成人型卵黃樣黃斑營養不良（AFVD）以視力逐漸下降、視網膜下卵黃樣病灶及視網膜色素上皮萎縮為特征。眼電圖通常正常或輕度下降。頻域光相干斷層掃描（OCT）檢查可見卵黃樣物質沉積于光感受器細胞層與視網膜色素上皮層之間，上方外核層變薄。OCT血管成像檢查可見卵黃樣物質沉積上方的淺層及深層視網膜毛細血管（DCP）；脈絡膜毛細血管血流減少，黃斑旁DCP血流增加。吲哚青綠血管造影早期可見卵黃樣物質下脈絡膜新生血管顯影，晚期對應視網膜區域出現熒光素滲漏。對于AFVD，目前尚無有效治療方法；單基因治療是最值得期待的治療方案。了解AFVD臨床表現、多模式影像檢查特征及治療新進展有助于為臨床診斷及治療方案選擇提供參考。
引用本文： 郭敬麗, 張勇進. 成人型卵黃樣黃斑營養不良的臨床特征及研究進展. 中華眼底病雜志, 2017, 33(4): 431-434. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.04.029 復制
成人型卵黃樣黃斑營養不良（AFVD）是較為常見的黃斑營養不良性疾病，以黃斑部卵黃樣物質沉積為主要臨床表現[1]；但其發病機制、遺傳方式及致病基因尚不明確。隨著多模式影像技術的發展，臨床對于AFVD各期的影像特征有了更進一步認識。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物為治療AFVD繼發脈絡膜新生血管（CNV）提供了可選擇治療手段，但具體療效及治療方案報道不一[2-4]。現就AFVD臨床表現、多模式影像檢查特征及治療新進展作一綜述，以期為該病的診斷及治療方案選擇提供參考。
1 臨床特點
AFVD由Gass[1]首次報道，該病早期通常無任何臨床癥狀或出現緩慢視力下降和視物變形；眼底表現以雙眼視網膜下卵黃樣物質沉積為主，可伴有玻璃膜疣（drusen）。眼電圖（EOG）基本正常，少數患者出現EOG輕度下降，其主要發病機制目前尚不明確。其后相關報道不僅驗證了Gass[1]對該病的描述，同時由于影像學及基因技術的發展對其有了更深入的了解。眼底表現多呈非對稱性，卵黃樣物質可單發于黃斑區，也可散在分布于視網膜周邊[5]；基因檢測結果大多無BEST1、PRPH2、IMPG1及IMPG2基因突變，部分患者發現與老年性黃斑變性（AMD）相關的單核苷酸多態性HTRA1有關；且通過家系圖譜分析，AFVD遺傳方式多樣[6]。本研究團隊觀察的AFVD患者無遺傳傾向，多數患者EOG正常或接近正常，卵黃樣病灶范圍較小[7]。
2 影像及電生理檢查特征
2.1 光相干斷層掃描（OCT）
OCT可觀察卵黃樣物質與鄰近視網膜的變化，并可定位卵黃樣物質的位置及大小。頻域OCT（SD-OCT）檢查發現，AFVD的卵黃樣物質沉積于光感受器細胞層與視網膜色素上皮（RPE）層之間。Puche等[8]除發現卵黃樣物質沉積的位置外，同時還發現在卵黃樣物質沉積的上方外核層變薄，且部分患眼存在強反射團塊樣物質，推測該強反射物質是與卵黃樣損傷導致的色素紊亂有關。這些現象表明AFVD不僅視網膜下卵黃樣物質堆積，同時視網膜神經上皮層及RPE均受到影響。
