引用本文： 谷瀟雅, 戴虹, 喻曉兵. 地塞米松玻璃體腔植入劑治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫一年臨床觀察. 中華眼底病雜志, 2018, 34(3): 221-227. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.03.004 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發的黃斑水腫（ME）對視力危害嚴重，其發病機制主要是引起炎癥因子及多種細胞因子的升高；因此，抑制炎性反應是治療ME的關鍵[1]。2009年6月美國食品與藥品管理局批準了0.7 mg地塞米松注射植入劑Ozurdex（美國艾爾健公司）用于治療RVO繼發ME；該裝置能夠緩慢地在6個月時間內向玻璃體腔釋放地塞米松，釋放完成后可完全降解為二氧化碳和水[2]。皮質類固醇激素有強效的抗炎作用，能夠減輕血管滲透性，抑制炎性細胞遷移，幫助內皮細胞穩定連接，抑制包括血管內皮生長因子（VEGF）、前列腺素在內的多種細胞因子合成，以達到緩解ME的作用[3, 4]。大型臨床隨機對照試驗GENEVA研究和國內研究指出該藥能夠在數月時間里提高非缺血型視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）繼發ME患者的視力，降低黃斑厚度，在隨訪期內未見嚴重的全身及眼部不良反應，證實了其療效與安全性[5, 6]。但目前關于中國人群使用Ozurdex后的長期療效尚不清楚。為此，我們采用玻璃體腔注射Ozurdex對一組RVO繼發ME的患者進行了治療，并對其隨訪觀察1年的治療效果及安全性進行了觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年5月至2017年11月在北京醫院眼科接受玻璃體腔注射Ozurdex的RVO繼發ME患者39例39只眼納入本研究。其中，男性27例，女性12例。年齡17～75歲，平均年齡（41.9±16.3）歲。病程10 d～22個月，平均病程（5.0±5.3）個月。39只眼中，CRVO 33只眼，視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）6只眼。缺血型18只眼（缺血型組），非缺血型21只眼（非缺血型組）。既往接受過玻璃體腔注射曲安奈德或雷珠單抗藥物治療22只眼（既往治療組），既往未接受過治療17只眼（初始治療組）。
所有患眼均采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表檢測最佳矯正視力（BCVA），并行眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、熒光素眼底血管造影、眼底彩色照相檢查。同時，采用光相干斷層掃描（OCT）測量黃斑中心視網膜厚度（CMT）。患眼BCVA（13.4±15.3）個字母；眼壓（14.1±2.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；CMT（876.1±437.9）μm。患眼眼底表現為動脈變細、靜脈紆曲、ME，可有視盤水腫、視網膜淺層出血，出血可沿阻塞的靜脈分布并伴有棉絨斑（圖1A）。FFA表現為視網膜循環時間延長、靜脈管壁熒光素滲漏、毛細血管擴張及微動脈瘤形成，黃斑部有熒光素滲漏，出血處表現為遮蔽熒光（圖1B）。OCT檢查可見黃斑中心部位視網膜隆起、神經上皮層間多個弱反射囊腔，可伴有神經上皮下積液（圖2）。缺血型組與非缺血型組患眼BCVA、CMT比較，差異有統計學意義（t=5.12、2.69，P＜0.05）；其他各組患眼之間各指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1，2）。
圖1
患眼彩色眼底及FFA像。1A. 彩色眼底像，視盤水腫，靜脈紆曲，視網膜淺層出血沿阻塞的靜脈分布呈火焰狀，伴有ME；1B. FFA像，靜脈紆曲、管壁熒光素滲漏，毛細血管擴張，微動脈瘤形成，遮蔽熒光沿阻塞的靜脈分布
圖2
患眼OCT像。黃斑中心部位視網膜高度隆起，神經上皮層間多個弱反射囊腔，隱約見其下的神經上皮下積液
表1
缺血型組與非缺血型組患眼BCVA、眼壓及CMT比較
表2
既往治療組與初始治療組患眼BCVA、眼壓及CMT比較
納入標準：（1）經檢眼鏡、FFA、OCT檢查確診的RVO繼發ME患眼，玻璃體腔內至少注射過1次Ozurdex，隨訪期1年；（2）入組前至少3個月玻璃體腔內未注射過曲安奈德，入組前至少2個月玻璃體腔內未注射過雷珠單抗；（3）患眼為有晶狀體眼，且沒有明顯影響視力的白內障。排除標準：（1）有包括糖尿病視網膜病變等在內的其他影響視力的眼病病史；（2）確診為青光眼或既往有全身糖皮質激素使用史。
