引用本文： 劉鵬輝, 孟旭霞, 周賢慧. 視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療后中心凹視網膜厚度對遠期視力預后的影響. 中華眼底病雜志, 2018, 34(3): 242-246. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.03.008 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發黃斑水腫（ME）的黃斑格柵樣激光光凝治療可減少血管滲漏、減輕ME，但視力提高有限且存在損傷視功能風險[1]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物可有效治療BRVO[2]，聯合激光光凝治療較單一玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的療效更好[3-6]。但治療后ME仍易復發或持續存在，需多次重復治療[7, 8]，且部分患者多次重復治療后可出現耐藥等情況[9]。為此，本研究對康柏西普聯合視網膜激光光凝治療后1個月時的黃斑形態變化進行了觀察，初步探討其與遠期視力預后的關系。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究遵循赫爾辛基宣言；經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準；所有患者均獲知情并簽署同意書。
2015年12月至2016年12月在我院檢查確診的缺血型BRVO繼發ME患者41例41只眼納入研究。其中，男性23例23只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡41～76歲，平均年齡（56.49±8.94）歲。納入標準：（1）視網膜顳上或顳下分支靜脈阻塞繼發ME；（2）熒光素眼底血管造影（FFA）檢查顯示視網膜毛細血管無灌注區＞5個視盤直徑[10]；（3）光相干斷層掃描（OCT）檢查可見黃斑凹陷消失或隆起，視網膜呈彌漫性增厚；（4）高血壓患者內科系統治療，血壓＜140/90 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）病程＜3個月。排除標準：（1）既往接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或結膜下注射曲安奈德者；（2）既往接受過激光光凝治療者；（3）確診或懷疑淺前房、青光眼或高眼壓者；（4）ME繼發于老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈周圍炎、視網膜血管炎者；（5）除BRVO外其他眼部疾病者；（6）有藥物過敏史以及支氣管哮喘、糖尿病者。
均行最佳矯正視力（BCVA）、OCT、眼底彩色照相、FFA檢查。BCVA檢查采用標準對數視力表，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力；眼底彩色照相采用日本Kowa nonmyd α-DⅢ免散瞳眼底照相機；FFA檢查采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA。患眼平均logMAR BCVA為0.82±0.41。
OCT檢查采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀。以黃斑中心凹為中心，采用水平線性掃描，掃描深度 1.9 mm，掃描面積6 mm×6 mm，橫向分辨率14 μm，軸向分辨率7 μm，掃描模式512×496。應用儀器自帶測距軟件測量視網膜神經上皮層內界膜至視網膜色素上皮層強反光帶外側的距離，并以此作為黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）。測量由兩名經驗豐富的技師完成，重復測量3次，取平均值[11]。觀察灰度圖經中心水平掃描線上、中心500 μm范圍內黃斑區橢圓體帶、外界膜（ELM）反射光帶完整性。橢圓體帶、外界膜完整性分為存在和缺失。存在：光帶信號連續光滑，以1表示；缺失：光帶信號部分或完全中斷，以0表示[12]。患眼平均CMT為（512.61±185.32）μm。