Querques等[9]采用SD-OCT觀察了AFVD患眼卵黃病變期、假期積膿期、卵黃破裂期及萎縮期的臨床分期、后極部自身熒光（AF）、后極部光感受器細胞層、卵黃樣物質反射程度、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）、視網膜損傷區域最后直徑及最大寬度、RPE與Bruch膜之間類似drusen的強反射物質和視網膜層間水腫。結果顯示：（1）卵黃病變期，多數患者橢圓體帶（EZ）并未損傷，AF表現為強熒光；假性積膿期及卵黃破裂期，多數患者出現EZ的損傷，AF顯示為強弱熒光混雜；萎縮期，EZ缺失，AF表現為弱熒光。由此可見，EZ的損傷預示著疾病分期的改變，隨著疾病分期的改變，EZ逐漸開始損傷；而卵黃樣物質的成分隨著分期的變化，在AF中逐漸從強熒光轉變為強弱熒光混雜，最后病灶顯示弱熒光。這種伴隨病變期變化而呈現不同熒光的現象，目前尚無明確機制，推測有可能與視網膜層間水腫的出現及卵黃樣物質代謝改變有關。（2）在假性積膿期，初診時CMT、視網膜損傷區的最后直徑及最大寬度與最后隨訪比較，均明顯降低。從卵黃病變期到假性積膿期，卵黃樣病灶的面積逐漸擴大，而隨著病變進一步發展到卵黃破裂期時，面積又逐漸縮小。但上述三種變化是否與視功能具有相關性，目前暫無明確結論。（3）視網膜層間水腫也可出現于AFVD的假性積膿期或卵黃破裂期，根據AMD引起視網膜層間水腫的研究發現，Müller細胞在其中發揮了重要作用，而其是否也是導致AFVD視網膜層間水腫的原因還有待于進一步研究[10]。（4）在RPE與Bruch膜之間發現了類似drusen強反射顆粒樣物質，其可存在于AFVD各期中；推測其形成原因與RPE增生及RPE吞噬顆粒較大的脂質成分有關。
盡管SD-OCT可清晰顯示視網膜10層結構，但其無法觀察到視網膜及脈絡膜毛細血管形態及血流改變，而OCT血管成像（OCTA）則可進一步觀測到視網膜及脈絡膜毛細血管的改變[11]。目前，OCTA具有兩個不可替代的優勢：（1）可量化淺層視網膜毛細血管（SCP）、深層視網膜毛細血管（DCP）以及脈絡膜毛細血管（CC）血流數值，根據此數值可得知卵黃樣物質對視網膜血流的影響；通過SD-OCT測量得知AFVD卵黃樣物質的沉積會改變視網膜內層的厚度，故觀察AFVD不同時期SCP、DCP、CC的變化具有一定的研究價值；但研究結果并不完全一致[2-4, 12, 13]，其原因可能與納入不同時期的AFVD患者有關。其中一項研究結果顯示，AFVD卵黃樣物質沉積上方的SCP、DCP及CC的血流減少，黃斑旁DCP血流增加，推測是不斷增多的卵黃樣物質阻止了SCP、DCP及CC的血流，而病灶周圍DCP代償性供應視網膜營養，故出現上述現象[11]。但此現象與視力及疾病進展的相關性目前尚不得知，仍需進一步大樣本研究。另有研究結果表明，AFVD的SCP以及DCP較AMD血流密度增加，分析其原因是卵黃樣物質的出現激活了視網膜神經節細胞和血管擴張，從而導致了AFVD早期SCP和DCP血流增加[12]。此外，在假性積膿期及卵黃破裂期，AFVD繼發CNV時，無論是熒光素眼底血管造影（FFA）還是吲哚青綠血管造影（ICGA）由于卵黃樣物質呈現強熒光均影響對隱匿性CNV的觀察，OCTA較FFA可更為清晰的顯示CNV血管形態，為早期發現并縮短隨訪時間以及治療提供了良好的時間窗口[2-4]。
2.2 FFA和ICGA
FFA與ICGA是診斷AFVD的重要輔助手段。FFA早期由于卵黃樣物質沉積導致弱熒光，或者表現為中央弱熒光，周圍呈環狀強熒光；晚期卵黃病變期、假性積膿期以及卵黃破裂期呈熒光素滲漏，萎縮期呈強熒光，但無明顯熒光素滲漏[6]。ICGA早期黃斑區脈絡膜熒光較清晰，無明顯熒光，而在晚期由于卵黃樣物質堆積的程度及分布不同，出現不同程度的弱熒光。AFVD繼發CNV時，FFA難以區別隱匿性CNV與卵黃樣物質；ICGA早期可以看到卵黃樣物質下的CNV血管影，晚期對應視網膜區域出現熒光素滲漏[5]。
2.3 眼底AF（FAF）