經醫院倫理委員會批準并取得患者的知情同意后，所有患眼行玻璃體腔注射0.7 mg Ozurdex治療。注射前及注射后3 d使用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼。注射前使用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，常規消毒鋪巾，采用22G專用注射器在距角膜緣3.5 mm處向玻璃體腔注入0.7 mg Ozurdex。注射完畢結膜囊內涂妥布霉素眼膏，無菌紗布覆蓋患眼。注射后第1天觀察患者有無注射后反應，測量眼壓；注射后1、2、3、6、9、12個月定期復診，采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、眼底彩色照相及OCT檢查。隨診3個月后，對于ME復發或療效不佳者，根據患者自身條件考慮玻璃體腔再次注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗。觀察患眼注射前后BCVA、眼壓以及CMT的變化；同時觀察眼部不良反應及全身并發癥的發生情況。
采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析。患眼治療前后BCVA、眼壓以及CMT比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與注射前比較，注射后1個月缺血型組、非缺血型組患眼BCVA均明顯提高，差異有統計學意義（t=3.70、3.69，P＜0.05）。注射后2個月提高最為明顯，平均提高10.5、13.8個字母，差異有統計學意義（t=4.93、6.80，P＜0.05）。注射后3、6個月，部分患眼ME復發，BCVA有所下降，但兩組患眼經再次玻璃體腔注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗治療后，BCVA仍較注射前提高，差異有統計學意義（t=3.24、4.49、2.52、5.84，P＜0.05）。注射后9、12個月，缺血型組患眼BCVA較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=2.08、1.86，P＞0.05）；非缺血型組患眼BCVA較注射前有所提高，差異有統計學意義（t=2.27、2.30，P＜0.05）。注射后不同時間點兩組患眼BCVA比較，差異均無統計學意義（t=0.73、1.10、1.00、1.80、0.86、0.63，P＞0.05）（圖3）。
圖3
缺血型組、非缺血型組患眼BCVA比較。*P＜0.05
與注射前比較，注射后1、2、3、6個月既往治療組、初始治療組患眼BCVA均明顯提高，差異有統計學意義（t=4.32、3.08、6.71、5.53、5.00、2.86、4.62、3.38，P＜0.05）；以注射后2個月提高最為明顯，平均提高14.5、9.0個字母。注射后9、12個月，既往治療組患眼BCVA較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=1.00、0.67，P＞0.05）；初始治療組患眼較注射前仍有所提高，差異統計學意義（t=3.13、3.16，P＜0.05）。注射后不同時間點兩組患眼BCVA比較，注射后12個月之間的差異有統計學意義（t=2.20，P＜0.05），其余時間點之間的差異均無統計學意義（t=1.55、1.94、0.54、0.42、1.71，P＞0.05）（圖4）。
圖4
既往治療組、初始治療組患眼BCVA比較。*P＜0.05
缺血型組、非缺血型組患眼眼壓波動趨勢與BCVA相似。與注射前比較，注射后1、2、3個月兩組患眼眼壓明顯升高，差異有統計學意義（t=4.25、6.09、4.97、5.89、4.47、3.91，P＜0.05）；于注射后2個月升高最為明顯，平均升高9.8、7.0 mmHg。眼壓高于21 mmHg者在單獨使用一種降眼壓藥物點眼后大部分眼壓可降至正常范圍。注射后6、9、12個月，兩組患眼眼壓較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=2.05、0.30、1.98、0.59、0.30、0.13，P＞0.05）。注射后不同時間點兩組患眼眼壓比較，差異均無統計學意義（t=0.30、1.31、0.63、1.71、1.15、0.20，P＞0.05）（圖5）。
圖5
缺血型組、非缺血型組患眼眼壓比較
與注射前比較，注射后1、2、3個月，既往治療組、初始治療組患眼眼壓明顯升高，差異有統計學意義（t=6.25、4.02、5.13、7.68、3.29、5.68，P＜0.05）。注射后6、9、12個月，兩組患眼眼壓較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=1.41、1.41、1.24、1.52、0.64、1.53，P＞0.05）。注射后不同時間點兩組患眼眼壓比較，差異均無統計學意義（t=0.50、0.03、1.91、0.45、0.41、1.43，P＞0.05）（圖6）。