玻璃體腔注射康柏西普（IVR）按常規操作完成。以1 ml注射器抽取10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普 0.5 mg），于角膜緣后3.75 mm處垂直進針，緩慢推注。注射完畢后，涂氧氟沙星眼膏，包眼。注射1次后，根據復診情況決定是否重復治療。若BCVA下降2行及以上或CMT增加≥100 μm，則予以相同抗VEGF藥物治療。兩次IVR時間至少間隔4周。
IVR后1周行激光光凝治療。采用美國科醫人公司多波長激光機，通過全視網膜激光鏡，對FFA檢查顯示的無灌注區范圍行象限性光凝。激光參數：光斑直徑50～100 μm，曝光時間0.2 s，光斑反應Ⅰ～Ⅱ級，光凝斑間距約1個光斑直徑。治療后給予普拉洛芬眼液滴眼，4 次/d，連續3 d。1次光凝范圍≤1/4個象限，2次光凝時間間隔1周。出血濃密遮蔽視網膜無法完成光凝者，出血吸收后擇期補充光凝。
根據文獻[13]分類標準，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合激光光凝治療后1個月CMT較治療前降低≤25%為治療無應答，＞25%為治療應答，并據此分為無應答組、應答組，分別為15例15只眼、26例26只眼。無應答組、應答組患者年齡、性別構成比較，差異無統計學意義（t =?0.298、?1.708，P=0.096、0.767）；患眼平均logMAR BCVA、CMT比較，差異無統計學意義（t=2.056、?1.876，P=0.460、0.070）（表1）。
表1
無應答組、應答組患者基線資料比較
治療后隨訪6～11個月，平均隨訪時間8個月。治療后1 d，1周，1、3、6個月采用與治療前相同的檢查設備和方法行BCVA、OCT檢查。觀察無應答組、應答組組患眼治療后1、6個月logMAR BCVA、CMT變化。將隨訪時間≥6個月時的logMAR BCVA定義為遠期視力[14]。觀察患眼治療后遠期視力與治療后1個月CMT降低值、ELM、橢圓體帶的相關性，以及與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。
采用SPSSl9.0軟件行統計分析。計量資料以均數士標準差（
）表示。組間年齡、性別、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、治療后6個月logMAR BCVA、治療后6個月CMT、注藥次數比較采用獨立樣本t檢驗。Pearson相關性分析遠期視力與年齡、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、注藥次數、治療后1個月CMT降低值的相關性。多元回歸分析遠期視力與年齡、性別、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、注藥次數、治療后1個月CMT降低值、橢圓體帶完整性、ELM完整性的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后1個月，患眼平均CMT為（281.12±128.41）μm，較治療前降低（231.48±177.99）μm；ELM、橢圓體帶平均完整性分別為0.56±0.50、0.41±0.50；平均注藥次數為（1.76±1.20）次。治療后6個月，患眼平均logMAR BVCA為0.48±0.34。
Pearson相關性分析結果顯示，遠期視力與治療前logMAR BCVA以及治療后1個月CMT降低值、注藥次數呈正相關（P＜0.05）；與年齡、治療前CMT無相關（P＞0.05）（表2）。多元回歸分析結果顯示，遠期視力與治療前logMAR BVCA、治療后1個月CMT降低值、ELM完整性、注藥次數相關（P＜0.05）；與年齡、性別、治療前CMT、橢圓體帶完整性無相關（P＞0.05）（表3）。
表2
遠期視力影響因素相關性分析結果
表3
遠期視力影響因素的多元回歸分析結果
治療后6個月，無應答組、應答組患眼logMAR BCVA分別為0.86±0.23、0.26±0.14；平均CMT分別為（398.93±104.87）、（255.15±55.18）μm；平均注藥次數分別為（2.53±1.46）、（1.31±0.74）次。兩組患眼平均logMAR BCVA、CMT、平均注藥次數比較，差異均有統計學意義（t=10.293、5.773、3.589，P=0.000、0.000、0.001）。
隨訪中及末次隨訪時，所有患者均未出現高眼壓、眼內炎、玻璃體積血、視網膜撕裂、醫源性白內障等眼部并發癥，以及全身不良反應發生。
3 討論
