA與糖尿病微血管并發癥的研究。DR是糖尿病最常見、最嚴重的微血管并發癥之一。早期研究發現，在有DR和無DR的患者中，SUA濃度在兩組間無顯著性差異[25]。但近年幾項研究表明，SUA水平與T2DM患者3年內發展為DR有關[6]，且SUA在正常高值（4.84 mg/dL）時有助于預測糖尿病患者并發DR的風險[26]。此外，一項為期3年的前瞻性研究還發現，SUA在增生型DR（PDR）中濃度明顯高于非PDR（NPDR），推測SUA可作為預測DR進展的生物標志物[16]。Kuwata等[27]認為高濃度SUA致DR進展與性別有關，在對日本T2DM患者進行前瞻性研究后發現，SUA影響男性患者DR的進展，而在女性中兩者并無相關性。但也有研究表明，T2DM并發視網膜病變時，SUA與視網膜神經纖維層厚度及黃斑厚度并無相關性[28]。可見，將SUA作為DR進展的標志物目前尚存爭議。
3.2 玻璃體UA水平與DR進展相關
基于以上對UA和DR的相關研究，已明確全身UA水平在DR病變進程中發揮了重要作用，進一步探索眼內局部UA水平對DR的影響。黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力損害最常見原因，也是DR發展至嚴重階段的表現。有前瞻性研究表明，DME患者玻璃體內UA顯著高于健康對照組[29]；無論是1型糖尿病或T2DM患者，玻璃體內UA濃度都明顯高于正常對照組，并且其濃度和DR類型密切相關：PDR組的玻璃體UA顯著高于NPDR組[4]。UA在局部積聚可活化炎性小體，導致炎癥反應[30]，而DR是一種低度炎癥性疾病[31, 32]，推測玻璃體UA增高是預測DR進展的一項臨床指標。
3.3 尿UA排泄（UUAE）與DR發生發展密切相關
UA從腎小球濾過后，近90%被近曲小管重吸收[33]，僅有不足10%的UA經遠曲小管排泄到尿液中。關于尿尿酸與DR的研究，目前相關報道較少。一項對2529例T2DM住院患者的橫斷面研究發現，UUAE是DR發病的一個獨立危險因子[34]，UUAE四分位數在DR組顯著低于無DR組；進一步研究發現，糖尿病患者中伴有PDR改變的，其UUAE水平顯著低于有NPDR病變者[34]。UUAE是評價腎臟排出UA能力的一個有效指標，其值下降可導致SUA升高，而后者與DR的發展密切相關。由于目前僅局限于橫斷面研究，入組病例又系住院患者，UUAE是否可作為預測糖尿病患者中DR發生風險的指標，還有待深入研究。
4 UA在DR發病中的作用機制
4.1 致視網膜血管硬化
糖尿病患者常存在明顯的IR，胰島素激活腎小球近曲小管膜上UA鹽重吸收轉運子，增加UA的重吸收，使SUA升高[35]。UA可誘導促分裂原活化蛋白激酶的激活，使細胞外的信號調節激酶1和信號調節激酶12磷酸化，環氧合酶2表達上調。繼而引起血小板源性生長因子和單核細胞趨化蛋白-1的激活，誘導血管內皮細胞增殖和巨噬細胞浸潤，引起血管管壁增厚、管腔狹窄，發生小動脈玻璃樣變及微血管瘤。視網膜局部缺血、缺氧，使DR病情進一步惡化。
4.2 促進氧化應激
UA在高糖情況下，通過氧化-抗氧化穿梭機制轉變為促氧化劑[10]；同時SUA水平過高（＞4 mg/dL）可促進精氨酸酶的活性，致一氧化氮（NO）生成的原材料L-精氨酸減少，NO活性降低[36]。最終，ROS產生增多，而ROS是DR最重要的發病機制之一。ROS激活NLRP3炎性小體[37]，導致炎性細胞因子IL-1β釋放，造成視網膜組織損傷。
4.3 刺激新生血管生成
血管內皮生長因子（VEGF）可促進血管內皮細胞增生、遷移，增加血管內皮細胞通透性和促進新生血管形成。色素上皮衍生因子（PEDF）屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，產生于眼內多個部位，PEDF可使VEGF表達下調，起到抗新生血管的作用，是DR中的一種保護性因子。研究表明，高UA可導致微血管病變[12]，降低PEDF對視網膜血管的保護作用，導致DR新生血管生成。
4.4 降低黑色素的免疫保護作用
促黑素細胞刺激素（α-MSH）是視網膜組織中一種內源性肽類激素，可抑制促炎性細胞因子如IL-1β、腫瘤壞死因子α等釋放[38]，從而阻斷核因子（NF）-κB從胞漿轉移到胞核，抑制NF-κB信號通路，改善高血糖和氧化應激造成的視網膜炎性微環境，維持眼內免疫赦免狀態。高濃度UA可通過其促氧化作用，使IL-1β釋放增多，促進趨化反應，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶通路[39]，打破α-MSH維持的眼內免疫赦免狀態[38]，導致免疫炎癥反應，加重DR的發展。
UA通過多種機制，參與DR的發生發展。所以，臨床上應重視糖尿病并發視網膜病變時UA的檢測。