圖6
既往治療組、初始治療組患眼眼壓比較
與注射前比較，注射后1個月，缺血型組、非缺血型組患眼CMT明顯降低，差異有統計學意義（t=5.49、8.18，P＜0.05）。注射后2個月CMT降低最為明顯，平均降低（690.4±400.5）、（371.6±196.5）μm，差異有統計學意義（t=7.31、8.67，P＜0.05）。注射后3～12個月，部分患眼因ME復發再次行玻璃體腔注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗治療，其CMT仍較注射前降低，差異有統計學意義（t=4.15、5.11、4.77、4.18、4.54、2.60、4.60、3.26，P＜0.05）。注射后2、3個月，缺血型組患眼CMT降低程度較非缺血型組更大，差異有統計學意義（t=3.23、2.60，P＜0.05）；其余時間點兩組患眼CMT比較，差異均無統計學意義（t=1.49、2.02、1.98、2.02，P＞0.05）（圖7）。
圖7
缺血型組、非缺血型組患眼CMT比較。 *P＜0.05
注射后1～12個月，既往治療組、初始治療組患眼CMT均較注射前明顯降低，差異有統計學意義（t=6.54、5.73、8.31、5.82、4.06、4.78、4.90、4.25、3.12、5.45、3.00、4.87，P＜0.05）。注射后9、12個月，初始治療組患眼CMT降低程度較既往治療組更大，差異有統計學意義（t=2.53、2.61，P＜0.05）；其余時間點兩組患眼CMT比較，差異均無統計學意義（t=1.57、1.31、1.92、1.95，P＞0.05）（圖8）。
圖8
既往治療組、初始治療組患眼CMT比較。 *P＜0.05
39只眼中，共有27只眼ME復發，占69.2%，平均復發時間（4.5±1.5）個月；其中，選擇再次玻璃體腔注射Ozurdex 11只眼，選擇玻璃體腔注射曲安奈德、雷珠單抗或二者聯合治療16只眼。缺血型組ME復發11只眼，占61.1%，平均復發時間（4.5±1.2）個月；非缺血型組ME復發16只眼，占76.2%，平均復發時間（4.4±1.7）個月。缺血型組、非缺血型組患眼ME復發時間比較，差異無統計學意義（t=0.18，P＞0.05）。既往治療組ME復發17只眼，占77.3%，平均復發時間（4.5±1.5）個月；初始治療組ME復發10只眼，占58.8%，平均復發時間（4.5±1.5）個月。既往治療組、初始治療組ME復發時間比較，差異無統計學意義（t=0.05，P＞0.05）。
隨訪期間出現注射部位結膜下出血14只眼，占35.9%，均可自行吸收。注射后患者主訴眼部不適、眼磨8只眼，占20.5%，局部使用氧氟沙星眼膏后緩解。眼壓≥21 mmHg者1年隨訪期間累計達23只眼，占59.0%；較注射前升高≥10 mmHg者1年隨訪期間累計15只眼，占38.5%；眼壓≥25 mmHg者1年隨訪期間累計16只眼，占41.0%。注射后2個月時眼壓≥25 mmHg者7只眼，占17.9%；其中有2只眼出現短暫的眼壓高于50 mmHg，口服和局部用降眼壓藥物后緩解。19只眼壓升高眼單用一種降眼壓藥物即可控制眼壓，占48.7%。出現明顯的白內障進展并需要手術治療4只眼，占10.3%；其中1只眼為再次注射Ozurdex后出現，其余3只眼均為首次注射后出現。無患者因藥物引起的繼發性青光眼需要行激光光凝或手術治療。所有患者均未出現玻璃體積血、視網膜脫離、眼內炎等嚴重眼部不良反應或全身并發癥。
3 討論
多個研究結果證實，Ozurdex在早期提高患眼視力、緩解ME方面效果明顯[5-9]。GENEVA研究結果顯示，治療組41%的患眼注射后1個月視力提高≥15個字母，于注射后2個月視力提高最為明顯；注射后2個月CMT下降明顯，但注射后6個月變化不明顯；經再次Ozurdex注射后，其視力變化規律與前6個月基本相同[5, 10]。Meyer和Schonfeld[11]研究發現，注射后2個月視力提高最為明顯，且CMT降至最低；但隨診至12個月時，視力較注射前無明顯變化。Coscas等[12]觀察發現，39%的患眼在前2次注射后視力提高＞15個字母，但初次注射后6個月視力較注射前無明顯變化。Ferrini和Ambresin[13]觀察發現，視力在注射后1.9個月提高最為明顯，較注射前提高11.5個字母，整個隨訪期內有33%的患眼視力提高≥15個字母；注射后1個月CMT平均下降275 μm。Ozurdex在中國上市前的臨床研究結果表明，注射后2個月為療效最佳時期，視力提高≥15個字母比例達35%，此時視力平均提高10.6個字母，CMT平均降低407 μm[6]。本研究結果與上述文獻報道結果基本一致。缺血型、非缺血型RVO患眼注射后1個月即出現視力明顯提高和CMT明顯下降，且于注射后2個月提高最為明顯，兩組分別提高10.5、13.8個字母，CMT分別降低690.4、371.6 μm。注射后3個月，部分患眼ME開始復發，視力有所下降，但仍較注射前提高。其ME的平均復發時間在4個月左右，而并非我們以往認為的6個月時間。患眼視力的提高在缺血型組僅持續到注射后6個月，而在非缺血型組則一直延續至注射后12個月。兩組患眼注射后各時間點的CMT均較注射前明顯降低；并且，注射后2、3個月時，缺血型組患眼CMT下降程度較非缺血型組更大。這可能與缺血型RVO患眼本身水腫較重、視力預后較差有關。提示缺血型RVO應盡早進行治療，以提高視力。
