引用本文： 姜華, 方倩, 鄧海浪, 夏杰軍, 羅芳, 張靖. 經眼動脈灌注化學藥物治療視網膜母細胞瘤臨床療效觀察. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 612-615. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.014 復制
全身靜脈化學藥物治療（全身化療）為基礎的綜合治療是視網膜母細胞瘤（RB）患兒一線保眼治療的主要方法。但對國際RB分期為D、E期的瘤體則治療效果有限，保眼率只有50.0%左右[1]。經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）是一種介入放射治療方法，通過導管將化學藥物治療（化療）的藥物精準地注入眼動脈，可有效控制腫瘤；與全身化療相比，IAC能夠顯著提高晚期和復發性RB的保眼率[2, 3]。IAC同時聯合眼局部激光光凝、玻璃體腔注射化學藥物、冷凍等作為二線治療手段，治療包括全身化療后序貫IAC以及全身化療后療效差或復發的RB患兒均取得良好的治療效果[4]，避免了部分患兒眼球摘除。但目前文獻報道RB患兒IAC后隨訪時間均較短，最短隨訪時間僅為4個月[5, 6]，而RB患兒IAC后腫瘤復發一般發生在治療后1年內[7]。因此，IAC后1年以上的隨訪觀察結果更具有臨床意義。本文回顧性分析一組行IAC后隨訪時間12個月及以上RB患兒的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2014年至2016年我院眼科收治的經全身化療治療后再行IAC的RB患兒34例42只眼納入研究。本研究通過本院倫理審查委員會審核。患兒監護人均知情并簽署治療同意書。納入標準：（1）IAC治療前接受VEC或VC 化療方案治療史者；（2）末次IAC治療后隨訪時間≥12個月。排除標準：（1）腫瘤侵犯視神經，出現顱內或全身轉移者；（2）新生血管性青光眼，虹膜新生血管等其他嚴重眼部疾病者；（3）實驗室檢查肝腎功能、血常規、凝血功能異常者；（4）先天性心臟病、聽力障礙者。患兒中，男性26例，占76.0%；女性8例，占24.0%。年齡5～45個月，平均年齡14.1個月。雙眼21例，占62.0%；單眼7例，占38.0%。21例雙眼患兒中，IAC治療前10例患兒已摘除1只眼；全身化療后3例患兒的1只眼已達保眼標準，對側眼腫瘤復發行IAC治療。參照國際眼內RB分期標準[8]對患眼進行分期。42只眼中，B、C、D、E期為1、3、32、6只眼，分別占2.4%、7.1%、76.2%、14.3%。全身化療后腫瘤復發、瘤體增大者為4、10只眼，分別占9.0%、24.0%；序貫IAC者28只眼，占67.0%。全身化療次數3～18次，平均全身化療次數（8.1±4.1）次。
所有患眼均接受IAC聯合激光光凝、冷凍等眼局部治療。IAC方案采用聯合、交替給藥方式，即單數次IAC為美法侖聯合卡鉑（20.0 mg）灌注；偶數次IAC為美法侖聯合拓撲替康（0.5～1.0 mg）灌注。美法侖使用劑量參照文獻[7]推薦劑量并根據臨床經驗加以調整。IAC后出現患眼玻璃體積血、全身骨髓抑制Ⅳ度時降低25%使用劑量；治療后瘤體未縮小增加使用劑量25%。所有患兒每次最大總劑量不超過0.5 mg/kg。IAC時美法侖稀釋為濃度1.0 mg/6 ml；卡鉑稀釋為濃度20.0 mg/30 ml；拓撲替康稀釋為濃度1.0 mg/30 ml。