AFVD卵黃樣物質中包含脂褐質成分，AF對其診斷具有輔助價值。由于AFVD各期卵黃樣物質中脂褐質含量差異以及分布不均可導致FAF表現形式多樣，因而FAF形態并不能成為診斷AFVD的特異性指標[5]。Furino等[14]觀察了15例AFVD患者病灶的FAF形態與視力的相關性，結果顯示病灶FAF形態與視力無相關。其原因是病灶FAF形態只能表明卵黃樣物質沉積的多少及分布情況，而不能體現視網膜EZ損傷程度。需要注意的是由于AFVD病變期不同，卵黃樣物質的成分也發生變化，所以其熒光強弱也不同。盡管卵黃病變期、假性積膿期以及卵黃破裂期時病灶FAF均呈強熒光，但萎縮期時則呈現局限性弱熒光。因此，在判斷FAF結果時，需結合眼底照相和OCT檢查結果一起分析，才能得出正確結論。
2.4 EOG
EOG主要反映RPE以及光感受器復合體的改變。雖然Meunier等[15]發現由PRPH2和BEST1基因突變引起的AFVD會出現EOG下降，但PRPH2基因與EOG的相關性尚不明確；而且近年研究結果顯示，AFVD的EOG正常或者接近正常，多數AFVD患者并不出現BEST1、PRPH2、IMPG1以及IMPG2基因的突變。本研究團隊所觀察的AFVD患者中，多數患者EOG正常或接近正常，少數患者EOG的Arden比下降，推測有可能與疾病不同時期的RPE和光感受器細胞功能不同有關[7]。
3 鑒別診斷
3.1 AMD
無論是濕性AMD還是干性AMD，其視網膜均可出現drusen，而由于AFVD發病年齡較晚，卵黃樣病灶可合并drusen的發生[5, 6, 9, 12]。典型的卵黃樣物質沉積于視網膜EZ與RPE層之間，而drusen位于RPE與Bruch膜之間，可通過SD-OCT檢查將其區分[6]。但一些非典型性卵黃樣病灶及drusen有時難以鑒別，若為雙眼同時發病，建議結合家族病史及基因檢測給予診斷。采用OCTA將AFVD與AMD進行比較發現，AFVD的SCP及DCP血流密度較AMD明顯增多，脈絡膜厚度增厚[12, 16]。對于AFVD合并AMD的患者，建議可觀察其基因突變類型、視力、眼底病灶分布及電生理改變的異同點。
3.2 隱性遺傳的黃斑營養不良（ARB）
典型ARB主要表現為卵黃樣病損范圍較大，多為多發病灶，可伴有黃斑囊樣水腫，一般不會伴有drusen的出現；EOG呈現明顯的下降甚至消失，其原因主要是該病的突變基因為BEST1基因的兩個位點發生了改變，故可從基因檢測將兩者區分為常染色體隱性遺傳[17-19]。此外，ARB患者通常伴有高度近視、弱視、閉角型青光眼以及眼軸較短[17]。
3.3 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）
RPE細胞吞噬光感受器細胞盤膜功能障礙被認為是導致卵黃樣病變的主要原因，故凡是引起上述功能發生障礙的疾病勻有可能引起視網膜下卵黃樣病灶的形成[5]。Spaide[20]報道3例CSC患者，觀察到在積液吸收過程中其外層視網膜下逐漸出現并增多的沉積物，認為此沉積物即是卵黃樣物質。此時FAF、EOG以及基因檢測均有助于鑒別診斷。
4 治療
4.1 卵黃樣病灶的治療
目前對于阻止卵黃樣病變及促進卵黃樣物質的吸收尚無有效治療方案。光動力療法（PDT）治療效果文獻報道不一，故對于PDT治療卵黃樣物質還有待于進一步研究[5, 21]。卵黃樣物質的沉積是由于RPE吞噬功能障礙導致，與VEGF并無直接關系，目前對于卵黃樣病灶不建議予以特殊治療，積極隨訪觀察即可。目前較為熱點以及最為期待的治療方案為單基因治療，適用于由單基因導致的AFVD。利用轉基因小鼠、病毒轉染狗以及誘導多能干細胞移植進行治療均取得較為滿意的結果[22]。