我們按注射前是否接受過其他治療將患眼分為既往治療組和初始治療組，兩組患眼視力和CMT變化趨勢同缺血型組和非缺血型組類似。于注射后6個月內視力均較注射前顯著提高；但注射后9、12個月，既往治療組患眼視力較注射前無明顯變化。注射后12個月，初始治療組患眼視力較既往治療組更好。提示初始治療組患眼長期隨訪視力更好。我們分析認為，Ozurdex治療RVO繼發ME在注射后6個月內提高患眼視力、降低CMT方面效果顯著，注射后12個月的視力、CMT主要取決于患眼是否為缺血型RVO。從長期隨訪結果來看，相對于既往曾接受過其他治療的患眼而言，Ozurdex更適合初始治療，視力預后更好。
既往研究發現，注射Ozurdex后短期內最常見眼部不良反應為結膜下出血和眼壓升高，長期不良反應主要為白內障進展[5, 10]；并且，其出現白內障與繼發性青光眼的比例較目前其他糖皮質激素特別是曲安奈德低[2, 14, 15]。GENEVA研究發現，注射后2個月眼壓升高最為明顯，此時眼壓≥25 mmHg的比例約為16%；注射后6個月時與安慰劑組無明顯差異；大部分的繼發性青光眼可通過局部點降眼壓藥水控制，注射后6個月約24%的患眼仍需藥物控制，有0.6%的患眼需抗青光眼手術治療[5]。繼發性青光眼的發生率為7.0%～28.5%不等[6, 11, 12, 16, 17]。這與統計的時間點、統計方法、樣本量有很大關系。本組患眼注射后1個月眼壓即有非常顯著的升高；于注射后2個月最為明顯，≥25 mmHg者占17.9%；注射后6～12個月，眼壓較注射前無明顯變化。1年隨訪期間，眼壓≥21 mmHg者累計高達59.0%，≥25 mmHg者累計達41.0%。雖然出現繼發性眼壓升高的比例較高，并且有2例患者出現短暫的眼壓高于50 mmHg，但并沒有患者需要行激光光凝或手術治療。結合既往報道和本研究觀察結果，我們建議注射后3個月內需特別注意眼壓的監測，尤其是糖皮質激素水平最高、治療效果最好的2個月時，最好能夠每周監測眼壓。如果眼壓較注射前升高≥10 mmHg或≥25 mmHg則需要使用降眼壓藥物。
作為糖皮質激素治療的主要副反應之一，白內障進展也是學者們關注的重點。目前普遍認為6個月的隨訪期內白內障進展比例不高，為7.3%～13.3%不等[5, 12]。越來越多的證據表明，如果把隨訪期延長到12個月甚至更長，糖皮質激素對晶狀體的作用就會顯現出來，特別是重復注射Ozurdex時。GENEVA延長研究治療組發現，白內障發病率為29.8%，較注射后6個月時的10.5%明顯增加；而此時安慰劑組白內障發病率僅為5.7%[10]。其他相關報道長期隨訪白內障進展比例為3.9%～58.8%不等[11, 18]。本研究結果顯示，整個隨訪期內共4只眼出現明顯的白內障進展，占12.1%，均為CRVO患者。其中1只眼為再次注射Ozurdex后出現，其余3只眼均為首次注射后出現。我們考慮造成不同結果差異的原因可能與注射次數有關。
既往研究統計的RVO繼發ME平均復發時間為注射后3～4個月[10, 12]。與之吻合，本研究69.2%的患眼ME復發，平均復發時間為4.5個月。一旦ME復發，就會涉及治療與再次注射的問題。由于經濟以及患者個人方面的原因，不是所有患者都會再次接受Ozurdex治療，這就涉及糖皮質激素與抗VEGF藥物選擇的問題。我們曾進行過一項Ozurdex對比雷珠單抗治療RVO繼發ME的臨床研究，在6個月的隨訪期內視力提高程度兩者無明顯差異；注射后1、6個月，Ozurdex緩解ME的效果較雷珠單抗更好；6個月內Ozurdex組平均注射1.6次，雷珠單抗組平均注射3.4次，Ozurdex確實為患者減少了注藥次數，但其眼壓升高比例明顯增高[19]。以上特點都是指導醫生制定個性化治療方案的依據。
本研究結果表明，玻璃體腔注射Ozurdex治療RVO繼發ME在注射后6個月內提高視力以及降低CMT方面效果好，注射后1個月即有顯著改善，注射后2個月左右療效最為顯著；非缺血型及初始治療RVO患眼長期隨訪視力更好。該治療方式的短期眼部不良反應主要為眼壓升高，長期眼部不良反應為白內障進展；臨床應注意定期密切監測眼壓，及時給予降眼壓藥物，以避免影響患者視力。制定個性化治療方案時，Ozurdex更適合非缺血型、早期缺血型、初始治療、人工晶狀體眼、基線眼壓較低的RVO繼發ME者。同等條件下如果患者不能堅持隨訪，也可優先考慮Ozurdex注射。Ozurdex眼內注射后，ME復發通常在4個月左右，此時可以選擇聯合抗VEGF藥物或者再次重復注射Ozurdex。鑒于本研究為樣本量較小的回顧性研究，且分組不能完全匹配，存在偏倚，其結果有待大樣本量的隨機對照研究進一步驗證。