采用美國GE公司Advantx LCV數字減影血管造影機行IAC。患兒仰臥位全身麻醉成功后固定體位，行股動脈穿刺并置入4F小兒血管鞘，4F超滑Cobra導管選擇性插入患眼患側頸內動脈；增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，注入碘克沙醇（含碘 320 mg/ml）顯影劑進行頸內動脈造影；眼動脈顯影后予以路標，ev3 微導絲引導1.7 F ev3 45°微導管行眼動脈超選擇性插管；確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后將化療藥物直接注入眼動脈，每種藥物灌注時間按照速率為30 ml液體量15～30 min。如頸內動脈造影眼動脈顯影不良，則行同側腦膜中動脈造影；如顯示對比劑流向與之存在交通的眼動脈分流，則進行同側頸外動脈部分栓塞，減緩腦膜中動脈血流，再行頸內動脈造影以顯示眼動脈再行灌注化療。治療結束撤管后拔出動脈鞘，壓迫穿刺點約 5～10 min，彈力膠布加壓包扎。
IAC后每隔4周行兒童廣角數碼視網膜成像系統眼底檢查，觀察瘤體變化。瘤體增大、玻璃體或視網膜下種植增多則終止IAC，行眼球摘除手術。
每次IAC后觀察患眼是否出現球結膜充血、眼瞼腫脹、眼瞼下垂等眼局部并發癥和全身不良反應及骨髓抑制程度。參照WHO化療不良反應分級標準將骨髓抑制程度分為0～Ⅳ度[9]。
保眼患兒末次IAC后隨訪時間12～37個月，平均隨訪時間（21.4±3.7）個月；眼球摘除患兒行眼球摘除手術后結束隨訪，隨訪時間2～10個月，平均隨訪時間（6.2±2.9）個月。
2 結果
42只眼行IAC 2～9次，平均IAC為（4.0±0.9）次。其中，聯合激光光凝治療1～4次者33只眼；冷凍治療1～2次者7只眼。末次隨訪時，42只眼中，腫瘤鈣化或形成瘢痕或呈魚肉狀改變32只眼，保眼率76.2%。其中，B、C、D、E期為1、1、27、3只眼，保眼率分別100.0%、33.3%、84.4%、50.0%。行眼球摘除手術10只眼。其中，IAC后瘤體無縮小2只眼；腫瘤復發3只眼；玻璃體積血3只眼；眼球萎縮1只眼；瘤體玻璃體廣泛種植1只眼。摘除眼球行病理組織學檢查，均未見視神經轉移。
IAC后，34例42只眼中，出現眼瞼腫脹18只眼；自行或對癥治療后緩解。玻璃體積血、眼球萎縮分別為3、1只眼；均行眼球摘除手術。全身出現Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制22例；對癥處理后好轉或自行恢復。隨訪期間和末次隨訪時，無死亡、出現白血病等第二腫瘤的發生；無聽力損害及導管相關并發癥的發生。
3 討論
以全身化療為基礎的綜合治療是RB患兒保眼治療的主要方法[10]，但對D、E期患兒治療效果較差，腫瘤易復發。IAC晚期腫瘤保眼治療成功率優于全身化療[11] ，但治療后依然存在腫瘤復發且多發生于腫瘤控制后1年內[7]。因此，對IAC后超過1年以上的隨訪并評估其治療效果更具有臨床意義。本研究中保眼患兒的平均隨訪時間為（21.4±3.7）年，保眼率76.2%。其中，B、C、D、E保眼率分別為100.0%、33.0%、84.4%、50.0%。IAC后嚴重眼局部并發癥主要為玻璃體積血和眼球萎縮。
IAC已經成為治療RB的重要方法，D、E期腫瘤IAC后其保眼成功率可分別達到36.0%～100.0%和17.0%～87.0%[12, 13]。本組D、E期患眼的保眼率分別84.4%、50.0%，結果與上述文獻報道相似。但本組C期患眼的保眼率遠低于國內外文獻報道[11-13]。分析其可能的原因為：（1）本組C期患眼僅有3只眼，樣本量少，不具有代表性；（2）3例患兒IAC前分別行18、9、8次全身化療且失敗，腫瘤可能已經產生耐藥或為難治性腫瘤[14]，導致IAC后療效差。IAC優勢在于通過眼動脈灌注化療藥物使得腫瘤局部藥物濃度升高，可以達到殺滅腫瘤的較高濃度，但其治療本質依然是化療。張靖等[15]也發現全身化療失敗的患兒，其IAC療效較IAC前未行全身化療的患兒差。因此，對于多次全身化療而無效的患兒，應慎重選擇保眼治療。
