糖尿病視網膜病變（DR）神經損傷的病理改變主要包括神經細胞損傷和膠質細胞增生，均出現在DR早期，可由高血糖刺激直接引起；兩者相互促進，導致DR進一步加重。DR神經細胞損傷的分子機制研究主要集中于炎癥、氧化應激、內質網應激、晚期糖基化終末產物的形成增加等細胞外環境的改變及相關的信號通路，其主要結局為凋亡和自噬。神經膠質細胞在神經細胞損傷后反應性激活，表現為細胞形態、數量及胞內蛋白表達水平的改變。在非增生型DR中，神經細胞損傷較輕，膠質細胞輕度活化增生；而在增生型DR中，膠質細胞明顯活化增生，釋放大量炎癥因子及血管活性物質，導致視神經損傷的進一步加重。細胞外信號調節激酶1/2、c-Fos、p38絲裂原活化蛋白激酶等多條信號通路均與之相關。對這些分子機制及信號通路的研究將有望在細胞水平上調控DR神經損傷的病理改變。
引用本文： 李疏鳳, 胡健艷, 李婷婷, 吳強. 糖尿病視網膜病變神經損傷的病理改變及其相關分子機制的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2017, 33(3): 312-315. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.03.025 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是神經血管性疾病，其血管病變與神經病變均發生于DR早期。鏈脲佐菌素造模1周后的糖尿病大鼠即可出現視網膜水平細胞突觸變性，第4周起視網膜神經節細胞（RGC）、感光細胞及無長突細胞均出現凋亡[1]。Xu等[2]通過伊凡斯藍滲漏實驗發現，造模后1周的糖尿病大鼠，較正常對照組大鼠伊凡斯藍滲漏量增加1.7倍。提示視網膜神經細胞的損傷與血視網膜屏障（BRB）破壞時間一致；受損的神經細胞可誘導炎癥因子及血管活性因子的釋放，進一步加速BRB的破壞。因此，保護神經細胞對延緩DR進展有重要意義。DR神經損傷的病理改變主要表現為凋亡、自噬[3,4]。受損的神經細胞及高糖環境可直接刺激膠質細胞的活化增生，產生炎癥因子及促凋亡因子，導致神經細胞損傷的進一步加重[5]。引起DR神經損傷的眼部及全身性因素錯綜復雜，主要包括炎癥、氧化應激、內質網應激（ERS）、晚期糖基化終末產物（AGEs）的累積等，目前尚不能完整闡釋。現就近年DR神經損傷的病理改變及其相關分子機制綜述如下。
1 視網膜神經細胞損傷
凋亡與自噬共同決定了DR神經損傷的主要結局，其中凋亡的研究較自噬更為廣泛；但近年自噬在DR神經損傷中的研究也越來越多。兩者同為程序性死亡，在激活機制、調控通路等方面緊密相關[6]。壞死作為細胞損傷的另一種結局，主要由缺血及創傷引起，也可出現于某些類型的神經退行性病變[7]，但在DR病變研究中涉及很少。
1.1 凋亡
持續高血糖會導致慢性炎癥反應的發生、多元醇和己糖胺的合成增多、AGEs的形成增加、谷氨酸興奮性毒性、氧化應激和ERS等，這些變化都會導致神經細胞周圍環境的改變及細胞內穩態的破壞，引起神經細胞的損傷及凋亡[8]。
炎癥反應。DR患者視網膜內炎癥因子的表達水平升高，主要來源于受損的血管內皮細胞及活化的小膠質細胞[9]。Tang和Kern[10]研究發現，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β及細胞間黏附分子-1等在DR患者視網膜內表達水平均升高，使用非特異性抗炎藥物如水楊酸類及抗氧化劑在減少炎癥因子的同時，也能夠抑制核因子（NF）-κB信號通路，提示NF-κB信號通路參與炎癥因子介導的視網膜炎癥反應。此外，Costa等[11]研究發現，TNF-α通過結合TNF受體1和2激活NF-κB信號通路，介導炎癥因子的表達，擴大炎癥反應，導致視網膜細胞凋亡。這些研究提示，多種炎癥介質、趨化因子及黏附分子通過NF-κB信號通路參與DR炎癥反應性細胞凋亡。