4.2 AFVD的CNV治療
AFVD出現CNV可導致嚴重視力下降。針對典型性、活動性CNV的治療方案為玻璃體腔注射抗VEGF藥物及PDT，可有效控制CNV[23, 24]，而對于靜止性或隱匿性CNV可不采取治療[2]。
目前雖有大量文獻報道AFVD的臨床表現和遺傳方式，但仍需進行大樣本基因檢測和基礎功能學研究，將基因型與表現型相結合，同時通過基礎功能學研究進一步探索臨床不同表現型的發病機制，有利于更全面認識AFVD。
成人型卵黃樣黃斑營養不良（AFVD）是較為常見的黃斑營養不良性疾病，以黃斑部卵黃樣物質沉積為主要臨床表現[1]；但其發病機制、遺傳方式及致病基因尚不明確。隨著多模式影像技術的發展，臨床對于AFVD各期的影像特征有了更進一步認識。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物為治療AFVD繼發脈絡膜新生血管（CNV）提供了可選擇治療手段，但具體療效及治療方案報道不一[2-4]。現就AFVD臨床表現、多模式影像檢查特征及治療新進展作一綜述，以期為該病的診斷及治療方案選擇提供參考。
1 臨床特點
AFVD由Gass[1]首次報道，該病早期通常無任何臨床癥狀或出現緩慢視力下降和視物變形；眼底表現以雙眼視網膜下卵黃樣物質沉積為主，可伴有玻璃膜疣（drusen）。眼電圖（EOG）基本正常，少數患者出現EOG輕度下降，其主要發病機制目前尚不明確。其后相關報道不僅驗證了Gass[1]對該病的描述，同時由于影像學及基因技術的發展對其有了更深入的了解。眼底表現多呈非對稱性，卵黃樣物質可單發于黃斑區，也可散在分布于視網膜周邊[5]；基因檢測結果大多無BEST1、PRPH2、IMPG1及IMPG2基因突變，部分患者發現與老年性黃斑變性（AMD）相關的單核苷酸多態性HTRA1有關；且通過家系圖譜分析，AFVD遺傳方式多樣[6]。本研究團隊觀察的AFVD患者無遺傳傾向，多數患者EOG正常或接近正常，卵黃樣病灶范圍較小[7]。
2 影像及電生理檢查特征
2.1 光相干斷層掃描（OCT）
OCT可觀察卵黃樣物質與鄰近視網膜的變化，并可定位卵黃樣物質的位置及大小。頻域OCT（SD-OCT）檢查發現，AFVD的卵黃樣物質沉積于光感受器細胞層與視網膜色素上皮（RPE）層之間。Puche等[8]除發現卵黃樣物質沉積的位置外，同時還發現在卵黃樣物質沉積的上方外核層變薄，且部分患眼存在強反射團塊樣物質，推測該強反射物質是與卵黃樣損傷導致的色素紊亂有關。這些現象表明AFVD不僅視網膜下卵黃樣物質堆積，同時視網膜神經上皮層及RPE均受到影響。
Querques等[9]采用SD-OCT觀察了AFVD患眼卵黃病變期、假期積膿期、卵黃破裂期及萎縮期的臨床分期、后極部自身熒光（AF）、后極部光感受器細胞層、卵黃樣物質反射程度、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）、視網膜損傷區域最后直徑及最大寬度、RPE與Bruch膜之間類似drusen的強反射物質和視網膜層間水腫。結果顯示：（1）卵黃病變期，多數患者橢圓體帶（EZ）并未損傷，AF表現為強熒光；假性積膿期及卵黃破裂期，多數患者出現EZ的損傷，AF顯示為強弱熒光混雜；萎縮期，EZ缺失，AF表現為弱熒光。由此可見，EZ的損傷預示著疾病分期的改變，隨著疾病分期的改變，EZ逐漸開始損傷；而卵黃樣物質的成分隨著分期的變化，在AF中逐漸從強熒光轉變為強弱熒光混雜，最后病灶顯示弱熒光。這種伴隨病變期變化而呈現不同熒光的現象，目前尚無明確機制，推測有可能與視網膜層間水腫的出現及卵黃樣物質代謝改變有關。