IAC后腫瘤復發的報道較少。Shields等[16]報道一組IAC后10個月內復發患兒的臨床資料，復發后再次行IAC其保眼率為67.0%。Francis等[17]發現90.0%患兒的腫瘤復發于IAC后16個月內，再次行IAC后其保眼率為82.8%。本組有3只眼腫瘤復發于IAC后4、7、10個月，綜合考慮治療情況并經得監護人同意后，直接給予眼球摘除，未再進一步行保眼治療。
美法侖為溶肉瘤素的左旋體，較消旋體溶內瘤素作用強，是IAC的基本用藥之一。拓撲替康因具有細胞周期相關藥物的特性，在稀釋溶液中具有穩定性，故可作為IAC的候選藥物。卡鉑為第二代鉑類化合物，屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于DNA鳥嘌呤的N7和O6原子，引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，從而產生細胞毒作用，是IAC的常用藥物之一[18]。目前對于IAC方案無統一標準，主要有單藥方案、兩藥聯合方案、三藥聯合方案[5, 12, 13]。本組所有患兒IAC前均接受過全身化療，考慮到可能存在的多重耐藥現象[19]，使用交替、聯合方案行IAC，但保眼率較前述文獻報道并未明顯提高，并發癥也未見增加。尋找更加有效新的化療藥物一直是臨床關注焦點。有文獻報道，貝伐單抗對視網膜母細胞瘤具有抑制其增生和分化的作用，玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗對難治型RB是一個相對安全、有效的控制方法[20]。為IAC提供了一種藥物選擇的可能性，但還需要更多的實驗結果加以驗證。
全身靜脈化學藥物治療（全身化療）為基礎的綜合治療是視網膜母細胞瘤（RB）患兒一線保眼治療的主要方法。但對國際RB分期為D、E期的瘤體則治療效果有限，保眼率只有50.0%左右[1]。經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）是一種介入放射治療方法，通過導管將化學藥物治療（化療）的藥物精準地注入眼動脈，可有效控制腫瘤；與全身化療相比，IAC能夠顯著提高晚期和復發性RB的保眼率[2, 3]。IAC同時聯合眼局部激光光凝、玻璃體腔注射化學藥物、冷凍等作為二線治療手段，治療包括全身化療后序貫IAC以及全身化療后療效差或復發的RB患兒均取得良好的治療效果[4]，避免了部分患兒眼球摘除。但目前文獻報道RB患兒IAC后隨訪時間均較短，最短隨訪時間僅為4個月[5, 6]，而RB患兒IAC后腫瘤復發一般發生在治療后1年內[7]。因此，IAC后1年以上的隨訪觀察結果更具有臨床意義。本文回顧性分析一組行IAC后隨訪時間12個月及以上RB患兒的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2014年至2016年我院眼科收治的經全身化療治療后再行IAC的RB患兒34例42只眼納入研究。本研究通過本院倫理審查委員會審核。患兒監護人均知情并簽署治療同意書。納入標準：（1）IAC治療前接受VEC或VC 化療方案治療史者；（2）末次IAC治療后隨訪時間≥12個月。