引用本文： 謝洪彬, 楊美娜, 梁思穎, 王欣, 周敏, 陳青山. 玻璃體腔注射康柏西普輔助全身藥物系統治療非感染性難治性葡萄膜炎黃斑水腫九例. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 639-641. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.022 復制
局部及全身糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑單獨或聯合使用治療葡萄膜炎黃斑水腫（UME），大多數患者預后良好，但仍有部分患者因反復發作、藥物難以耐受或不應答，形成難治性UME[1, 2]。已有研究表明，在糖皮質激素和免疫抑制劑使用劑量不變的情況下，玻璃體腔注射雷珠單抗或貝伐單抗能夠有效治療黃斑水腫，同時減輕糖皮質激素及免疫抑制劑的全身副作用[3, 4]；但其存在靶點單一、作用時間短、需要多次反復注射等不足[5]。康柏西普是一種新型重組可溶性血管內皮生長因子（VEGF）受體蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，對多種眼底血管性疾病具有較好療效及良好的安全性[6, 7]。但目前關于康柏西普輔助全身藥物系統治療難治性UME的療效尚不明確。為此，我們在全身藥物系統治療的基礎上輔以玻璃體腔注射康柏西普（IVC）對一組非感染性難治性UME進行了治療，現總結其安全性和臨床療效報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并遵守自愿原則和赫爾辛基宣言的前瞻性、無對照、開放性研究。2014年10月至2016年9月在深圳市眼科醫院經眼底照相、熒光素眼底血管造影和光相干斷層掃描（OCT）檢查確診為非感染性難治性UME的9例患者9只眼納入本研究。其中，男性3例3只眼，女性6例6只眼；年齡21～52歲，平均年齡（36.44±11.24）歲。均為單眼。Vogt-Koyanagi-Harada綜合征1例，Beh?et病2例，特發性中間葡萄膜炎2例，特發性全葡萄膜炎4例。
納入標準：（1）經葡萄膜炎全身藥物系統治療＞3個月，但單眼黃斑水腫不改善且葡萄膜炎為低炎癥性或非活動性[8]；（2）臨床明確診斷為非感染性UME，OCT測得黃斑中心凹厚度（CMT）≥300 μm；（3）經葡萄膜炎全身藥物系統治療后黃斑水腫消失，但隨糖皮質激素減量而單眼黃斑水腫復發；（4）已行葡萄膜炎全身藥物系統治療，但不能耐受加用免疫抑制劑或存在嚴重副作用的單眼黃斑水腫；（5）存在不同程度的視力損害；（6）治療前眼壓正常，晶狀體透明；（7）無眼部或全身其他可致黃斑病變的疾病史或手術史。排除標準：（1）梅毒、真菌、結核、弓形蟲等感染性葡萄膜炎；（2）3個月內接受過眼內手術或眼內藥物注射；（3）OCT檢查發現存在黃斑前膜或玻璃體視網膜界面牽拉；（4）眼內炎癥明顯加重，屈光間質混濁影響眼底觀察。
所有患者均接受全身藥物系統治療3個月以上，再輔助行IVC治療。9例患者中，Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、特發性中間葡萄膜炎、1例Beh?et病、3例特發性全葡萄膜炎患者經口服環孢素150.0～200.0 mg/d聯合小劑量潑尼松15.0～30.0 mg/d治療；1例Beh?et病、1例特發性全葡萄膜炎患者經口服甲氨蝶呤12.5 mg/周聯合小劑量潑尼松20.0 mg/d治療。IVC治療前，所有患眼均采用糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表檢測最佳矯正視力（BCVA）；采用OCT測量CMT。患眼平均BCVA為（60.56土8.19）個字母，平均CMT為（496.89土79.18）μm。參照文獻[9]的方法，給予所有患眼玻璃體腔注入10 mg/ml康柏西普（商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司）0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）治療。參照文獻[10]確立重復注射指征。OCT檢查發現黃斑水腫不消退，且眼前節、眼后節炎癥分級≤1級可重復注射；OCT檢查發現黃斑水腫不消退，但眼前節、眼后節炎癥分級＞1級，不再重復注射。所有患眼均僅接受IVC治療1次。所有患者在IVC治療前后3個月內，糖皮質激素及免疫抑制劑劑量不變。