BRVO繼發ME是導致患者視力降低的主要原因。康柏西普為全人源化重組融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，減少血管滲漏，抑制血管內皮細胞的增生和新生血管的形成，達到治療ME[15]。激光光凝機制是感光細胞和RPE細胞的破壞使內層視網膜的含氧量相對增加，引起小動脈血管收縮，毛細血管網及靜脈血管壓力相對減小，從而減少血管滲漏達到減輕ME的目的[16]。
本研究結果顯示，遠期BCVA與年齡、性別、治療前CMT不相關，而與治療前BCVA呈正相關。治療前BCVA越好，遠期BCVA預后越好，反之亦然，結果與文獻報道一致[17]。已有研究證實病程與患者視力恢復程度相關[6]，故本研究僅納入病程＜3個月的患者。視網膜靜脈阻塞（RVO）早期激光光凝治療，可以加速視網膜出血、ME吸收，有效保護患者現有視力、促進遠期視力提高[18]。抗VEGF藥物治療RVO并發ME效果明顯，不良反應較少，但療效維持時間較短.發病早期及時抗VEGF藥物治療對患者更有益[19]。在側支循環建立之前，應盡可能減少ME，避免光感受器的不可逆損傷，減少其他可能發生的繼發損害，盡可能保持黃斑區正常形態。
本研究結果顯示，兩組患眼治療后1、6個月平均CMT均較治療前降低，結果與文獻報道一致[20, 21]。治療后1個月CMT降低值與遠期視力呈正相關，即CMT降低越大，對康柏西普和激光光凝治療應答越好，遠期視力恢復越好且注藥次數越少，復發后再注射治療，仍可獲得較好視力預后；反之，CMT降低值越小，對治療的應答反應越弱，遠期視力恢復越差且注藥次數越多。提示治療后1個月CMT降低值對后續治療及遠期視力評估有一定指導意義。
已有研究表明，單純橢圓體帶斷裂可以自行修復，而聯合ELM受損后，橢圓體帶不能恢復，說明ELM在對橢圓體帶損傷修復中起重要作用[22]。本研究結果顯示，治療后1個月橢圓體帶完整性與遠期視力無相關性；而Inoue等[23]研究發現治療后12個月仍有患眼橢圓體帶修復，視力恢復。其原因我們推測可能與本研究觀察時間短以及觀察時間點不同所致。
本組患眼BCVA提高程度不及CMT降低明顯，提示ME是影響視功能的主要而非唯一因素。ME消退同時并非一定能完全恢復正常視功能。ELM層完整性的恢復可能對視功能的恢復起到較大作用，首次治療后1個月CMT的變化值與ELM層結構完整性，對視力預后的評估可起到一定的提示價值。
本研究為回顧性分析以及樣本量小、隨訪時間短和評價標準等存在不足，其研究結果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證。
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發黃斑水腫（ME）的黃斑格柵樣激光光凝治療可減少血管滲漏、減輕ME，但視力提高有限且存在損傷視功能風險[1]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物可有效治療BRVO[2]，聯合激光光凝治療較單一玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的療效更好[3-6]。但治療后ME仍易復發或持續存在，需多次重復治療[7, 8]，且部分患者多次重復治療后可出現耐藥等情況[9]。為此，本研究對康柏西普聯合視網膜激光光凝治療后1個月時的黃斑形態變化進行了觀察，初步探討其與遠期視力預后的關系。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究遵循赫爾辛基宣言；經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準；所有患者均獲知情并簽署同意書。
2015年12月至2016年12月在我院檢查確診的缺血型BRVO繼發ME患者41例41只眼納入研究。其中，男性23例23只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡41～76歲，平均年齡（56.49±8.94）歲。納入標準：（1）視網膜顳上或顳下分支靜脈阻塞繼發ME；（2）熒光素眼底血管造影（FFA）檢查顯示視網膜毛細血管無灌注區＞5個視盤直徑[10]；（3）光相干斷層掃描（OCT）檢查可見黃斑凹陷消失或隆起，視網膜呈彌漫性增厚；（4）高血壓患者內科系統治療，血壓＜140/90 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）病程＜3個月。排除標準：（1）既往接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或結膜下注射曲安奈德者；（2）既往接受過激光光凝治療者；（3）確診或懷疑淺前房、青光眼或高眼壓者；（4）ME繼發于老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈周圍炎、視網膜血管炎者；（5）除BRVO外其他眼部疾病者；（6）有藥物過敏史以及支氣管哮喘、糖尿病者。