排除標準：（1）腫瘤侵犯視神經，出現顱內或全身轉移者；（2）新生血管性青光眼，虹膜新生血管等其他嚴重眼部疾病者；（3）實驗室檢查肝腎功能、血常規、凝血功能異常者；（4）先天性心臟病、聽力障礙者。患兒中，男性26例，占76.0%；女性8例，占24.0%。年齡5～45個月，平均年齡14.1個月。雙眼21例，占62.0%；單眼7例，占38.0%。21例雙眼患兒中，IAC治療前10例患兒已摘除1只眼；全身化療后3例患兒的1只眼已達保眼標準，對側眼腫瘤復發行IAC治療。參照國際眼內RB分期標準[8]對患眼進行分期。42只眼中，B、C、D、E期為1、3、32、6只眼，分別占2.4%、7.1%、76.2%、14.3%。全身化療后腫瘤復發、瘤體增大者為4、10只眼，分別占9.0%、24.0%；序貫IAC者28只眼，占67.0%。全身化療次數3～18次，平均全身化療次數（8.1±4.1）次。
所有患眼均接受IAC聯合激光光凝、冷凍等眼局部治療。IAC方案采用聯合、交替給藥方式，即單數次IAC為美法侖聯合卡鉑（20.0 mg）灌注；偶數次IAC為美法侖聯合拓撲替康（0.5～1.0 mg）灌注。美法侖使用劑量參照文獻[7]推薦劑量并根據臨床經驗加以調整。IAC后出現患眼玻璃體積血、全身骨髓抑制Ⅳ度時降低25%使用劑量；治療后瘤體未縮小增加使用劑量25%。所有患兒每次最大總劑量不超過0.5 mg/kg。IAC時美法侖稀釋為濃度1.0 mg/6 ml；卡鉑稀釋為濃度20.0 mg/30 ml；拓撲替康稀釋為濃度1.0 mg/30 ml。
采用美國GE公司Advantx LCV數字減影血管造影機行IAC。患兒仰臥位全身麻醉成功后固定體位，行股動脈穿刺并置入4F小兒血管鞘，4F超滑Cobra導管選擇性插入患眼患側頸內動脈；增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，注入碘克沙醇（含碘 320 mg/ml）顯影劑進行頸內動脈造影；眼動脈顯影后予以路標，ev3 微導絲引導1.7 F ev3 45°微導管行眼動脈超選擇性插管；確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后將化療藥物直接注入眼動脈，每種藥物灌注時間按照速率為30 ml液體量15～30 min。如頸內動脈造影眼動脈顯影不良，則行同側腦膜中動脈造影；如顯示對比劑流向與之存在交通的眼動脈分流，則進行同側頸外動脈部分栓塞，減緩腦膜中動脈血流，再行頸內動脈造影以顯示眼動脈再行灌注化療。治療結束撤管后拔出動脈鞘，壓迫穿刺點約 5～10 min，彈力膠布加壓包扎。
IAC后每隔4周行兒童廣角數碼視網膜成像系統眼底檢查，觀察瘤體變化。瘤體增大、玻璃體或視網膜下種植增多則終止IAC，行眼球摘除手術。
每次IAC后觀察患眼是否出現球結膜充血、眼瞼腫脹、眼瞼下垂等眼局部并發癥和全身不良反應及骨髓抑制程度。參照WHO化療不良反應分級標準將骨髓抑制程度分為0～Ⅳ度[9]。
保眼患兒末次IAC后隨訪時間12～37個月，平均隨訪時間（21.4±3.7）個月；眼球摘除患兒行眼球摘除手術后結束隨訪，隨訪時間2～10個月，平均隨訪時間（6.2±2.9）個月。
2 結果
42只眼行IAC 2～9次，平均IAC為（4.0±0.9）次。其中，聯合激光光凝治療1～4次者33只眼；冷凍治療1～2次者7只眼。末次隨訪時，42只眼中，腫瘤鈣化或形成瘢痕或呈魚肉狀改變32只眼，保眼率76.2%。其中，B、C、D、E期為1、1、27、3只眼，保眼率分別100.0%、33.3%、84.4%、50.0%。行眼球摘除手術10只眼。其中，IAC后瘤體無縮小2只眼；腫瘤復發3只眼；玻璃體積血3只眼；眼球萎縮1只眼；瘤體玻璃體廣泛種植1只眼。摘除眼球行病理組織學檢查，均未見視神經轉移。