所有患者每一個月隨訪1次，隨訪時間3～6個月，平均隨訪時間（4.67±1.59）個月，無1例失訪。IVC治療后2周和1、3個月，采用與IVC治療前相同的方法重復行BCVA及OCT檢查，對比分析IVC治療前后患眼BCVA及CMT的變化情況。同時記錄其眼壓、晶狀體透明度、玻璃體混濁度以及相關并發癥的發生情況。以BCVA下降、CMT增加為黃斑水腫復發，觀察IVC治療后3個月患眼黃斑水腫的復發情況。
采用SPSS 21.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差（
）表示。IVC治療前后BCVA、CMT均呈非正態分布，其比較采用非參數檢驗的Wilcoxon秩和檢驗。IVC治療前后各時間點BCVA、CMT相關性采用直線相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
IVC治療后2周及1、3個月，患眼平均BCVA分別為（74.56土5.18）、（80.89±2.85）、（73.44±12.46）個字母；均較IVC治療前明顯提高，差異有統計學意義（Z=3.10、3.58、2.03，P＜0.05）。IVC治療后各時間點患眼平均BCVA字母數兩兩比較，IVC治療后2周與1個月之間的差異有統計學意義（Z=2.66，P=0.01）；而IVC治療后2周與3個月之間（Z=0.31，P=0.76）、IVC治療后1個月與3個月之間（Z=0.75，P=0.45）的差異均無統計學意義（圖1）。
圖1
IVC治療前后患眼平均BCVA字母數比較
IVC治療后2周及1、3個月，患眼平均CMT分別為（309.56±54.08）、（230.00土22.98）、（265.11±78.45）μm；均較IVC治療前明顯降低，差異有統計學意義（Z=3.23、3.58、3.49，P＜0.05）。IVC治療后各時間點患眼平均CMT兩兩比較，IVC治療后2周與1個月之間的差異有統計學意義（Z=3.05，P=0.02）；而IVC治療后2周與3個月（Z=1.55，P=0.12）、IVC治療后1個月與3個月（Z=0.13，P=0.90）之間的差異均無統計學意義（圖2）。
圖2
IVC治療前后患眼平均CMT比較
IVC治療后3個月，黃斑水腫復發4只眼，占44.4%。眼部檢查發現其眼前節、眼后節炎癥分級＞1級，未再予以重復IVC治療，增加糖皮質激素劑量后眼內炎癥控制。
相關性分析結果顯示，患眼IVC治療后2周BCVA字母數與IVC治療前BCVA字母數呈正相關（r=0.73，P=0.03），與IVC治療前CMT無相關性（r=0.23，P=0.55）；患眼IVC治療后2周、3個月BCVA字母數與CMT呈顯著負相關（r=0.69、0.76，P=0.04、0.02）；其余各時間點患眼BCVA字母數之間及其與CMT之間均無顯著相關性（P＞0.05）。
所有患者均未發生心腦血管意外、眼壓升高、醫源性白內障、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥反應等全身不良反應及眼部并發癥。
3 討論
本研究結果顯示，IVC治療后2周及1、3個月，患眼BCVA及CMT均較IVC治療前有改善。說明在全身藥物系統治療的基礎上再輔以IVC可有效治療非感染性難治性UME。IVC治療后2周患眼CMT下降最明顯，而IVC治療后1個月患眼BCVA提高最明顯。說明IVC輔助治療非感染性難治性UME的藥效在注射后2周到1個月最佳，且視網膜功能恢復晚于視網膜解剖恢復。我們還發現，IVC治療后3個月，有44.4%的患眼黃斑水腫復發。有研究表明，康柏西普在玻璃體腔中的藥效僅能維持1個月左右[6]。而本組復發患者IVC治療后已達2個月以上，考慮其黃斑水腫復發主要由葡萄膜炎復發引起，與玻璃體腔中康柏西普的有效作用濃度下降無關。
本研究相關性分析結果顯示，患眼IVC治療后BCVA與IVC治療前BCVA呈正相關，與IVC治療前CMT無明顯相關性。說明IVC治療前視力是影響IVC治療后視力恢復的關鍵因素，而IVC治療前的黃斑水腫程度不影響IVC治療后視力恢復。
本研究結果初步證實在糖皮質激素和免疫抑制劑使用劑量不變且眼內炎癥控制良好的條件下，IVC可以作為非感染性難治性UME的輔助治療手段，減少糖皮質激素使用劑量，降低CMT，提高視力。但由于本研究存在樣本量小、隨訪時間短且缺乏對照等不足，有關IVC輔助全身藥物系統治療非感染性難治性UME的長期療效、安全性以及重復注射指征等尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以證實和明確。