均行最佳矯正視力（BCVA）、OCT、眼底彩色照相、FFA檢查。BCVA檢查采用標準對數視力表，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力；眼底彩色照相采用日本Kowa nonmyd α-DⅢ免散瞳眼底照相機；FFA檢查采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA。患眼平均logMAR BCVA為0.82±0.41。
OCT檢查采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀。以黃斑中心凹為中心，采用水平線性掃描，掃描深度 1.9 mm，掃描面積6 mm×6 mm，橫向分辨率14 μm，軸向分辨率7 μm，掃描模式512×496。應用儀器自帶測距軟件測量視網膜神經上皮層內界膜至視網膜色素上皮層強反光帶外側的距離，并以此作為黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）。測量由兩名經驗豐富的技師完成，重復測量3次，取平均值[11]。觀察灰度圖經中心水平掃描線上、中心500 μm范圍內黃斑區橢圓體帶、外界膜（ELM）反射光帶完整性。橢圓體帶、外界膜完整性分為存在和缺失。存在：光帶信號連續光滑，以1表示；缺失：光帶信號部分或完全中斷，以0表示[12]。患眼平均CMT為（512.61±185.32）μm。
玻璃體腔注射康柏西普（IVR）按常規操作完成。以1 ml注射器抽取10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普 0.5 mg），于角膜緣后3.75 mm處垂直進針，緩慢推注。注射完畢后，涂氧氟沙星眼膏，包眼。注射1次后，根據復診情況決定是否重復治療。若BCVA下降2行及以上或CMT增加≥100 μm，則予以相同抗VEGF藥物治療。兩次IVR時間至少間隔4周。
IVR后1周行激光光凝治療。采用美國科醫人公司多波長激光機，通過全視網膜激光鏡，對FFA檢查顯示的無灌注區范圍行象限性光凝。激光參數：光斑直徑50～100 μm，曝光時間0.2 s，光斑反應Ⅰ～Ⅱ級，光凝斑間距約1個光斑直徑。治療后給予普拉洛芬眼液滴眼，4 次/d，連續3 d。1次光凝范圍≤1/4個象限，2次光凝時間間隔1周。出血濃密遮蔽視網膜無法完成光凝者，出血吸收后擇期補充光凝。
根據文獻[13]分類標準，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合激光光凝治療后1個月CMT較治療前降低≤25%為治療無應答，＞25%為治療應答，并據此分為無應答組、應答組，分別為15例15只眼、26例26只眼。無應答組、應答組患者年齡、性別構成比較，差異無統計學意義（t =?0.298、?1.708，P=0.096、0.767）；患眼平均logMAR BCVA、CMT比較，差異無統計學意義（t=2.056、?1.876，P=0.460、0.070）（表1）。
表1
無應答組、應答組患者基線資料比較
治療后隨訪6～11個月，平均隨訪時間8個月。治療后1 d，1周，1、3、6個月采用與治療前相同的檢查設備和方法行BCVA、OCT檢查。觀察無應答組、應答組組患眼治療后1、6個月logMAR BCVA、CMT變化。將隨訪時間≥6個月時的logMAR BCVA定義為遠期視力[14]。觀察患眼治療后遠期視力與治療后1個月CMT降低值、ELM、橢圓體帶的相關性，以及與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。
采用SPSSl9.0軟件行統計分析。計量資料以均數士標準差（