多元醇、己糖胺代謝通路的激活。Nakamura等[12]發現胰島素可以通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（AKT）通路發揮神經保護作用，減少有害刺激下神經細胞的凋亡；過量葡萄糖通過己糖胺通路代謝能夠抑制PI3K/AKT通路，干擾胰島素的神經保護作用，增加視網膜神經細胞的凋亡。醛糖還原酶（AR）是多元醇通路的關鍵酶及限速酶，DR患者RGC及Müller細胞中AR表達明顯增加[13]。升高的多元醇引起細胞滲透壓增高，同時消耗還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸減少谷胱甘肽，增加氧化應激反應，最終誘導視網膜神經細胞凋亡。因此，通過AR抑制劑降低多元醇的水平或激活PI3K/AKT信號通路均能減輕多元醇、己糖胺通路激活造成的神經損傷。
氧化應激與ERS。高糖誘導活性氧（ROS）產生增加，當超過體內清除能力時啟動氧化應激反應，通過活化細胞內NF-κB通路增加B細胞淋巴瘤因子相關x蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶表達，導致細胞凋亡[14]。Sasaki等[15]為糖尿病小鼠補充葉黃素，在不影響其代謝的同時有效減少ROS的產生，減少內核層及RGC層細胞凋亡；Cao等[16]采用左旋肉堿處理高糖誘導的RGC，與對照組相比，ROS產生明顯減少，細胞內凋亡蛋白表達下調。提示DR過程中升高的ROS能夠引起視網膜神經細胞的凋亡增加。氧化應激能夠導致ERS的發生[17]。ERS通路包括蛋白激酶樣內質網激酶（PERK）、肌醇依賴酶1（IRE1）及活性轉錄因子6（ATF6）三條通路，通過激活及NF-κB及X結合蛋白（XBP）-1/凋亡信號激酶通路，介導細胞凋亡[18]。
其他相關機制。AGEs的累積及腎素血管緊張素系統（RAS）的過表達與DR病變的嚴重程度密切相關[13,19]。兩者均可激活酪氨酸激酶（JAK）/信號轉導與轉錄激活因子（STAT）及NF-κB信號通路，介導氧化應激反應并促進炎癥因子的釋放，誘導視網膜神經細胞凋亡[10,20]。因此，減少AGEs的生成，調控NF-κB或JAK/STAT信號通路能夠減輕AGEs生成增多及RAS過表達所造成的病理損傷。此外，DR患者視網膜內谷氨酸水平增加，產生興奮性毒性，導致神經細胞凋亡[21]。谷氨酸興奮性毒性主要通過N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體（NMDAR）介導，NMDAR在糖尿病大鼠視網膜的多種神經細胞中表達均有上調。NMDAR抑制劑MK-801或美金剛在視網膜疾病模型中能夠對視神經起到實質性的保護作用。Asomugha等[22]研究發現，谷氨酸濃度升高能夠使p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平增加，減少其下游B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達，從而促進RGC的凋亡。因此，控制谷氨酸水平，抑制p38 MAPK信號通路能夠抑制谷氨酸興奮性毒性介導的神經細胞凋亡。
1.2 自噬
近年來，自噬在DR神經退化中的作用引起廣泛關注。不同情況下，自噬發揮著不同的作用。生理條件下，通過清除結構或數量異常的蛋白成分及受損細胞器，發揮質量監控作用；在饑餓、缺氧及感染等刺激下，維持細胞正常代謝，條件性敲除成年小鼠的自噬基因（ATG）7后，其血糖穩態可發生嚴重改變[23]；當有害刺激持續存在，異常蛋白及受損細胞器超過自噬的清除能力時，將激活細胞的程序性死亡通路，發生自噬性程序性細胞死亡[24]。多種通路如經典Ⅰ型PI3K信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及Bcl-2通路等均可參與自噬的調節過程[25]。