局部及全身糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑單獨或聯合使用治療葡萄膜炎黃斑水腫（UME），大多數患者預后良好，但仍有部分患者因反復發作、藥物難以耐受或不應答，形成難治性UME[1, 2]。已有研究表明，在糖皮質激素和免疫抑制劑使用劑量不變的情況下，玻璃體腔注射雷珠單抗或貝伐單抗能夠有效治療黃斑水腫，同時減輕糖皮質激素及免疫抑制劑的全身副作用[3, 4]；但其存在靶點單一、作用時間短、需要多次反復注射等不足[5]。康柏西普是一種新型重組可溶性血管內皮生長因子（VEGF）受體蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，對多種眼底血管性疾病具有較好療效及良好的安全性[6, 7]。但目前關于康柏西普輔助全身藥物系統治療難治性UME的療效尚不明確。為此，我們在全身藥物系統治療的基礎上輔以玻璃體腔注射康柏西普（IVC）對一組非感染性難治性UME進行了治療，現總結其安全性和臨床療效報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并遵守自愿原則和赫爾辛基宣言的前瞻性、無對照、開放性研究。2014年10月至2016年9月在深圳市眼科醫院經眼底照相、熒光素眼底血管造影和光相干斷層掃描（OCT）檢查確診為非感染性難治性UME的9例患者9只眼納入本研究。其中，男性3例3只眼，女性6例6只眼；年齡21～52歲，平均年齡（36.44±11.24）歲。均為單眼。Vogt-Koyanagi-Harada綜合征1例，Beh?et病2例，特發性中間葡萄膜炎2例，特發性全葡萄膜炎4例。
納入標準：（1）經葡萄膜炎全身藥物系統治療＞3個月，但單眼黃斑水腫不改善且葡萄膜炎為低炎癥性或非活動性[8]；（2）臨床明確診斷為非感染性UME，OCT測得黃斑中心凹厚度（CMT）≥300 μm；（3）經葡萄膜炎全身藥物系統治療后黃斑水腫消失，但隨糖皮質激素減量而單眼黃斑水腫復發；（4）已行葡萄膜炎全身藥物系統治療，但不能耐受加用免疫抑制劑或存在嚴重副作用的單眼黃斑水腫；（5）存在不同程度的視力損害；（6）治療前眼壓正常，晶狀體透明；（7）無眼部或全身其他可致黃斑病變的疾病史或手術史。排除標準：（1）梅毒、真菌、結核、弓形蟲等感染性葡萄膜炎；（2）3個月內接受過眼內手術或眼內藥物注射；（3）OCT檢查發現存在黃斑前膜或玻璃體視網膜界面牽拉；（4）眼內炎癥明顯加重，屈光間質混濁影響眼底觀察。
所有患者均接受全身藥物系統治療3個月以上，再輔助行IVC治療。9例患者中，Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、特發性中間葡萄膜炎、1例Beh?et病、3例特發性全葡萄膜炎患者經口服環孢素150.0～200.0 mg/d聯合小劑量潑尼松15.0～30.0 mg/d治療；1例Beh?et病、1例特發性全葡萄膜炎患者經口服甲氨蝶呤12.5 mg/周聯合小劑量潑尼松20.0 mg/d治療。IVC治療前，所有患眼均采用糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表檢測最佳矯正視力（BCVA）；采用OCT測量CMT。患眼平均BCVA為（60.56土8.19）個字母，平均CMT為（496.89土79.18）μm。參照文獻[9]的方法，給予所有患眼玻璃體腔注入10 mg/ml康柏西普（商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司）0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）治療。參照文獻[10]確立重復注射指征。OCT檢查發現黃斑水腫不消退，且眼前節、眼后節炎癥分級≤1級可重復注射；OCT檢查發現黃斑水腫不消退，但眼前節、眼后節炎癥分級＞1級，不再重復注射。所有患眼均僅接受IVC治療1次。所有患者在IVC治療前后3個月內，糖皮質激素及免疫抑制劑劑量不變。