視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發的黃斑水腫（ME）對視力危害嚴重，其發病機制主要是引起炎癥因子及多種細胞因子的升高；因此，抑制炎性反應是治療ME的關鍵[1]。2009年6月美國食品與藥品管理局批準了0.7 mg地塞米松注射植入劑Ozurdex（美國艾爾健公司）用于治療RVO繼發ME；該裝置能夠緩慢地在6個月時間內向玻璃體腔釋放地塞米松，釋放完成后可完全降解為二氧化碳和水[2]。皮質類固醇激素有強效的抗炎作用，能夠減輕血管滲透性，抑制炎性細胞遷移，幫助內皮細胞穩定連接，抑制包括血管內皮生長因子（VEGF）、前列腺素在內的多種細胞因子合成，以達到緩解ME的作用[3, 4]。大型臨床隨機對照試驗GENEVA研究和國內研究指出該藥能夠在數月時間里提高非缺血型視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）繼發ME患者的視力，降低黃斑厚度，在隨訪期內未見嚴重的全身及眼部不良反應，證實了其療效與安全性[5, 6]。但目前關于中國人群使用Ozurdex后的長期療效尚不清楚。為此，我們采用玻璃體腔注射Ozurdex對一組RVO繼發ME的患者進行了治療，并對其隨訪觀察1年的治療效果及安全性進行了觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年5月至2017年11月在北京醫院眼科接受玻璃體腔注射Ozurdex的RVO繼發ME患者39例39只眼納入本研究。其中，男性27例，女性12例。年齡17～75歲，平均年齡（41.9±16.3）歲。病程10 d～22個月，平均病程（5.0±5.3）個月。39只眼中，CRVO 33只眼，視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）6只眼。缺血型18只眼（缺血型組），非缺血型21只眼（非缺血型組）。既往接受過玻璃體腔注射曲安奈德或雷珠單抗藥物治療22只眼（既往治療組），既往未接受過治療17只眼（初始治療組）。
所有患眼均采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表檢測最佳矯正視力（BCVA），并行眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、熒光素眼底血管造影、眼底彩色照相檢查。同時，采用光相干斷層掃描（OCT）測量黃斑中心視網膜厚度（CMT）。患眼BCVA（13.4±15.3）個字母；眼壓（14.1±2.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；CMT（876.1±437.9）μm。患眼眼底表現為動脈變細、靜脈紆曲、ME，可有視盤水腫、視網膜淺層出血，出血可沿阻塞的靜脈分布并伴有棉絨斑（圖1A）。FFA表現為視網膜循環時間延長、靜脈管壁熒光素滲漏、毛細血管擴張及微動脈瘤形成，黃斑部有熒光素滲漏，出血處表現為遮蔽熒光（圖1B）。OCT檢查可見黃斑中心部位視網膜隆起、神經上皮層間多個弱反射囊腔，可伴有神經上皮下積液（圖2）。缺血型組與非缺血型組患眼BCVA、CMT比較，差異有統計學意義（t=5.12、2.69，P＜0.05）；其他各組患眼之間各指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1，2）。
圖1
患眼彩色眼底及FFA像。1A. 彩色眼底像，視盤水腫，靜脈紆曲，視網膜淺層出血沿阻塞的靜脈分布呈火焰狀，伴有ME；1B. FFA像，靜脈紆曲、管壁熒光素滲漏，毛細血管擴張，微動脈瘤形成，遮蔽熒光沿阻塞的靜脈分布
圖2
患眼OCT像。黃斑中心部位視網膜高度隆起，神經上皮層間多個弱反射囊腔，隱約見其下的神經上皮下積液
表1
缺血型組與非缺血型組患眼BCVA、眼壓及CMT比較
表2
既往治療組與初始治療組患眼BCVA、眼壓及CMT比較
納入標準：（1）經檢眼鏡、FFA、OCT檢查確診的RVO繼發ME患眼，玻璃體腔內至少注射過1次Ozurdex，隨訪期1年；（2）入組前至少3個月玻璃體腔內未注射過曲安奈德，入組前至少2個月玻璃體腔內未注射過雷珠單抗；（3）患眼為有晶狀體眼，且沒有明顯影響視力的白內障。排除標準：（1）有包括糖尿病視網膜病變等在內的其他影響視力的眼病病史；（2）確診為青光眼或既往有全身糖皮質激素使用史。