氧化應激與ERS。氧化應激及ERS除引起凋亡外，也是自噬發生的主要原因。Lin和Kuang[26]研究發現，RGC在多種有害刺激下發生氧化應激反應引起自噬，其主要通過誘導ATG4失活，增加自噬體形成來提高自噬水平，通過減少受損線粒體的數量以減少ROS的形成和累積。同時研究還發現，氧化應激能夠破壞線粒體的結構，導致能量供需失平衡，激活能量感受器AMPK，AMPK-結節性硬化復合物（TSC）1-TSC2-Ras蛋白腦組織同源類似物信號通路激活的同時，mTOR通路被抑制，共同促進自噬反應的發生[27-29]。氧化應激、慢性炎癥等均能降低內質網蛋白質的折疊功能，導致ERS的發生[30]。未折疊蛋白反應相關蛋白PERK、IRE1、ATF6是ERS三條信號通路的重要分子，這些分子的激活均能夠誘導自噬反應的發生，但IRE1對自噬產生是通過負性調控實現，可能原因為IRE1/XBP1信號通路僅對PERK及ATF6過度激活部分的自噬反應起抑制作用[31-34]。因此，通過調控PI3K、AMPK信號通路有望控制氧化應激誘導的自噬水平，延緩DR的神經損傷改變。
缺氧。缺氧可激活自噬反應，保護應激狀態下的細胞。DR早期，視網膜發生缺血性缺氧同時伴有低氧誘導因子-1（HIF-1）表達量增加[35]。有研究表明HIF-1可介導RGC胞體及軸突上的轉移酶（NMNAT）轉錄，其過表達對缺氧狀態下RGC的軸突具有明顯的保護作用，而這種作用能夠被自噬抑制劑甲基腺嘌呤所抑制，表明HIF-1誘導的NMNAT表達量增加能夠在低氧狀態下誘導自噬反應的發生，并保護低氧狀態下的RGC[36]。
2 視網膜膠質細胞活化增生
視網膜神經膠質細胞分為大膠質細胞和小膠質細胞，其中大膠質細胞包括Müller細胞和星形膠質細胞。Müller細胞是膠質細胞增生中最主要的反應細胞，其增生反應可分為特異性及非特異性反應。非特異性反應包括細胞肥大、增生及胞內蛋白表達水平的改變；特異性膠質反應隨著病理刺激的不同而不同，如當釋放谷氨酸鹽的神經細胞大量凋亡后，Müller細胞內谷氨酰胺合成酶表達升高，參與神經遞質的回收及氨解毒作用[37]。膠質細胞活化增生的始動因素為氧化應激及多元醇通路的激活，采用藥物抑制這兩條通路能夠抑制膠質細胞的活化增生[38,39]。
DR時視網膜長期處于炎癥狀態，激活的膠質細胞通過釋放抗氧化物質及神經營養因子發揮對視網膜的保護功能。Nakazawa等[40]對細胞外信號調節激酶（ERK）1基因敲除的小鼠及對照組小鼠玻璃體注射NMDA，注射1 h后基因敲除組小鼠Müller細胞激活量較對照組減少，細胞內ERK1及c-fos的磷酸化水平較對照組亦明顯減少，24 h原位末端標記法染色陽性率較對照組高。由此可見ERK1通路的激活能夠保護視網膜細胞。然而，這種防御性的激活反應也能夠導致神經細胞凋亡、抑制神經纖維的再生[37,41]。高血糖誘導星形膠質細胞表達和釋放炎癥因子，刺激TNF-α的分泌并激活NF-κB信號通路，加重視網膜內氧化應激反應[42]。DR過程中，細胞因子、AGEs及ROS類物質的生成增加共同激活小膠質細胞，活化的小膠質細胞分泌谷氨酸、金屬蛋白酶等毒性產物，加重視網膜細胞的損傷甚至死亡。這些受損的細胞使得視網膜炎性反應持續發生，DR病變進一步發展[42]。此外，DR早期，活化的小膠質細胞也能夠分泌TNF-α并激活NF-κB信號通路[43]。由此可見，活化的膠質細胞能夠激活ERK1/2信號通路保護病理刺激下的視網膜細胞，而過度激活時會導致神經細胞的進一步損傷。
3 展望