所有患者每一個月隨訪1次，隨訪時間3～6個月，平均隨訪時間（4.67±1.59）個月，無1例失訪。IVC治療后2周和1、3個月，采用與IVC治療前相同的方法重復行BCVA及OCT檢查，對比分析IVC治療前后患眼BCVA及CMT的變化情況。同時記錄其眼壓、晶狀體透明度、玻璃體混濁度以及相關并發癥的發生情況。以BCVA下降、CMT增加為黃斑水腫復發，觀察IVC治療后3個月患眼黃斑水腫的復發情況。
采用SPSS 21.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差（
）表示。IVC治療前后BCVA、CMT均呈非正態分布，其比較采用非參數檢驗的Wilcoxon秩和檢驗。IVC治療前后各時間點BCVA、CMT相關性采用直線相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
IVC治療后2周及1、3個月，患眼平均BCVA分別為（74.56土5.18）、（80.89±2.85）、（73.44±12.46）個字母；均較IVC治療前明顯提高，差異有統計學意義（Z=3.10、3.58、2.03，P＜0.05）。IVC治療后各時間點患眼平均BCVA字母數兩兩比較，IVC治療后2周與1個月之間的差異有統計學意義（Z=2.66，P=0.01）；而IVC治療后2周與3個月之間（Z=0.31，P=0.76）、IVC治療后1個月與3個月之間（Z=0.75，P=0.45）的差異均無統計學意義（圖1）。
圖1
IVC治療前后患眼平均BCVA字母數比較
IVC治療后2周及1、3個月，患眼平均CMT分別為（309.56±54.08）、（230.00土22.98）、（265.11±78.45）μm；均較IVC治療前明顯降低，差異有統計學意義（Z=3.23、3.58、3.49，P＜0.05）。IVC治療后各時間點患眼平均CMT兩兩比較，IVC治療后2周與1個月之間的差異有統計學意義（Z=3.05，P=0.02）；而IVC治療后2周與3個月（Z=1.55，P=0.12）、IVC治療后1個月與3個月（Z=0.13，P=0.90）之間的差異均無統計學意義（圖2）。
圖2
IVC治療前后患眼平均CMT比較
IVC治療后3個月，黃斑水腫復發4只眼，占44.4%。眼部檢查發現其眼前節、眼后節炎癥分級＞1級，未再予以重復IVC治療，增加糖皮質激素劑量后眼內炎癥控制。
相關性分析結果顯示，患眼IVC治療后2周BCVA字母數與IVC治療前BCVA字母數呈正相關（r=0.73，P=0.03），與IVC治療前CMT無相關性（r=0.23，P=0.55）；患眼IVC治療后2周、3個月BCVA字母數與CMT呈顯著負相關（r=0.69、0.76，P=0.04、0.02）；其余各時間點患眼BCVA字母數之間及其與CMT之間均無顯著相關性（P＞0.05）。
所有患者均未發生心腦血管意外、眼壓升高、醫源性白內障、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥反應等全身不良反應及眼部并發癥。
3 討論
本研究結果顯示，IVC治療后2周及1、3個月，患眼BCVA及CMT均較IVC治療前有改善。說明在全身藥物系統治療的基礎上再輔以IVC可有效治療非感染性難治性UME。IVC治療后2周患眼CMT下降最明顯，而IVC治療后1個月患眼BCVA提高最明顯。說明IVC輔助治療非感染性難治性UME的藥效在注射后2周到1個月最佳，且視網膜功能恢復晚于視網膜解剖恢復。我們還發現，IVC治療后3個月，有44.4%的患眼黃斑水腫復發。有研究表明，康柏西普在玻璃體腔中的藥效僅能維持1個月左右[6]。而本組復發患者IVC治療后已達2個月以上，考慮其黃斑水腫復發主要由葡萄膜炎復發引起，與玻璃體腔中康柏西普的有效作用濃度下降無關。
本研究相關性分析結果顯示，患眼IVC治療后BCVA與IVC治療前BCVA呈正相關，與IVC治療前CMT無明顯相關性。說明IVC治療前視力是影響IVC治療后視力恢復的關鍵因素，而IVC治療前的黃斑水腫程度不影響IVC治療后視力恢復。
本研究結果初步證實在糖皮質激素和免疫抑制劑使用劑量不變且眼內炎癥控制良好的條件下，IVC可以作為非感染性難治性UME的輔助治療手段，減少糖皮質激素使用劑量，降低CMT，提高視力。但由于本研究存在樣本量小、隨訪時間短且缺乏對照等不足，有關IVC輔助全身藥物系統治療非感染性難治性UME的長期療效、安全性以及重復注射指征等尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以證實和明確。