經醫院倫理委員會批準并取得患者的知情同意后，所有患眼行玻璃體腔注射0.7 mg Ozurdex治療。注射前及注射后3 d使用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼。注射前使用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，常規消毒鋪巾，采用22G專用注射器在距角膜緣3.5 mm處向玻璃體腔注入0.7 mg Ozurdex。注射完畢結膜囊內涂妥布霉素眼膏，無菌紗布覆蓋患眼。注射后第1天觀察患者有無注射后反應，測量眼壓；注射后1、2、3、6、9、12個月定期復診，采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、眼底彩色照相及OCT檢查。隨診3個月后，對于ME復發或療效不佳者，根據患者自身條件考慮玻璃體腔再次注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗。觀察患眼注射前后BCVA、眼壓以及CMT的變化；同時觀察眼部不良反應及全身并發癥的發生情況。
采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析。患眼治療前后BCVA、眼壓以及CMT比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與注射前比較，注射后1個月缺血型組、非缺血型組患眼BCVA均明顯提高，差異有統計學意義（t=3.70、3.69，P＜0.05）。注射后2個月提高最為明顯，平均提高10.5、13.8個字母，差異有統計學意義（t=4.93、6.80，P＜0.05）。注射后3、6個月，部分患眼ME復發，BCVA有所下降，但兩組患眼經再次玻璃體腔注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗治療后，BCVA仍較注射前提高，差異有統計學意義（t=3.24、4.49、2.52、5.84，P＜0.05）。注射后9、12個月，缺血型組患眼BCVA較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=2.08、1.86，P＞0.05）；非缺血型組患眼BCVA較注射前有所提高，差異有統計學意義（t=2.27、2.30，P＜0.05）。注射后不同時間點兩組患眼BCVA比較，差異均無統計學意義（t=0.73、1.10、1.00、1.80、0.86、0.63，P＞0.05）（圖3）。
圖3
缺血型組、非缺血型組患眼BCVA比較。*P＜0.05
與注射前比較，注射后1、2、3、6個月既往治療組、初始治療組患眼BCVA均明顯提高，差異有統計學意義（t=4.32、3.08、6.71、5.53、5.00、2.86、4.62、3.38，P＜0.05）；以注射后2個月提高最為明顯，平均提高14.5、9.0個字母。注射后9、12個月，既往治療組患眼BCVA較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=1.00、0.67，P＞0.05）；初始治療組患眼較注射前仍有所提高，差異統計學意義（t=3.13、3.16，P＜0.05）。注射后不同時間點兩組患眼BCVA比較，注射后12個月之間的差異有統計學意義（t=2.20，P＜0.05），其余時間點之間的差異均無統計學意義（t=1.55、1.94、0.54、0.42、1.71，P＞0.05）（圖4）。
圖4
既往治療組、初始治療組患眼BCVA比較。*P＜0.05
缺血型組、非缺血型組患眼眼壓波動趨勢與BCVA相似。與注射前比較，注射后1、2、3個月兩組患眼眼壓明顯升高，差異有統計學意義（t=4.25、6.09、4.97、5.89、4.47、3.91，P＜0.05）；于注射后2個月升高最為明顯，平均升高9.8、7.0 mmHg。眼壓高于21 mmHg者在單獨使用一種降眼壓藥物點眼后大部分眼壓可降至正常范圍。注射后6、9、12個月，兩組患眼眼壓較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=2.05、0.30、1.98、0.59、0.30、0.13，P＞0.05）。注射后不同時間點兩組患眼眼壓比較，差異均無統計學意義（t=0.30、1.31、0.63、1.71、1.15、0.20，P＞0.05）（圖5）。
圖5
缺血型組、非缺血型組患眼眼壓比較
與注射前比較，注射后1、2、3個月，既往治療組、初始治療組患眼眼壓明顯升高，差異有統計學意義（t=6.25、4.02、5.13、7.68、3.29、5.68，P＜0.05）。注射后6、9、12個月，兩組患眼眼壓較注射前無明顯變化，差異無統計學意義（t=1.41、1.41、1.24、1.52、0.64、1.53，P＞0.05）。注射后不同時間點兩組患眼眼壓比較，差異均無統計學意義（t=0.50、0.03、1.91、0.45、0.41、1.43，P＞0.05）（圖6）。
圖6
既往治療組、初始治療組患眼眼壓比較