DR神經損傷的病理改變及相關分子機制一直都是研究的熱點，針對神經損傷相關的分子機制進行研究能夠為DR的防治提供新的思路。視網膜神經細胞為不可再生細胞，保護其功能并抑制其死亡是改善DR患者生存質量的一項重要的治療原則。神經損傷發生在DR的早期，炎癥反應、AGEs的累積、氧化應激及ERS等均能導致神經細胞死亡，在DR早期保護神經細胞，對維持DR患者的視功能有著重要意義。膠質細胞活化增生在DR早期可釋放抗氧化物質及神經營養物質保護視神經，但當刺激持續存在，膠質細胞過度活化增生，可加重神經細胞損傷。針對神經損傷病理改變相關的分子機制進行適當干預，有助于延緩視神經損傷及反應性的膠質細胞活化和增生，對尋找新的DR預防和治療方案有著重要的指導意義。
糖尿病視網膜病變（DR）是神經血管性疾病，其血管病變與神經病變均發生于DR早期。鏈脲佐菌素造模1周后的糖尿病大鼠即可出現視網膜水平細胞突觸變性，第4周起視網膜神經節細胞（RGC）、感光細胞及無長突細胞均出現凋亡[1]。Xu等[2]通過伊凡斯藍滲漏實驗發現，造模后1周的糖尿病大鼠，較正常對照組大鼠伊凡斯藍滲漏量增加1.7倍。提示視網膜神經細胞的損傷與血視網膜屏障（BRB）破壞時間一致；受損的神經細胞可誘導炎癥因子及血管活性因子的釋放，進一步加速BRB的破壞。因此，保護神經細胞對延緩DR進展有重要意義。DR神經損傷的病理改變主要表現為凋亡、自噬[3,4]。受損的神經細胞及高糖環境可直接刺激膠質細胞的活化增生，產生炎癥因子及促凋亡因子，導致神經細胞損傷的進一步加重[5]。引起DR神經損傷的眼部及全身性因素錯綜復雜，主要包括炎癥、氧化應激、內質網應激（ERS）、晚期糖基化終末產物（AGEs）的累積等，目前尚不能完整闡釋。現就近年DR神經損傷的病理改變及其相關分子機制綜述如下。
1 視網膜神經細胞損傷
凋亡與自噬共同決定了DR神經損傷的主要結局，其中凋亡的研究較自噬更為廣泛；但近年自噬在DR神經損傷中的研究也越來越多。兩者同為程序性死亡，在激活機制、調控通路等方面緊密相關[6]。壞死作為細胞損傷的另一種結局，主要由缺血及創傷引起，也可出現于某些類型的神經退行性病變[7]，但在DR病變研究中涉及很少。
1.1 凋亡
持續高血糖會導致慢性炎癥反應的發生、多元醇和己糖胺的合成增多、AGEs的形成增加、谷氨酸興奮性毒性、氧化應激和ERS等，這些變化都會導致神經細胞周圍環境的改變及細胞內穩態的破壞，引起神經細胞的損傷及凋亡[8]。
炎癥反應。DR患者視網膜內炎癥因子的表達水平升高，主要來源于受損的血管內皮細胞及活化的小膠質細胞[9]。Tang和Kern[10]研究發現，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β及細胞間黏附分子-1等在DR患者視網膜內表達水平均升高，使用非特異性抗炎藥物如水楊酸類及抗氧化劑在減少炎癥因子的同時，也能夠抑制核因子（NF）-κB信號通路，提示NF-κB信號通路參與炎癥因子介導的視網膜炎癥反應。此外，Costa等[11]研究發現，TNF-α通過結合TNF受體1和2激活NF-κB信號通路，介導炎癥因子的表達，擴大炎癥反應，導致視網膜細胞凋亡。這些研究提示，多種炎癥介質、趨化因子及黏附分子通過NF-κB信號通路參與DR炎癥反應性細胞凋亡。
多元醇、己糖胺代謝通路的激活。Nakamura等[12]發現胰島素可以通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（AKT）通路發揮神經保護作用，減少有害刺激下神經細胞的凋亡；過量葡萄糖通過己糖胺通路代謝能夠抑制PI3K/AKT通路，干擾胰島素的神經保護作用，增加視網膜神經細胞的凋亡。醛糖還原酶（AR）是多元醇通路的關鍵酶及限速酶，DR患者RGC及Müller細胞中AR表達明顯增加[13]。升高的多元醇引起細胞滲透壓增高，同時消耗還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸減少谷胱甘肽，增加氧化應激反應，最終誘導視網膜神經細胞凋亡。因此，通過AR抑制劑降低多元醇的水平或激活PI3K/AKT信號通路均能減輕多元醇、己糖胺通路激活造成的神經損傷。