）表示。組間年齡、性別、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、治療后6個月logMAR BCVA、治療后6個月CMT、注藥次數比較采用獨立樣本t檢驗。Pearson相關性分析遠期視力與年齡、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、注藥次數、治療后1個月CMT降低值的相關性。多元回歸分析遠期視力與年齡、性別、治療前logMAR BCVA、治療前CMT、注藥次數、治療后1個月CMT降低值、橢圓體帶完整性、ELM完整性的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后1個月，患眼平均CMT為（281.12±128.41）μm，較治療前降低（231.48±177.99）μm；ELM、橢圓體帶平均完整性分別為0.56±0.50、0.41±0.50；平均注藥次數為（1.76±1.20）次。治療后6個月，患眼平均logMAR BVCA為0.48±0.34。
Pearson相關性分析結果顯示，遠期視力與治療前logMAR BCVA以及治療后1個月CMT降低值、注藥次數呈正相關（P＜0.05）；與年齡、治療前CMT無相關（P＞0.05）（表2）。多元回歸分析結果顯示，遠期視力與治療前logMAR BVCA、治療后1個月CMT降低值、ELM完整性、注藥次數相關（P＜0.05）；與年齡、性別、治療前CMT、橢圓體帶完整性無相關（P＞0.05）（表3）。
表2
遠期視力影響因素相關性分析結果
表3
遠期視力影響因素的多元回歸分析結果
治療后6個月，無應答組、應答組患眼logMAR BCVA分別為0.86±0.23、0.26±0.14；平均CMT分別為（398.93±104.87）、（255.15±55.18）μm；平均注藥次數分別為（2.53±1.46）、（1.31±0.74）次。兩組患眼平均logMAR BCVA、CMT、平均注藥次數比較，差異均有統計學意義（t=10.293、5.773、3.589，P=0.000、0.000、0.001）。
隨訪中及末次隨訪時，所有患者均未出現高眼壓、眼內炎、玻璃體積血、視網膜撕裂、醫源性白內障等眼部并發癥，以及全身不良反應發生。
3 討論
BRVO繼發ME是導致患者視力降低的主要原因。康柏西普為全人源化重組融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，減少血管滲漏，抑制血管內皮細胞的增生和新生血管的形成，達到治療ME[15]。激光光凝機制是感光細胞和RPE細胞的破壞使內層視網膜的含氧量相對增加，引起小動脈血管收縮，毛細血管網及靜脈血管壓力相對減小，從而減少血管滲漏達到減輕ME的目的[16]。
本研究結果顯示，遠期BCVA與年齡、性別、治療前CMT不相關，而與治療前BCVA呈正相關。治療前BCVA越好，遠期BCVA預后越好，反之亦然，結果與文獻報道一致[17]。已有研究證實病程與患者視力恢復程度相關[6]，故本研究僅納入病程＜3個月的患者。視網膜靜脈阻塞（RVO）早期激光光凝治療，可以加速視網膜出血、ME吸收，有效保護患者現有視力、促進遠期視力提高[18]。抗VEGF藥物治療RVO并發ME效果明顯，不良反應較少，但療效維持時間較短.發病早期及時抗VEGF藥物治療對患者更有益[19]。在側支循環建立之前，應盡可能減少ME，避免光感受器的不可逆損傷，減少其他可能發生的繼發損害，盡可能保持黃斑區正常形態。
本研究結果顯示，兩組患眼治療后1、6個月平均CMT均較治療前降低，結果與文獻報道一致[20, 21]。治療后1個月CMT降低值與遠期視力呈正相關，即CMT降低越大，對康柏西普和激光光凝治療應答越好，遠期視力恢復越好且注藥次數越少，復發后再注射治療，仍可獲得較好視力預后；反之，CMT降低值越小，對治療的應答反應越弱，遠期視力恢復越差且注藥次數越多。提示治療后1個月CMT降低值對后續治療及遠期視力評估有一定指導意義。
已有研究表明，單純橢圓體帶斷裂可以自行修復，而聯合ELM受損后，橢圓體帶不能恢復，說明ELM在對橢圓體帶損傷修復中起重要作用[22]。本研究結果顯示，治療后1個月橢圓體帶完整性與遠期視力無相關性；而Inoue等[23]研究發現治療后12個月仍有患眼橢圓體帶修復，視力恢復。其原因我們推測可能與本研究觀察時間短以及觀察時間點不同所致。
本組患眼BCVA提高程度不及CMT降低明顯，提示ME是影響視功能的主要而非唯一因素。ME消退同時并非一定能完全恢復正常視功能。ELM層完整性的恢復可能對視功能的恢復起到較大作用，首次治療后1個月CMT的變化值與ELM層結構完整性，對視力預后的評估可起到一定的提示價值。
本研究為回顧性分析以及樣本量小、隨訪時間短和評價標準等存在不足，其研究結果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證。