（2）在假性積膿期，初診時CMT、視網膜損傷區的最后直徑及最大寬度與最后隨訪比較，均明顯降低。從卵黃病變期到假性積膿期，卵黃樣病灶的面積逐漸擴大，而隨著病變進一步發展到卵黃破裂期時，面積又逐漸縮小。但上述三種變化是否與視功能具有相關性，目前暫無明確結論。（3）視網膜層間水腫也可出現于AFVD的假性積膿期或卵黃破裂期，根據AMD引起視網膜層間水腫的研究發現，Müller細胞在其中發揮了重要作用，而其是否也是導致AFVD視網膜層間水腫的原因還有待于進一步研究[10]。（4）在RPE與Bruch膜之間發現了類似drusen強反射顆粒樣物質，其可存在于AFVD各期中；推測其形成原因與RPE增生及RPE吞噬顆粒較大的脂質成分有關。
盡管SD-OCT可清晰顯示視網膜10層結構，但其無法觀察到視網膜及脈絡膜毛細血管形態及血流改變，而OCT血管成像（OCTA）則可進一步觀測到視網膜及脈絡膜毛細血管的改變[11]。目前，OCTA具有兩個不可替代的優勢：（1）可量化淺層視網膜毛細血管（SCP）、深層視網膜毛細血管（DCP）以及脈絡膜毛細血管（CC）血流數值，根據此數值可得知卵黃樣物質對視網膜血流的影響；通過SD-OCT測量得知AFVD卵黃樣物質的沉積會改變視網膜內層的厚度，故觀察AFVD不同時期SCP、DCP、CC的變化具有一定的研究價值；但研究結果并不完全一致[2-4, 12, 13]，其原因可能與納入不同時期的AFVD患者有關。其中一項研究結果顯示，AFVD卵黃樣物質沉積上方的SCP、DCP及CC的血流減少，黃斑旁DCP血流增加，推測是不斷增多的卵黃樣物質阻止了SCP、DCP及CC的血流，而病灶周圍DCP代償性供應視網膜營養，故出現上述現象[11]。但此現象與視力及疾病進展的相關性目前尚不得知，仍需進一步大樣本研究。另有研究結果表明，AFVD的SCP以及DCP較AMD血流密度增加，分析其原因是卵黃樣物質的出現激活了視網膜神經節細胞和血管擴張，從而導致了AFVD早期SCP和DCP血流增加[12]。此外，在假性積膿期及卵黃破裂期，AFVD繼發CNV時，無論是熒光素眼底血管造影（FFA）還是吲哚青綠血管造影（ICGA）由于卵黃樣物質呈現強熒光均影響對隱匿性CNV的觀察，OCTA較FFA可更為清晰的顯示CNV血管形態，為早期發現并縮短隨訪時間以及治療提供了良好的時間窗口[2-4]。
2.2 FFA和ICGA
FFA與ICGA是診斷AFVD的重要輔助手段。FFA早期由于卵黃樣物質沉積導致弱熒光，或者表現為中央弱熒光，周圍呈環狀強熒光；晚期卵黃病變期、假性積膿期以及卵黃破裂期呈熒光素滲漏，萎縮期呈強熒光，但無明顯熒光素滲漏[6]。ICGA早期黃斑區脈絡膜熒光較清晰，無明顯熒光，而在晚期由于卵黃樣物質堆積的程度及分布不同，出現不同程度的弱熒光。AFVD繼發CNV時，FFA難以區別隱匿性CNV與卵黃樣物質；ICGA早期可以看到卵黃樣物質下的CNV血管影，晚期對應視網膜區域出現熒光素滲漏[5]。
2.3 眼底AF（FAF）
AFVD卵黃樣物質中包含脂褐質成分，AF對其診斷具有輔助價值。由于AFVD各期卵黃樣物質中脂褐質含量差異以及分布不均可導致FAF表現形式多樣，因而FAF形態并不能成為診斷AFVD的特異性指標[5]。Furino等[14]觀察了15例AFVD患者病灶的FAF形態與視力的相關性，結果顯示病灶FAF形態與視力無相關。其原因是病灶FAF形態只能表明卵黃樣物質沉積的多少及分布情況，而不能體現視網膜EZ損傷程度。需要注意的是由于AFVD病變期不同，卵黃樣物質的成分也發生變化，所以其熒光強弱也不同。盡管卵黃病變期、假性積膿期以及卵黃破裂期時病灶FAF均呈強熒光，但萎縮期時則呈現局限性弱熒光。因此，在判斷FAF結果時，需結合眼底照相和OCT檢查結果一起分析，才能得出正確結論。