與注射前比較，注射后1個月，缺血型組、非缺血型組患眼CMT明顯降低，差異有統計學意義（t=5.49、8.18，P＜0.05）。注射后2個月CMT降低最為明顯，平均降低（690.4±400.5）、（371.6±196.5）μm，差異有統計學意義（t=7.31、8.67，P＜0.05）。注射后3～12個月，部分患眼因ME復發再次行玻璃體腔注射Ozurdex、曲安奈德或雷珠單抗治療，其CMT仍較注射前降低，差異有統計學意義（t=4.15、5.11、4.77、4.18、4.54、2.60、4.60、3.26，P＜0.05）。注射后2、3個月，缺血型組患眼CMT降低程度較非缺血型組更大，差異有統計學意義（t=3.23、2.60，P＜0.05）；其余時間點兩組患眼CMT比較，差異均無統計學意義（t=1.49、2.02、1.98、2.02，P＞0.05）（圖7）。
圖7
缺血型組、非缺血型組患眼CMT比較。 *P＜0.05
注射后1～12個月，既往治療組、初始治療組患眼CMT均較注射前明顯降低，差異有統計學意義（t=6.54、5.73、8.31、5.82、4.06、4.78、4.90、4.25、3.12、5.45、3.00、4.87，P＜0.05）。注射后9、12個月，初始治療組患眼CMT降低程度較既往治療組更大，差異有統計學意義（t=2.53、2.61，P＜0.05）；其余時間點兩組患眼CMT比較，差異均無統計學意義（t=1.57、1.31、1.92、1.95，P＞0.05）（圖8）。
圖8
既往治療組、初始治療組患眼CMT比較。 *P＜0.05
39只眼中，共有27只眼ME復發，占69.2%，平均復發時間（4.5±1.5）個月；其中，選擇再次玻璃體腔注射Ozurdex 11只眼，選擇玻璃體腔注射曲安奈德、雷珠單抗或二者聯合治療16只眼。缺血型組ME復發11只眼，占61.1%，平均復發時間（4.5±1.2）個月；非缺血型組ME復發16只眼，占76.2%，平均復發時間（4.4±1.7）個月。缺血型組、非缺血型組患眼ME復發時間比較，差異無統計學意義（t=0.18，P＞0.05）。既往治療組ME復發17只眼，占77.3%，平均復發時間（4.5±1.5）個月；初始治療組ME復發10只眼，占58.8%，平均復發時間（4.5±1.5）個月。既往治療組、初始治療組ME復發時間比較，差異無統計學意義（t=0.05，P＞0.05）。
隨訪期間出現注射部位結膜下出血14只眼，占35.9%，均可自行吸收。注射后患者主訴眼部不適、眼磨8只眼，占20.5%，局部使用氧氟沙星眼膏后緩解。眼壓≥21 mmHg者1年隨訪期間累計達23只眼，占59.0%；較注射前升高≥10 mmHg者1年隨訪期間累計15只眼，占38.5%；眼壓≥25 mmHg者1年隨訪期間累計16只眼，占41.0%。注射后2個月時眼壓≥25 mmHg者7只眼，占17.9%；其中有2只眼出現短暫的眼壓高于50 mmHg，口服和局部用降眼壓藥物后緩解。19只眼壓升高眼單用一種降眼壓藥物即可控制眼壓，占48.7%。出現明顯的白內障進展并需要手術治療4只眼，占10.3%；其中1只眼為再次注射Ozurdex后出現，其余3只眼均為首次注射后出現。無患者因藥物引起的繼發性青光眼需要行激光光凝或手術治療。所有患者均未出現玻璃體積血、視網膜脫離、眼內炎等嚴重眼部不良反應或全身并發癥。
3 討論
多個研究結果證實，Ozurdex在早期提高患眼視力、緩解ME方面效果明顯[5-9]。GENEVA研究結果顯示，治療組41%的患眼注射后1個月視力提高≥15個字母，于注射后2個月視力提高最為明顯；注射后2個月CMT下降明顯，但注射后6個月變化不明顯；經再次Ozurdex注射后，其視力變化規律與前6個月基本相同[5, 10]。Meyer和Schonfeld[11]研究發現，注射后2個月視力提高最為明顯，且CMT降至最低；但隨診至12個月時，視力較注射前無明顯變化。Coscas等[12]觀察發現，39%的患眼在前2次注射后視力提高＞15個字母，但初次注射后6個月視力較注射前無明顯變化。Ferrini和Ambresin[13]觀察發現，視力在注射后1.9個月提高最為明顯，較注射前提高11.5個字母，整個隨訪期內有33%的患眼視力提高≥15個字母；注射后1個月CMT平均下降275 μm。Ozurdex在中國上市前的臨床研究結果表明，注射后2個月為療效最佳時期，視力提高≥15個字母比例達35%，此時視力平均提高10.6個字母，CMT平均降低407 μm[6]。本研究結果與上述文獻報道結果基本一致。缺血型、非缺血型RVO患眼注射后1個月即出現視力明顯提高和CMT明顯下降，且于注射后2個月提高最為明顯，兩組分別提高10.5、13.8個字母，CMT分別降低690.4、371.6 μm。注射后3個月，部分患眼ME開始復發，視力有所下降，但仍較注射前提高。其ME的平均復發時間在4個月左右，而并非我們以往認為的6個月時間。患眼視力的提高在缺血型組僅持續到注射后6個月，而在非缺血型組則一直延續至注射后12個月。兩組患眼注射后各時間點的CMT均較注射前明顯降低；并且，注射后2、3個月時，缺血型組患眼CMT下降程度較非缺血型組更大。這可能與缺血型RVO患眼本身水腫較重、視力預后較差有關。提示缺血型RVO應盡早進行治療，以提高視力。