氧化應激與ERS。高糖誘導活性氧（ROS）產生增加，當超過體內清除能力時啟動氧化應激反應，通過活化細胞內NF-κB通路增加B細胞淋巴瘤因子相關x蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶表達，導致細胞凋亡[14]。Sasaki等[15]為糖尿病小鼠補充葉黃素，在不影響其代謝的同時有效減少ROS的產生，減少內核層及RGC層細胞凋亡；Cao等[16]采用左旋肉堿處理高糖誘導的RGC，與對照組相比，ROS產生明顯減少，細胞內凋亡蛋白表達下調。提示DR過程中升高的ROS能夠引起視網膜神經細胞的凋亡增加。氧化應激能夠導致ERS的發生[17]。ERS通路包括蛋白激酶樣內質網激酶（PERK）、肌醇依賴酶1（IRE1）及活性轉錄因子6（ATF6）三條通路，通過激活及NF-κB及X結合蛋白（XBP）-1/凋亡信號激酶通路，介導細胞凋亡[18]。
其他相關機制。AGEs的累積及腎素血管緊張素系統（RAS）的過表達與DR病變的嚴重程度密切相關[13,19]。兩者均可激活酪氨酸激酶（JAK）/信號轉導與轉錄激活因子（STAT）及NF-κB信號通路，介導氧化應激反應并促進炎癥因子的釋放，誘導視網膜神經細胞凋亡[10,20]。因此，減少AGEs的生成，調控NF-κB或JAK/STAT信號通路能夠減輕AGEs生成增多及RAS過表達所造成的病理損傷。此外，DR患者視網膜內谷氨酸水平增加，產生興奮性毒性，導致神經細胞凋亡[21]。谷氨酸興奮性毒性主要通過N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體（NMDAR）介導，NMDAR在糖尿病大鼠視網膜的多種神經細胞中表達均有上調。NMDAR抑制劑MK-801或美金剛在視網膜疾病模型中能夠對視神經起到實質性的保護作用。Asomugha等[22]研究發現，谷氨酸濃度升高能夠使p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平增加，減少其下游B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達，從而促進RGC的凋亡。因此，控制谷氨酸水平，抑制p38 MAPK信號通路能夠抑制谷氨酸興奮性毒性介導的神經細胞凋亡。
1.2 自噬
近年來，自噬在DR神經退化中的作用引起廣泛關注。不同情況下，自噬發揮著不同的作用。生理條件下，通過清除結構或數量異常的蛋白成分及受損細胞器，發揮質量監控作用；在饑餓、缺氧及感染等刺激下，維持細胞正常代謝，條件性敲除成年小鼠的自噬基因（ATG）7后，其血糖穩態可發生嚴重改變[23]；當有害刺激持續存在，異常蛋白及受損細胞器超過自噬的清除能力時，將激活細胞的程序性死亡通路，發生自噬性程序性細胞死亡[24]。多種通路如經典Ⅰ型PI3K信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及Bcl-2通路等均可參與自噬的調節過程[25]。