IAC后，34例42只眼中，出現眼瞼腫脹18只眼；自行或對癥治療后緩解。玻璃體積血、眼球萎縮分別為3、1只眼；均行眼球摘除手術。全身出現Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制22例；對癥處理后好轉或自行恢復。隨訪期間和末次隨訪時，無死亡、出現白血病等第二腫瘤的發生；無聽力損害及導管相關并發癥的發生。
3 討論
以全身化療為基礎的綜合治療是RB患兒保眼治療的主要方法[10]，但對D、E期患兒治療效果較差，腫瘤易復發。IAC晚期腫瘤保眼治療成功率優于全身化療[11] ，但治療后依然存在腫瘤復發且多發生于腫瘤控制后1年內[7]。因此，對IAC后超過1年以上的隨訪并評估其治療效果更具有臨床意義。本研究中保眼患兒的平均隨訪時間為（21.4±3.7）年，保眼率76.2%。其中，B、C、D、E保眼率分別為100.0%、33.0%、84.4%、50.0%。IAC后嚴重眼局部并發癥主要為玻璃體積血和眼球萎縮。
IAC已經成為治療RB的重要方法，D、E期腫瘤IAC后其保眼成功率可分別達到36.0%～100.0%和17.0%～87.0%[12, 13]。本組D、E期患眼的保眼率分別84.4%、50.0%，結果與上述文獻報道相似。但本組C期患眼的保眼率遠低于國內外文獻報道[11-13]。分析其可能的原因為：（1）本組C期患眼僅有3只眼，樣本量少，不具有代表性；（2）3例患兒IAC前分別行18、9、8次全身化療且失敗，腫瘤可能已經產生耐藥或為難治性腫瘤[14]，導致IAC后療效差。IAC優勢在于通過眼動脈灌注化療藥物使得腫瘤局部藥物濃度升高，可以達到殺滅腫瘤的較高濃度，但其治療本質依然是化療。張靖等[15]也發現全身化療失敗的患兒，其IAC療效較IAC前未行全身化療的患兒差。因此，對于多次全身化療而無效的患兒，應慎重選擇保眼治療。
IAC后腫瘤復發的報道較少。Shields等[16]報道一組IAC后10個月內復發患兒的臨床資料，復發后再次行IAC其保眼率為67.0%。Francis等[17]發現90.0%患兒的腫瘤復發于IAC后16個月內，再次行IAC后其保眼率為82.8%。本組有3只眼腫瘤復發于IAC后4、7、10個月，綜合考慮治療情況并經得監護人同意后，直接給予眼球摘除，未再進一步行保眼治療。
美法侖為溶肉瘤素的左旋體，較消旋體溶內瘤素作用強，是IAC的基本用藥之一。拓撲替康因具有細胞周期相關藥物的特性，在稀釋溶液中具有穩定性，故可作為IAC的候選藥物。卡鉑為第二代鉑類化合物，屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于DNA鳥嘌呤的N7和O6原子，引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，從而產生細胞毒作用，是IAC的常用藥物之一[18]。目前對于IAC方案無統一標準，主要有單藥方案、兩藥聯合方案、三藥聯合方案[5, 12, 13]。本組所有患兒IAC前均接受過全身化療，考慮到可能存在的多重耐藥現象[19]，使用交替、聯合方案行IAC，但保眼率較前述文獻報道并未明顯提高，并發癥也未見增加。尋找更加有效新的化療藥物一直是臨床關注焦點。有文獻報道，貝伐單抗對視網膜母細胞瘤具有抑制其增生和分化的作用，玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗對難治型RB是一個相對安全、有效的控制方法[20]。為IAC提供了一種藥物選擇的可能性，但還需要更多的實驗結果加以驗證。