我們按注射前是否接受過其他治療將患眼分為既往治療組和初始治療組，兩組患眼視力和CMT變化趨勢同缺血型組和非缺血型組類似。于注射后6個月內視力均較注射前顯著提高；但注射后9、12個月，既往治療組患眼視力較注射前無明顯變化。注射后12個月，初始治療組患眼視力較既往治療組更好。提示初始治療組患眼長期隨訪視力更好。我們分析認為，Ozurdex治療RVO繼發ME在注射后6個月內提高患眼視力、降低CMT方面效果顯著，注射后12個月的視力、CMT主要取決于患眼是否為缺血型RVO。從長期隨訪結果來看，相對于既往曾接受過其他治療的患眼而言，Ozurdex更適合初始治療，視力預后更好。
既往研究發現，注射Ozurdex后短期內最常見眼部不良反應為結膜下出血和眼壓升高，長期不良反應主要為白內障進展[5, 10]；并且，其出現白內障與繼發性青光眼的比例較目前其他糖皮質激素特別是曲安奈德低[2, 14, 15]。GENEVA研究發現，注射后2個月眼壓升高最為明顯，此時眼壓≥25 mmHg的比例約為16%；注射后6個月時與安慰劑組無明顯差異；大部分的繼發性青光眼可通過局部點降眼壓藥水控制，注射后6個月約24%的患眼仍需藥物控制，有0.6%的患眼需抗青光眼手術治療[5]。繼發性青光眼的發生率為7.0%～28.5%不等[6, 11, 12, 16, 17]。這與統計的時間點、統計方法、樣本量有很大關系。本組患眼注射后1個月眼壓即有非常顯著的升高；于注射后2個月最為明顯，≥25 mmHg者占17.9%；注射后6～12個月，眼壓較注射前無明顯變化。1年隨訪期間，眼壓≥21 mmHg者累計高達59.0%，≥25 mmHg者累計達41.0%。雖然出現繼發性眼壓升高的比例較高，并且有2例患者出現短暫的眼壓高于50 mmHg，但并沒有患者需要行激光光凝或手術治療。結合既往報道和本研究觀察結果，我們建議注射后3個月內需特別注意眼壓的監測，尤其是糖皮質激素水平最高、治療效果最好的2個月時，最好能夠每周監測眼壓。如果眼壓較注射前升高≥10 mmHg或≥25 mmHg則需要使用降眼壓藥物。
作為糖皮質激素治療的主要副反應之一，白內障進展也是學者們關注的重點。目前普遍認為6個月的隨訪期內白內障進展比例不高，為7.3%～13.3%不等[5, 12]。越來越多的證據表明，如果把隨訪期延長到12個月甚至更長，糖皮質激素對晶狀體的作用就會顯現出來，特別是重復注射Ozurdex時。GENEVA延長研究治療組發現，白內障發病率為29.8%，較注射后6個月時的10.5%明顯增加；而此時安慰劑組白內障發病率僅為5.7%[10]。其他相關報道長期隨訪白內障進展比例為3.9%～58.8%不等[11, 18]。本研究結果顯示，整個隨訪期內共4只眼出現明顯的白內障進展，占12.1%，均為CRVO患者。其中1只眼為再次注射Ozurdex后出現，其余3只眼均為首次注射后出現。我們考慮造成不同結果差異的原因可能與注射次數有關。
既往研究統計的RVO繼發ME平均復發時間為注射后3～4個月[10, 12]。與之吻合，本研究69.2%的患眼ME復發，平均復發時間為4.5個月。一旦ME復發，就會涉及治療與再次注射的問題。由于經濟以及患者個人方面的原因，不是所有患者都會再次接受Ozurdex治療，這就涉及糖皮質激素與抗VEGF藥物選擇的問題。我們曾進行過一項Ozurdex對比雷珠單抗治療RVO繼發ME的臨床研究，在6個月的隨訪期內視力提高程度兩者無明顯差異；注射后1、6個月，Ozurdex緩解ME的效果較雷珠單抗更好；6個月內Ozurdex組平均注射1.6次，雷珠單抗組平均注射3.4次，Ozurdex確實為患者減少了注藥次數，但其眼壓升高比例明顯增高[19]。以上特點都是指導醫生制定個性化治療方案的依據。
本研究結果表明，玻璃體腔注射Ozurdex治療RVO繼發ME在注射后6個月內提高視力以及降低CMT方面效果好，注射后1個月即有顯著改善，注射后2個月左右療效最為顯著；非缺血型及初始治療RVO患眼長期隨訪視力更好。該治療方式的短期眼部不良反應主要為眼壓升高，長期眼部不良反應為白內障進展；臨床應注意定期密切監測眼壓，及時給予降眼壓藥物，以避免影響患者視力。制定個性化治療方案時，Ozurdex更適合非缺血型、早期缺血型、初始治療、人工晶狀體眼、基線眼壓較低的RVO繼發ME者。同等條件下如果患者不能堅持隨訪，也可優先考慮Ozurdex注射。Ozurdex眼內注射后，ME復發通常在4個月左右，此時可以選擇聯合抗VEGF藥物或者再次重復注射Ozurdex。鑒于本研究為樣本量較小的回顧性研究，且分組不能完全匹配，存在偏倚，其結果有待大樣本量的隨機對照研究進一步驗證。