氧化應激與ERS。氧化應激及ERS除引起凋亡外，也是自噬發生的主要原因。Lin和Kuang[26]研究發現，RGC在多種有害刺激下發生氧化應激反應引起自噬，其主要通過誘導ATG4失活，增加自噬體形成來提高自噬水平，通過減少受損線粒體的數量以減少ROS的形成和累積。同時研究還發現，氧化應激能夠破壞線粒體的結構，導致能量供需失平衡，激活能量感受器AMPK，AMPK-結節性硬化復合物（TSC）1-TSC2-Ras蛋白腦組織同源類似物信號通路激活的同時，mTOR通路被抑制，共同促進自噬反應的發生[27-29]。氧化應激、慢性炎癥等均能降低內質網蛋白質的折疊功能，導致ERS的發生[30]。未折疊蛋白反應相關蛋白PERK、IRE1、ATF6是ERS三條信號通路的重要分子，這些分子的激活均能夠誘導自噬反應的發生，但IRE1對自噬產生是通過負性調控實現，可能原因為IRE1/XBP1信號通路僅對PERK及ATF6過度激活部分的自噬反應起抑制作用[31-34]。因此，通過調控PI3K、AMPK信號通路有望控制氧化應激誘導的自噬水平，延緩DR的神經損傷改變。
缺氧。缺氧可激活自噬反應，保護應激狀態下的細胞。DR早期，視網膜發生缺血性缺氧同時伴有低氧誘導因子-1（HIF-1）表達量增加[35]。有研究表明HIF-1可介導RGC胞體及軸突上的轉移酶（NMNAT）轉錄，其過表達對缺氧狀態下RGC的軸突具有明顯的保護作用，而這種作用能夠被自噬抑制劑甲基腺嘌呤所抑制，表明HIF-1誘導的NMNAT表達量增加能夠在低氧狀態下誘導自噬反應的發生，并保護低氧狀態下的RGC[36]。
2 視網膜膠質細胞活化增生
視網膜神經膠質細胞分為大膠質細胞和小膠質細胞，其中大膠質細胞包括Müller細胞和星形膠質細胞。Müller細胞是膠質細胞增生中最主要的反應細胞，其增生反應可分為特異性及非特異性反應。非特異性反應包括細胞肥大、增生及胞內蛋白表達水平的改變；特異性膠質反應隨著病理刺激的不同而不同，如當釋放谷氨酸鹽的神經細胞大量凋亡后，Müller細胞內谷氨酰胺合成酶表達升高，參與神經遞質的回收及氨解毒作用[37]。膠質細胞活化增生的始動因素為氧化應激及多元醇通路的激活，采用藥物抑制這兩條通路能夠抑制膠質細胞的活化增生[38,39]。
DR時視網膜長期處于炎癥狀態，激活的膠質細胞通過釋放抗氧化物質及神經營養因子發揮對視網膜的保護功能。Nakazawa等[40]對細胞外信號調節激酶（ERK）1基因敲除的小鼠及對照組小鼠玻璃體注射NMDA，注射1 h后基因敲除組小鼠Müller細胞激活量較對照組減少，細胞內ERK1及c-fos的磷酸化水平較對照組亦明顯減少，24 h原位末端標記法染色陽性率較對照組高。由此可見ERK1通路的激活能夠保護視網膜細胞。然而，這種防御性的激活反應也能夠導致神經細胞凋亡、抑制神經纖維的再生[37,41]。高血糖誘導星形膠質細胞表達和釋放炎癥因子，刺激TNF-α的分泌并激活NF-κB信號通路，加重視網膜內氧化應激反應[42]。DR過程中，細胞因子、AGEs及ROS類物質的生成增加共同激活小膠質細胞，活化的小膠質細胞分泌谷氨酸、金屬蛋白酶等毒性產物，加重視網膜細胞的損傷甚至死亡。這些受損的細胞使得視網膜炎性反應持續發生，DR病變進一步發展[42]。此外，DR早期，活化的小膠質細胞也能夠分泌TNF-α并激活NF-κB信號通路[43]。由此可見，活化的膠質細胞能夠激活ERK1/2信號通路保護病理刺激下的視網膜細胞，而過度激活時會導致神經細胞的進一步損傷。
3 展望
DR神經損傷的病理改變及相關分子機制一直都是研究的熱點，針對神經損傷相關的分子機制進行研究能夠為DR的防治提供新的思路。視網膜神經細胞為不可再生細胞，保護其功能并抑制其死亡是改善DR患者生存質量的一項重要的治療原則。神經損傷發生在DR的早期，炎癥反應、AGEs的累積、氧化應激及ERS等均能導致神經細胞死亡，在DR早期保護神經細胞，對維持DR患者的視功能有著重要意義。膠質細胞活化增生在DR早期可釋放抗氧化物質及神經營養物質保護視神經，但當刺激持續存在，膠質細胞過度活化增生，可加重神經細胞損傷。針對神經損傷病理改變相關的分子機制進行適當干預，有助于延緩視神經損傷及反應性的膠質細胞活化和增生，對尋找新的DR預防和治療方案有著重要的指導意義。