2.4 EOG
EOG主要反映RPE以及光感受器復合體的改變。雖然Meunier等[15]發現由PRPH2和BEST1基因突變引起的AFVD會出現EOG下降，但PRPH2基因與EOG的相關性尚不明確；而且近年研究結果顯示，AFVD的EOG正常或者接近正常，多數AFVD患者并不出現BEST1、PRPH2、IMPG1以及IMPG2基因的突變。本研究團隊所觀察的AFVD患者中，多數患者EOG正常或接近正常，少數患者EOG的Arden比下降，推測有可能與疾病不同時期的RPE和光感受器細胞功能不同有關[7]。
3 鑒別診斷
3.1 AMD
無論是濕性AMD還是干性AMD，其視網膜均可出現drusen，而由于AFVD發病年齡較晚，卵黃樣病灶可合并drusen的發生[5, 6, 9, 12]。典型的卵黃樣物質沉積于視網膜EZ與RPE層之間，而drusen位于RPE與Bruch膜之間，可通過SD-OCT檢查將其區分[6]。但一些非典型性卵黃樣病灶及drusen有時難以鑒別，若為雙眼同時發病，建議結合家族病史及基因檢測給予診斷。采用OCTA將AFVD與AMD進行比較發現，AFVD的SCP及DCP血流密度較AMD明顯增多，脈絡膜厚度增厚[12, 16]。對于AFVD合并AMD的患者，建議可觀察其基因突變類型、視力、眼底病灶分布及電生理改變的異同點。
3.2 隱性遺傳的黃斑營養不良（ARB）
典型ARB主要表現為卵黃樣病損范圍較大，多為多發病灶，可伴有黃斑囊樣水腫，一般不會伴有drusen的出現；EOG呈現明顯的下降甚至消失，其原因主要是該病的突變基因為BEST1基因的兩個位點發生了改變，故可從基因檢測將兩者區分為常染色體隱性遺傳[17-19]。此外，ARB患者通常伴有高度近視、弱視、閉角型青光眼以及眼軸較短[17]。
3.3 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）
RPE細胞吞噬光感受器細胞盤膜功能障礙被認為是導致卵黃樣病變的主要原因，故凡是引起上述功能發生障礙的疾病勻有可能引起視網膜下卵黃樣病灶的形成[5]。Spaide[20]報道3例CSC患者，觀察到在積液吸收過程中其外層視網膜下逐漸出現并增多的沉積物，認為此沉積物即是卵黃樣物質。此時FAF、EOG以及基因檢測均有助于鑒別診斷。
4 治療
4.1 卵黃樣病灶的治療
目前對于阻止卵黃樣病變及促進卵黃樣物質的吸收尚無有效治療方案。光動力療法（PDT）治療效果文獻報道不一，故對于PDT治療卵黃樣物質還有待于進一步研究[5, 21]。卵黃樣物質的沉積是由于RPE吞噬功能障礙導致，與VEGF并無直接關系，目前對于卵黃樣病灶不建議予以特殊治療，積極隨訪觀察即可。目前較為熱點以及最為期待的治療方案為單基因治療，適用于由單基因導致的AFVD。利用轉基因小鼠、病毒轉染狗以及誘導多能干細胞移植進行治療均取得較為滿意的結果[22]。
4.2 AFVD的CNV治療
AFVD出現CNV可導致嚴重視力下降。針對典型性、活動性CNV的治療方案為玻璃體腔注射抗VEGF藥物及PDT，可有效控制CNV[23, 24]，而對于靜止性或隱匿性CNV可不采取治療[2]。
目前雖有大量文獻報道AFVD的臨床表現和遺傳方式，但仍需進行大樣本基因檢測和基礎功能學研究，將基因型與表現型相結合，同時通過基礎功能學研究進一步探索臨床不同表現型的發病機制，有利于更全面認識AFVD。